Từ lâu người ta đã biết mối liên quan chặt chẽ giữa TNF- α với các lympho độc-α (lymphokin – α, các LT- α hoặc LT – β). LT- α cũng là chất có vai trò đặc biệt trong việc vừa làm tăng triglycerid trong máu vừa làm suy kiệt các động vật thực nghiệm. Ngày nay người ta thấy TNF-α cũng giống như các lymphokin khác có những chức năng quan trọng, thậm chí trái ngược nhau trong và ngoài hệ thống miễn dịch. Ví dụ như nó vừa có khả năng làm chết tế bào, vừa kích thích sự tăng trưởng tế bào tuyến ức, kích thích các sản phẩm của các cytokin khác như yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và interleukin-1 (IL-1), cũng lại là chất có vai trò điều hoà sự biệt hoá tế bào.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy TNF- α được mã hoá bởi một gen đơn ở nhiễm sắc thể 6p ở người và nhiễm sắc thể 17 ở chuột, trong hệ thống gen hoà hợp tổ chức.
TNF- α được giả định hoạt động qua các thụ thể vận chuyển màng. Có hai tiểu thụ thể đã được xác định là TNFR1 (p55 ở loài gặm nhấm; p60 ở người) và TNFR2 ( p75 ở loài gặm nhấm và p80 ở người).
Mục lục
Các nghiên cứu thực nghiệm
- Những nghiên cứu với những chất đối kháng của yếu tố TNF- α trong bệnh béo phì:
Biểu hiện những TNF- α bất thường ở động vật gặm nhấm đái tháo đường béo phì (chuột fa/fa) đầu tiên được nghiên cứu bằng sự trung hòa TNF- α in vivo với một thụ thể TNF hoà tan – protein hợp nhất globulin miễn dịch G (IgG). Sau khi trung hoà TNF- α, chuột béo phì trở lên nhạy cảm rõ rệt với insulin hơn. Để đánh giá độ nhạy của insulin người ta sử dụng phương pháp tăng insulin huyết, kẹp glucose máu bình thường.
Trong những thí nghiệm này, sự gia tăng nhạy cảm với insulin làm tăng thu nhận glucose được kích thích bởi insulin ở ngoại vi, tăng lên gấp 2-3 lần, nhưng sự đáp ứng với insulin ở gan (ở trung tâm) không thật rõ ràng. Tuy nhiên, tăng nhạy cảm với insulin sau trung hoà TNF- ot đã đạt được một sự cải thiện đáng kể nhưng không hoàn toàn, khi so sánh ở hai dạng động vật thực nghiệm. Người ta thấy mức sử dụng tuyệt đối glucose được kích thích bởi insulin ở những con vật béo phì, nhưng hiện tượng này vẫn không đạt được mức như mong đợi ở những con vật gầy đồng lứa. Điều này chứng tỏ ngoài TNF- α còn có những yếu tố khác tham gia vào quá trình kháng insulin.
Bằng phương pháp nghiên cứu tương tự, Cheung và cộng sự đã dùng chính protein hợp nhất TNFR-IgG cho chuột fa/fa nhò phương pháp chuyển gen qua trung gian adenovirus. Thực nghiệm đã đạt hiệu quả cao và đánh giá các tác động của trung hòa TNF- α đối với độ nhạy cảm với insulin khi sử dụng kỹ thuật kẹp glucose máu bình thường – tăng insulin huyết. Các thí nghiệm đã đem lại những kết quả chủ yếu là giống với nghiên cứu trước, ngoại trừ một hiện tượng mới xuất hiện ở đây là độ nhạy cảm với insulin ở gan cũng được cải thiện đồng thời với ngoại vi; biểu hiện bằng sự tăng 2-3 lần thu nhận glucose ở mô ngoại vi.
Các nghiên cứu về mô hình di truyền
Bằng chứng khẳng định có sức thuyết phục nhất về vai trò của TNF- α trong đề kháng insulin liên quan đến béo phì là những nghiên cứu sử dụng chuột có các biến dị theo mục đích về kết nối TNF- α và cả hai thụ thể của TNF- α. Những nghiên cứu này đã chứng minh mức độ kháng insulin giảm đi đáng kể ở những động vật gặm nhấm được gây bệnh đái tháo đường thực nghiệm bằng 3 mô hình, thực nghiệm di truyền (tác động vào gen), gây ra do ăn uống và do hoá chất, với điều kiện không có sự tham dự của các TNF- α .
Trong thực nghiệm gây béo phì bằng chế độ ăn (thức ăn nhiều chất béo) hoặc hóa chất (thioglucose), TNF- α phát sinh độc lập, người ta đánh giá độ nhạy cảm với insulin bằng đo ở trạng thái ổn định mức glucose và insulin huyết tương, các test dung nạp glucose và insulin, sự xác định khả năng truyền tín hiệu của thụ thể insulin (IR).
Vai trò của TNF- α trong đề kháng insulin cũng được đánh giá trong một mô hình di truyền béo phì nặng do thiếu hụt leptin, bằng cách nhân giống chuột với các biến dị theo mục đích trong một hoặc cả hai thụ thể TNF- α của chuột ob/ob. Những nghiên cứu này đã chứng minh rằng sự vắng mặt của cả hai thụ thể TNF- α dẫn đến sự tăng có ý nghĩa, nhưng không hoàn toàn, độ nhạy cảm với insulin trong mô hình ob/ob béo phì nặng và đề kháng insulin. Nghiên cứu những con chuột thiếu thụ thể TNFR1 hoặc TNFR2 thấy rằng sự bảo vệ chủ yếu là kết quả của mất truyền tín hiệu qua TNFR. Những kết quả này phù hợp với những nghiên cứu trước đây ở những tế bào mỡ được nuôi cấy và cả ở động vật nguyên vẹn. Không đưa ra bằng chứng về vai trò chủ đạo của TNFR2 trong đề kháng insulin do TNF.
Người ta cũng đã chứng minh được vai trò của TNFR1 trong đề kháng insulin ở động vật thực nghiệm béo phì; mức độ nhạy cảm của insulin cũng có sự thay đổi đáng kể khi kèm theo sự thiếu hụt của TNFR2. Nhưng có điều đặc biệt là nếu thiếu cả TNFR1 và TNFR2 thì cũng không cải thiện được tình trạng kháng insulin. Điều này nói lên tính không ổn định và nghiên cứu cần được tiếp tục làm sáng tỏ.
Những nghiên cứu khác, in vivo, cũng chứng minh vai trò của TNF- α trong những tình trạng đề kháng insulin khác nhau. Đề kháng insulin thường phát triển trong diễn biến của một số bệnh như ung thư, nhiễm trùng và chấn thương như bỏng chẳng hạn. Một số nghiên cứu tự nhiên hoặc thực nghiệm đã chứng minh có tăng TNF- α trong nhiễm trùng máu và bỏng. Naguchi và cs quan sát thấy có kết hợp dương tính mạnh giữa độ nhạy cảm với insulin và mức biểu lộ của TNF- α ở cơ xương ở những người bệnh ung thư. Tuy nhiên, nguyên nhân kết nối mối liên hệ giữa sản xuất cytokin bất thường và đề kháng insulin trong những tình trạng bệnh lý này vẫn chưa được xác định.
Một số các thực nghiệm cho thấy khi sử dụng TNF- α cho người có thể gây ra trạng thái tăng insulin máu, nhưng không kèm theo tăng glucose máu. Điều này, một lần nữa, gián tiếp chứng minh TNF- α làm giảm độ nhạy cảm của mô với insulin.
Cuối cùng thực nghiệm truyền kéo dài TNF- α cho những con chuột bình thường đã dẫn đến phát triển đề kháng insulin nặng ở gan và ngoại vi.
Những kết quả tương tự cũng được thu được từ những mô hình thí nghiệm ở thỏ và cừu.
Những yếu tố trung gian khác
Cơ sở hóa sinh của đề kháng insulin ở đái tháo đường typ 2 đã là đối tượng của nhiều nghiên cứu. Trong đó số lượng các chất vận chuyển glucose nhạy cảm với insulin (GLUT-4) và các thụ thể insulin (IR) có thể đóng góp vào rối loạn này, nhưng hai yếu tố này có thể không thích hợp để giải thích mức độ của đề kháng insulin. Những nghiên cứu về các khiếm khuyết hậu thụ thể ở đái tháo đường typ 2 đã tập trung vào hoạt tính xúc tác nội tại của thụ thế insulin và các hiện tượng tín hiệu xuôi dòng.
Giảm phosphoryl hóa tyrosin của cả thụ thể insulin và cơ chất-1 của IR (IRS-1) đã được tìm thấy ở cả động vật thực nghiệm đái tháo đường và người mắc bệnh đái tháo đường. Hiện tượng này có lẽ xảy ra ở tất cả các mô chính nhạy cảm với insulin như mô cơ vân, mô mỡ và gan. Thêm vào đó, người ta đã chứng minh rằng kích thích hoạt tính của phosphatidylinositol 3’-kinase (PI3K) bằng insulin cũng bị giảm đi ở các động vật thực nghiệm gặm nhấm béo phì có đề kháng insulin. Điều này khắng định có các khiếm khuyết trong quá trình truyền tín hiệu xuôi dòng của thụ thể insulin trong căn bệnh này. Hiện nay đã rõ ràng là giảm hoạt tính nội tại của tyrosin kinase của thụ thể insulin là những đặc điểm quan trọng của kháng insulin.
Bởi vì 70 – 80% người bệnh đái tháo đường typ 2 là béo phì, câu hỏi luôn được đặt ra trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2 là vai trò của béo phì như thế nào trong việc gây ra đề kháng insulin ở những mô quan trọng (tức là cơ, mỡ và gan). Nhiều nghiên cứu cho thấy các dạng lipid khác nhau thường tăng lên trong béo phì, nhất là các acid béo tự do. Người ta đã giả định rằng có thể chúng có những tác động không thuận lợi đối với chuyển hóa glucose, do tăng thu nhận và oxy hóa các acid béo tự do nội bào. Trên cơ sở các nhận xét này người ta đã tiến hành thực nghiệm bằng cách dùng các acid béo tự do cho người bình thường, kết quả là ở những người này có biểu hiện kháng insulin ở mức độ nhẹ. Những nghiên cứu gần đây hơn, cũng chứng minh rằng acid béo tự do ức chế vận chuyển glucose và hoạt tính PI3K kết hợp với IRS-1 ở người.
Tuy vậy cần có đủ bằng chứng để xác định vai trò bệnh lý của acid béo tự do trong đái tháo đường typ 2, cũng như vai trò của các hormon đối kháng, các phân tử ức chế đề kháng insulin trong bệnh lý béo phì liên quan đến đái tháo đường typ 2 (xem thêm bài 17 – Béo phì).
Các cơ chế của đề kháng insulin do TNF -a
In vivo, ảnh hưởng của TNF- α đối với hoạt động của insulin có thể là kết quả của một tác động trực tiếp của cytokin này lên các tế bào nhạy cảm với insulin hoặc những tác động gián tiếp, thông qua các chất được sản xuất bởi các tế bào hoặc mô khác khi đáp ứng với TNF-oc. Cho đến nay người ta vẫn cho rằng những khả năng này không loại trừ lẫn nhau.
Các tác động gián tiếp
Bằng chứng thu được trong các nghiên cứu ban đầu về các tác động gián tiếp của TNF- α thông qua các hormon khác khá phong phú. Ví dụ, người ta thấy ở những con vật được truyền TNF- α đều làm tăng khả năng đề kháng insulin, tăng mức các hormon glucocorticoid và epinephrin (các hormon stress). cả hai hormon này đã được chứng minh là có tác dụng gây ra đề kháng insulin ở mô hình tế bào nuôi cấy và cả ở cơ thể nguyên vẹn. Người ta cũng thấy rằng chẹn a- andrenergic có thể ngăn chặn đề kháng insulin gây ra bởi TNF- α ở chuột. Các catecholamin đã sinh ra adenosin monophosphat vòng nội bào, dẫn đến hoạt hóa protein kinase A, một enzym ức chế hoạt tính của protein kinase của thụ thể insulin.
Các nghiên cứu và thí nghiệm trung hòa ở các mô hình di truyền đã chứng minh có sự tham gia của các chất trung gian khác. Ví dụ, TNF- α kích thích bài tiết leptin ở các động vật thực nghiệm và ở các tế bào mỡ nuôi cấy, phù hợp với quan sát này, mức leptin ở chuột béo phì thiếu TNF- α bị giảm đi một cách có ý nghĩa.
Cuốĩ cùng, người ta đã thừa nhận các acid béo tự do có ảnh hưởng quan trọng đến hoạt động của insulin. Cả các nghiên cứu trên mô hình di truyền hoặc trung hoà đều chứng minh rằng việc chẹn hoạt động của TNF-CX sẽ làm giảm nồng độ acid béo tự do ở những người béo phì.
Như vậy TNF- α thông qua nhiều cơ chế để tham gia vào quá trình sinh bệnh của đái tháo đường, trong đó có con đường gián tiếp qua vai trò của các acid béo tự do.
Các tác động trực tiếp
Thay đổi TNF- α cũng có thể làm thay đổi rõ rệt hoạt tính xúc tác của các thụ thể insulin.
Ở các tế bào mỡ, xử lý bằng TNF- α dẫn đến giảm vừa phải (20- 50%) khả năng tự phosphoryl hóa IR được kích thích bởi insulin và gây một tác động nổi trội lên quá trình phosphoryl hóa IRS-1. Đến một liều lượng nhất định TNF- α có thể gây ảnh hưởng ở mức cao nhất đến các thụ thế insulin. Cho đến nay các nghiên cứu thực nghiệm cũng mới chỉ kết luận được rằng TNF- α có ảnh hưởng không rõ ràng đến việc “duy trì số lượng” các thụ thể hoặc khả năng “gắn kết” của chúng, nhưng các TNF- α lại “ làm giảm rõ ràng hoạt tính xúc tác nội tại của thụ thể.
Tác động này của TNF- α lên truyền tín hiệu của thụ thể có thể không hoàn toàn đặc hiệu đối với TNF-oc; vì cả IL-1 và IL-6 cũng làm giảm phosphoryl hóa thụ thể insulin và phosphoryl hóa tyrosin của IRS-1. Người ta thấy rõ điều này trên thực nghiệm, khi sử dụng chúng cho các tế bào còn nguyên vẹn. Vai trò của những cytokin khác này trong béo phì hoặc các rối loạn liên quan còn chưa được xác định.
ở các tế bào mỡ nuôi cấy, TNF- α làm tăng phosphoryl hóa IRS-1 ở phần chứa serin. Sau biến đổi này, IRS-1 không trở thành một cơ chất kém cho tyrosinekinase của thụ thể insulin, nhưng lại can thiệp vào hoạt hóa hoạt tính xúc tác nội tại của thụ thể insulin in vitro.
Sự biến đổi tương tự của IRS-1 thông qua phosphoryl hóa serin do TNF- α cũng thây được ở các tế bào gan. Kết quả sinh học của biến đổi này còn chưa được nghiên cứu.
Hiện còn rất ít hiểu biết về con đường truyền tín hiệu trung gian xen vào giữa các TNFR và thụ thể insulin. Bởi vì không có TNFR1 hoặc TNFR2 ức chế hoạt tính kinase nội tại, người ta đang tìm kiếm các protein kết hợp với thụ thể mà có thể kết nối hoạt hóa TNFR với phosphoryl hóa IRS-1. Ớ khía cạnh này, một số ít kinase đang được xem là có liên quan; chú ý đặc biệt là protein kinase c (PKC)-e – một vi chất xúc tác thuận cho sự ức chế bởi TNF- α trong quá trình truyền tín hiệu của thụ thể insulin ở tế bào thận của bào thai người (HEK293). Các enzym CPK đồng vị khác, đó là a, (3, A2, và K đã được chứng minh là có khả năng làm ức chế hoạt tính kinase của IR thông qua IRS-1.
Tuy vậy một câu hỏi còn cần được giải đáp là liệu có enzym nào trong số này tham gia vào ức chế hoặc điều hòa giảm nội sinh (phản hồi âm tính) hoạt tính của thụ thể insulin do TNF- α trong các tình trạng bệnh lý như béo phì hoặc đái tháo đường typ 2 hay không?.
Ở các tế bào nuôi cấy việc ức chế truyền tín hiệu của IR bởi TNF- α thông qua các chất trung gian chủ yếu bởi TNFR1. Khi sử dụng các kháng thể đồng vận hoặc đối kháng, TNFR2 đã được xem là yếu tố cần thiết ức chế truyền tín hiệu của IR bởi TNFR1 ở các tế bào mỡ ở người. Các thí nghiệm trên các tế bào mỡ chuột thiếu hụt TNFR2, cũng chứng minh rằng TNFR1 là yếu tố gây ra quá trình ức chế này. Quan sát này rất quan trọng trong phân định tiếp theo đặc tính các cơ chế cơ bản của ức chế truyền tín hiệu của IR bởi TNF- α và hướng sự chú ý đến những con đường được hoạt hóa bởi TNFR1.
Cũng có nhiều ý kiến cho rằng, chuyển hóa sphingolipid cũng có thể có vai trò trong quá trình tạo đề kháng insulin do TNF- α. Thực tế là TNF- α làm tăng mức ceramid nội bào và sự sử lý các tế bào bằng sphingomyelinas trung tính và các chất tổng hợp tương tự ceramid có thể lặp lại các tác động của TNF- α lên IR và phosphoryl hóa IRS-1. sản sinh ra ceramid là quá trình điều hòa hoạt tính của nhiều serin/threonine protein kinase khác như PKC-£, và kinase Rafl cũng như các phosphatase như protein phosphatase 2A. Có khả năng là một hoặc nhiều trong số enzym này tham gia vào sự biến đổi IRS-1 trong quá trình đáp ứng với TNF- α.
Ngoài các tế bào mỡ, đề kháng insulin do TNF- α còn được thấy ở một số loại tế bào khác. Các cơ chế hoặc các yếu tố làm trung gian cho các hoạt động của chúng rất đa dạng, phụ thuộc không chỉ vào thời gian và nồng độ của TNF- α mà còn vào những typ tế bào đặc hiệu. Ví dụ, ở các tế bào gan và tế bào xơ, TNF- α tác động mạnh để ức chế truyền tín hiệu của IR. ở những tế bào mỡ nâu của bào thai, ức chế phosphoryl hóa IR do TNF- α được thông qua trung gian IRS-2, trong khi đó ở các tế bào mỡ và tế bào 32D, IRS-1 lại chủ yếu là cơ chất bị biến đổi; Ở các tế bào gan, TNF- α kích thích phosphoryl hóa serin của cả IRS-1 và IRS-2. Những thay đổi này đều làm biến đổi khả năng của IRS-1 và IRS-2 tương tác với IR. Đây cũng là những khó khăn thường gặp trong quá trình nghiên cứu nhằm phân định ra những yếu tố chính gây ra sự đề kháng insulin.
Trong khi đó những nghiên cứu về các tác động trực tiếp tiềm tàng của TNF- α lên các tế bào cơ lại đã đưa ra các kết quả pha trộn. Người ta đã không thống nhất trong việc khẳng định vị trí tác động trực tiếp của TNF -a trong chuỗi hoạt động của insulin. Như thế, các cơ chế mà thông qua đó TNF- α ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với insulin của cơ còn chưa rõ ràng và chưa có sự thống nhất. Các nghiên cứu cũng đặt nhiều giả thuyết khác của các tác động trực tiếp của TNF- α lên các tế bào nhạy cảm với insulin. Ví dụ, TNF- α cũng đã được chứng minh là điều hoà giảm mức mRNA của GLUT-4 ở các tế bào mỡ và tế bào cơ nuôi cấy; thêm vào đó, xử lý các tế bào mỡ nuôi cấy bằng TNF- α có thể gây điều hòa giảm nhạy cảm của IR và IRS-1. Một vấn đề khác còn chưa rõ ràng là mức độ của các tác động này lên sự biểu lộ gen đóng góp vào mức độ ảnh hưởng của TNF-ot lên hoạt động của insulin ở tế bào xảy ra như thế nào?.
Các cơ chế in vivo
Bằng chứng đầu tiên chứng minh vai trò của TNF-α làm thay đổi hoạt tính của IR trong béo phì là từ các nghiên cứu trung hòa ở chuột fa/fa. Trong các thí nghiệm này, đã không có sự khác biệt rõ ràng về mức GLUT- 4 khi đã trung hòa TNF- α. Tuy nhiên, đáp ứng phosphoryl hóa tyrosine của IR và IRS-1 đã đột ngột tăng lên ở mô mỡ và mô cơ khi tiêm nhanh insulin cho những con vật được điều trị trước đó bằng kết hợp TNFR-IgG. Một nghiên cứu trung hòa ở chuột fa/fa sử dụng TNFR- IgG thông qua chuyển gen đã đem lại những kết quả cơ bản giống nhau. Kết quả nghiên cứu này chỉ ra sự cải thiện tự phosphoryl hóa IR ở cả cơ và gan của những con vật béo phì, đồng thời cũng chứng minh những thay đổi về hoạt tính của phosphatase trong gan.
Cuối cùng, ở những con chuột béo phì được gây thiếu hụt TNF- α, làm tăng nhạy cảm với insulin đã thấy có sự cải thiện rõ ràng về khả năng truyền tín hiệu của IR ở mô mỡ và mô cơ; cũng ở những con vật này mức protein GLUT-4 của mô mỡ không thay đổi, nhưng có sự gia tăng hàm lượng GLUT-4 đáng kể ở cơ so với những con vật béo phì hoang dã đối chứng.
Các nghiên cứu trung hòa cũng cung cấp bằng chứng ủng hộ sự hợp lý in vivo của phosphoryl hóa serin của IRS-1 trong đề kháng insulin liên quan đến béo phì. ở chuột fa/fa, IRS-1 được làm sạch từ mô mỡ và cơ của những con vật béo phì có kết hợp với ức chế hoạt tính chống lại tyrosin kinase của IR mà đảo ngược được bằng khử phosphoryl hóa của IRS-1 in vitro. Sự tồn tại của hoạt tính ức chế kết hợp với IRS-1 này trong béo phì cũng đã được tìm thấy trong một nghiên cứu về bỏng mà trong đó một hoạt tính tương tự ở mô cơ cũng được tìm thấy trong đề kháng insulin.
Mô hình giá thuyết cho vai trò của yếu tố hoại tử u a trong bệnh lý béo phì – đái tháo đường
Những dữ liệu được mô tả trên đây là kết quả từ những nghiên cứu trên động vật và các hệ thống tế bào nuôi cấy. Từ đó cho phép thiết lập giả thiết về một mô hình bao gồm TNF- α như một yếu tố góp phần vào quá trình tạo ra sự đề kháng insulin của đái tháo đường liên kết với béo phì. TNF- α được tổng hợp và bài tiết bởi các tế bào mỡ trong tình trạng béo phì. Một câu hỏi cơ bản là TNF- α có tác động trực tiếp hay gián tiếp ức chế chức năng của insulin ở các mô nhạy cảm với insulin?.
Các mô cơ, gan và mô mỡ biểu lộ ARN thông tin cho cả hai dưới nhóm TNFR đã được định rõ đặc điểm là TNFR1 và TNFR2. Người ta thấy hợp lý khi cho rằng cytokine này tác động trực tiếp trong tế bào mỡ thông qua khả năng tự bài tiết của chính nó. Vì ARN thông tin và protein của TNF- α được sản xuất chủ yếu bởi mô mỡ, mà TNF- α ngoại sinh cũng đã được chứng minh là ức chế hoạt động của insulin ở các tế bào mỡ là chính.
Câu hỏi vẫn còn đặt ra là, liệu các TNF- α có khả năng tác động trực tiếp lên các tế bào mỡ để kích thích chúng sản xuất ra các phân tử TNF- α mối khác có tác động trực tiếp đến cơ hay không?.
Cho đến nay người ta mới chỉ biết rằng trung hòa TNF- α làm giảm mức acid béo tự do lưu hành, làm giảm trực tiếp sự phân giải lipid ở các tế bào mỡ. Tác dụng này được xem như một biện pháp gián tiếp cải thiện hoạt động của insulin. Như đã bàn luận trước đây, các acid béo tự do đã được xem như một tác nhân tiềm tàng trong đề kháng insulin, chính các acid béo tự do hoặc là đơn độc hoặc kết hợp với TNF- α đã ức chế tác động của insulin đối với cơ.
Cơ sở của các tác động của TNF- α lên các tế bào cơ còn được biêt ít hơn. Một thực tế là khi sử dụng TNF- α sẽ gây ra đề kháng insulin ở cơ, đồng thời chúng ta cũng có bằng chứng tăng biểu hiện các TNF- α ở các mô cơ ở người béo phì. Thực nghiệm cũng đã chứng minh rằng, loại bỏ chức năng của TNF- α bằng hóa sinh hoặc di truyền dẫn đến cải thiện chất lượng truyền tín hiệu của IR ở cơ. Tuy nhiên, có điều chưa rõ ràng là liệu TNF- α có thể tác động trực tiếp lên các tế bào cơ để can thiệp vào hoạt động của insulin hay không?.
Nồng độ TNF- α lưu hành cũng có thể ảnh hưởng đến cơ, nhưng thực tế là mức TNF- α huyết tương là tương đối thấp trong cả mô hình động vật béo phì/đái tháo đường typ 2 và cả ở những người béo phì. Vì thế, những giả thuyết về vai trồ nội tiết của TNF- α còn chưa thật chắc chắn lắm. Hiện tại người ta cho rằng TNF- α có thể tác động trực tiếp lên tế bào cơ thông qua một cơ chế cận nội tiết bởi vì mô cơ và sợi thường kết hợp với một lượng đáng kể mô mỡ. Ngoài ra, nếu béo phì có xu hướng làm gia tăng số lượng tế bào mỡ xung quanh hoặc bên trong mô cơ, thì giả thuyết về một hiệu ứng cận nội tiết của TNF- α đối với mô cơ là điều nên đặt ra.
Như vậy béo phì có 3 tác động trong vấn đề kháng insulin gây đái tháo đường là:
- Gia tăng sự biểu hiện và hoạt động của các TNF- α.
- Gia tăng lượng mỡ của toàn bộ cơ thể.
- Đưa tế bào mỡ lại gần, thậm chí “thẩm lậu” vào các mô cơ.
Những nghiên cứu tiếp theo cần được làm sáng tỏ là xác định vai trò của acid béo tự do hoặc những chất trung gian mới bổ sung có thể tham gia vào quá trình đề kháng insulin do TNF- α gây ra ở mô cơ đã diễn ra như thế nào?
Cuối cùng, cũng cần nhắc đến những ý kiến đối lập, có những giả thuyêt cho rằng những tác động của TNF- α có thể không liên quan đến cơ. Những quan sát được về quá trình truyền tín hiệu của insulin ở vị trí này khi chẹn hoạt tính của TNF- α có thể chỉ phản ánh tình trạng chuyển hóa chung của cơ thể. Với những kết quả nghiên cứu đã được tiến hành cũng có lý do để nghi ngờ vai trò các thụ thể đặc hiệu của insulin ở cơ vân với ảnh hưởng của TNF- α.
Người ta cũng đã xác minh rõ ràng rằng chức năng của TNF- α ở những con vật bình thường gây đề kháng insulin bao gồm tác động đến gan, trên thực nghiệm người ta thấy TNF- α có thể ảnh hưởng đến khả năng truyền tín hiệu của insulin ở các tế bào gan nuôi cây. Tuy một số nghiên cứu về chẹn TNF- α được thực hiện ở động vật béo phì/đái tháo đường không chứng minh được sự tác động của TNF- α lên sản xuất glucose ở gan hoặc các mức phosphoryl hóa khác nhau được kích thích bởi insulin ở gan, nhưng cũng đã có ghi nhận rằng khi sử dụng tác nhân chẹn TNF- α thông qua chuyển gen ở chuột fa/ fa có thể dẫn đến tăng độ nhạy cảm với insulin ở gan một cách có ý nghĩa.
Tóm lại, có nhiều bằng chứng về vai trò của TNF- α trong kháng insulin ở người đái tháo đường typ 2 (đặc biệt là với người đái tháo đường béo phì), nhưng cách thức tác động thế nào ở những mức độ khác nhau và vai trò đóng góp của TNF- α trong sinh bệnh học của đái tháo đường typ 2 vẫn còn là những vấn đề chưa có lời giải đáp thoả đáng.