DIỄN BIẾN TỰ NHIÊN CỦA BỆNH THẬN TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Những vấn đề đại cương
Quá trình hình thành khái niệm:
Năm 1764 Cotunnius, lần đầu tiên đã mô tả về protein niệu ở người mắc bệnh đái tháo đường. Ông đã ghi nhận hiện tượng phân tách đông vón protein khi một mẫu nước tiểu được đun nóng. Những thay đổi bệnh lý vi thể ở thận người mắc bệnh đái tháo đường cũng đã được các tác giả mô tả từ trước thế kỷ 19. Năm 1877 Armanni và Epstein, đã mô tả những tổn thương vi thể thận đặc trưng cho đái tháo đường như hình ảnh phồng tế bào ống thận. Bẵng đi một thời gian dài, cho đến năm 1936 khi Kimmelstiel và Wilson báo cáo về đặc điểm giải phẫu bệnh mô cầu thận ở những người mắc bệnh đái tháo đường có protein niệu; bệnh cầu thận đặc hiệu đái tháo đường mới được thừa nhận.
Các báo cáo tiếp theo vào năm 1940 đã mô tả một hội chứng lâm sàng kết hợp với xơ hóa cầu thận giữa các mao mạch. Nhưng cũng từ thời gian này qua các nghiên cứu mổ tử thi người ta đã nhận thấy rằng không phải tất cả những người mắc bệnh đái tháo đường có protein niệu đều có những thay đổi cầu thận điển hình. Vào năm 1951, dựa trên kết quả nghiên cứu một thuần tập gồm 62 người bệnh, thuật ngữ “bệnh thận đái tháo đường” đã được đề xuất để mô tả một hội chứng lâm sàng gồm protein niệu, tăng huyết áp, giảm mức lọc cầu thận.
Đun nóng nước tiểu đế quan sát sự hình thành đông vón protein như một test thử protein niệu đã được thay thế bằng các test định lượng và que thử. Test sau này vẫn còn là một phương pháp chủ yếu để phát hiện protein niệu trong thực hành lâm sàng. Vào những năm 60, một ngưỡng protein niệu 0,5 — lg/24h được đề nghị là mức tiêu chuẩn để đánh giá “bệnh thận rõ rệt hay bệnh thận lâm sàng”. Mức bài xuất protein này bằng với nồng độ protein trong nước tiểu được phát hiện bằng que thử.
Sự phát triển của các test đặc hiệu hơn và nhạy hơn, đặc biệt đối với albumin, đã chứng minh rằng bệnh lý thận tiến triển từ từ, lượng protein được đào thải tăng dần trong nước tiểu người bệnh. Giai đoạn sớm của quá trình này thường không được phát hiện bằng các test thường quy, kể cả các que thử chuẩn. Mức bài xuất protein niệu tuy vượt quá giới hạn bình thường nhưng vẫn là quá thấp để được phát hiện bằng que thử chuẩn đã được xem là bệnh thận chốm phát hay giai đoạn có microalbumin niệu. Albumin là protein chủ yếu được bài xuất trong bệnh thận đái tháo đường. Quy ước phân giai đoạn của bệnh thận đái tháo đường dựa trên cơ sở nồng độ albumin niệu hoặc đặc biệt là tốc độ bài xuất albumin, đã giúp nhiều cho mục đích nghiên cứu.
Thuật ngữ bệnh thận lâm sàng (clinical nephropathy) và microalbumin niệu đã được dùng để chỉ các hội chứng lâm sàng. Thuật ngữ bệnh thận đái tháo đường (diabetic kidney disease) được sử dụng khi có cả 2 giai đoạn kết hợp và thuật ngữ bệnh cầu thận đái tháo đường (diabetic glomerulopathy) được dùng để mô tả những thay đổi mô học điển hình.
Dịch tễ học
Đặc điểm dịch tễ học:
Các nghiên cứu về tỷ lệ hiện mắc và tỷ lệ mắc mới bệnh thận đái tháo đường đã từng công bố, thường có những kết quả rất khác nhau. Đó là vì tỷ lệ hiện mắc bệnh thận đái tháo đường chịu ảnh hưởng mạnh bởi các yếu tố khi tiến hành nghiên cứu, như cách lựa chọn quần thể (ở bệnh viện hay từ cơ sở chăm sóc ban đầu), yếu tố dân tộc, các yếu tố kỹ thuật liên quan đến số lượng và loại test được thực hiện, các tiêu chuẩn đế chẩn đoán, đánh giá…
Tỷ lệ hiện mắc của bệnh thận lâm sàng cũng khác nhau đáng kể giữa các nghiên cứu, tuỳ theo đối tượng nghiên cứu ở bệnh viện hay trong quần thể. Những kết quả này khác nhau là do có sự khác biệt về tiêu chuẩn lựa chọn, phương pháp sử dụng để xác định UAER và chủng tộc… Giá trị khác biệt này giao động từ 6 – 27%, tuỳ theo nghiên cứu.
Bệnh thận do đái tháo đường là nguyên nhân thường gặp nhất gây suy thận giai đoạn cuôi. Cứ 3 người bị suy thận ở giai đoạn cuối thì có một người phải lọc máu. Theo một điều tra năm 1998, tỷ lệ có microalbumin niệu dương tính khá cao chiếm 71,0% trong số người bệnh đái tháo đường typ 2 của Việt Nam.
- Người bệnh đái tháo đường typ 1:
Thông thường 20 – 30% người bệnh đái tháo đường typ 1 tiến triển tới suy thận giai đoạn cuối, buộc phải lọc máu. Hàng năm 40% số người bệnh phải lọc máu ở Mỹ là suy thận do đái tháo đường và một nửa trong số họ là đái tháo đường typ 1.
Để làm giảm bệnh lý thận do đái tháo đường yếu tố quan trọng có tính quyết định là quản lý tốt nồng độ glucose máu và duy trì tốt số đo huyết áp của người bệnh.
- Người mắc bệnh đái tháo đường typ 2:
Sau 20 năm tỷ lệ bệnh thận của người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 là 5 – 10%, ở lứa tuổi trên 30. Người mắc bệnh đái tháo đường typ 2, có thể có tổn thương thận ngay tại thời điểm phát hiện ra bệnh đái tháo đường.
TỔN THƯƠNG GIẢI PHẪU BỆNH
Những thay đổi đại thể
Tăng kích thước thận là một đặc điểm của đái tháo đường typ 1 sau một vài năm mắc bệnh. Các nghiên cứu thực nghiệm và in vitro giả thiết rằng, đó là kết quả của phì đại và tăng sinh ông thận. Đây có thể xem như một đáp ứng bù với quá trình tăng lọc glucose và các dịch của cơ thể, do tăng nhu cầu tái hấp thu tích cực trong trường hợp đái tháo đường không được kiểm soát tốt.
Nhiễm trùng đường tiết niệu cũng là nguyên nhân thường gặp, nhất là ở những phụ nữ mắc đái tháo đường. Những nhiễm trùng này có thể để lại những vi sẹo thận. Hoại tử núm thận là một đặc điểm của đái tháo đường lâu năm và có thể xảy ra sau khi người bệnh bị hôn mê tăng áp lực thẩm thấu. Hẹp động mạch thận do mảng xơ vữa cũng đã được mô tả nhiều trong đái tháo đường typ 2; tuy nhiên, hẹp chức năng tương đối hiếm.
Đặc điểm vi thể
Có 3 loại thay đổi về hình thái mô bệnh học ở người đái tháo đường:
- Xơ cứng tiểu cầu thận.
- Thay đổi cấu trúc mạch đặc biệt là các tiểu động mạch.
- Bệnh ống thận kẽ.
Huỷ hoại cầu thận, ví dụ tăng sinh tế bào gian mạch, dày màng cơ bản là tổn thương hay gặp nhất và sớm nhất, thường xuất hiện trong vòng 2 năm kể từ khi được chẩn đoán.
Xơ cứng tiểu cầu thận kiểu Kimmelstiel-Wilson vốn được xem là tổn thương đặc trưng cho bệnh thận đái tháo đường lại chỉ thấy ở một số người bệnh. Những thay đổi trong bệnh lý thận kẽ sẽ làm thay đổi bài tiết kali và hydro, gây tình trạng tăng kali máu và toan chuyến hoá là những đặc điểm hay gặp ở người biến chứng thận do đái tháo đường.
Ngoài ra bệnh lý thận ở người đái tháo đường typ 1 còn chịu ảnh hưởng của yếu tố gen. Người ta thấy tổn thương thận ở thế hệ thân cận nhất trong những gia đình có bệnh thận cao gấp 3 lần so với nhóm chứng.
Với người bệnh đái tháo đường typ 2 diễn biến bệnh thường khó nhận thấy bởi bệnh thường xảy ra ở người cao tuổi, lúc này các tổn thương phối hợp khác rất hay gặp như tăng huyết áp, bệnh xơ cứng tiểu cầu thận, bệnh lý bàng quang do u xơ tiền liệt tuyến v.v.
Những phát hiện bằng hiển vi quang học
- Cầu thận
Tăng kích thước cầu thận là một đặc điểm sớm được tìm thấy ở người đái tháo đường và động vật đái tháo đường thực nghiệm.
ở chuột, tăng kích thước cầu thận xảy ra do hậu quả của tăng chiều dài và đường kính mao mạch cầu thận. Vì chiều rộng màng đáy không thay đổi, sự thay đổi của tăng chiều dài và đường kính mao mạch kéo theo sự tăng đáng kể chất gian bào.
ở người, tăng kích thước cầu thận cũng đã được tìm thấy ở những trường hợp có bệnh thận rõ rệt, đặc biệt trong đái tháo đường typ 2. Người ta thấy thể tích trung bình của cầu thận vào khoảng (4 và 6) X 106 mcm3 đã được tìm thấy ở người đái tháo đường typ 1 giống như typ 2, lớn hơn rõ rệt khi so với người không đái tháo đường (1 – 2,3) X 106 mcm3. Nguyên nhân tại sao tăng kích thước cầu thận xảy ra ở người đái tháo đường còn chưa được rõ ràng. Trong giai đoạn sớm của đái tháo đường, các thay đổi về huyết động và tăng lọc cầu thận có thể là những yếu tố chủ yếu. Các nghiên cứu bằng cách đo hình thái cầu thận trong đái tháo đường typ 2 cho phép giả thiết rằng những trường hợp có tăng kích thước cầu thận rõ rệt, có thể là hậu quả của thay đổi chức năng dẫn tới đáp ứng thay đổi cấu trúc.
Điểm mốc của bệnh cầu thận đái tháo đường là giãn gian mạch lan tỏa, có kết hợp với sự hình thành các hạt nhỏ (nodule). Hầu hết những người mắc đái tháo đường lâu năm có tăng chất phản ứng dương tính với para-aminosalicylic acid. Những thay đổi này càng rõ hơn ở những người đã có bệnh thận lâm sàng. Ban đầu chất này ở trung tâm của búi mao mạch nhưng sau đó nó mở rộng và làm tắc nghẽn các mao mạch, cuối cùng dẫn đến xơ cầu thận toàn bộ.
Các hạt nhỏ này là đặc hiệu đối với đái tháo đường và cũng là bất thường đầu tiên được mô tả về giải phẫu bệnh đặc hiệu của cầu thận. Chúng bao gồm các cấu trúc không tế bào, bắt màu khi nhuộm eosin, thường nằm ở ngoại vi của cuộn mao mạch. Cơ chế bệnh sinh của chúng còn chưa rõ ràng, nhưng chúng có thể là các vi phình mao mạch bị tắc nghẽn hoặc có thể do tiêu chất gian mạch khu trú ở chỗ nối của màng đáy cầu thận với chất gian mạch. Điều này có thể dẫn đến bong các tế bào nội mạc và nhanh chóng hình thành các bóng trong mao mạch tạo điều kiện lắng đọng chất nền sau đó.
Những đặc điểm đặc trưng này không phải là phổ biến trong đái tháo đường typ 2 có microalbumin niệu; cũng có một tỷ lệ người bệnh có hình thái gợi ý thiếu máu cục bộ cầu thận hoặc bệnh ống-kẽ thận. Người ta cũng thấy những người đái tháo đường typ 2 có bệnh thận lâm sàng và bệnh võng mạc nặng có những thay đổi cầu thận tương tự như ở người bệnh đái tháo đường typ 1. Người ta cũng thường tìm thấy các nang nhỏ chứa chất nền PAS-dương tính nằm giữa màng chất nền và biểu mô thành của bao Bowman, nhưng chưa rõ vai trò và ý nghĩa của chúng.
Trong bệnh thận giai đoạn cuối, các cầu thận bị hyalin xơ hóa và một tỷ lệ bị tiêu đi thực sự. Đây có thể là hậu quả sự kết hợp của giãn nở chất gian mạch và thiếu máu cục bộ thứ phát do hyalin hóa các tiểu động mạch đến.
- Ống – kẽ thận
Những bất thường giải phẫu bệnh thận đầu tiên được mô tả trong đái tháo đường là sự có mặt của các hạt giàu glycogen ở các tế bào ống lượn gần – tổn thương Armanni-Ebstein. Những thay đổi này hoàn toàn có thể dự phòng được, nhờ điều chỉnh tốt lượng glucose máu và loại bỏ glucose niệu.
Sự giãn nở của ống-kẽ thận cũng là nguyên nhân góp phần vào quá trình tăng kích thước toàn bộ của thận trong đái tháo đường giai đoạn sớm. Đây cũng là đặc điểm để xác định rằng đã có bệnh thận. Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ này khá cao ở những người bệnh đái tháo đường typ 2 có microalbumin niệu. Người ta còn chưa rõ liệu những thay đổi này có phải là đáp ứng với xơ cầu thận và teo ống thận tiếp sau đó hay là đáp ứng ban đầu để dẫn đến quá trình suy thận tiến triển. Cùng với tăng kích thước cầu thận, bệnh lý thận trong đái tháo đường đã được ghi nhận. Bệnh lý thận do đái tháo đường thường đến sớm so với bệnh thận do các nguyên nhân khác. Những thay đổi cấp tính trong tổ chức cận cầu thận xuất hiện trong vòng vài giờ sau khi gây đái tháo đường ở chuột thực nghiệm. Những bất thường nhỏ hơn, mạn tính trong cấu trúc này cũng đã được tìm thấy ở những người bệnh đái tháo đường typ 1 có microalbumin niệu đồng thời có tăng hoạt tính của các cơ chế phản hồi ống-cầu thận và sự điều hoà tăng của hệ renin-angiotensin.
Hyalin hóa tiểu động mạch đến và đi là một đặc điểm đặc trưng của bệnh thận đái tháo đường và thường gặp ở những người bệnh có microalbumin niệu.
Những phát hiện bằng hiển vi miễn dịch huỳnh quang
Các “vết nhuộm dài“ không đặc hiệu thường được xem là phản ánh sự có mặt của IgG (chủ yếu là IgG4) và albumin được tìm thấy ở màng đáy cầu thận, màng đáy ống thận và bao Bowman. ú trong điều kiện pH thấp thì vết nhuộm bị loại bỏ, là một dấu hiệu chỉ ra rằng có sự kết nốĩ ion mạnh. Phân tích miễn dịch mô hóa học cho thấy tăng không chỉ collagen typ 4 mà còn collagen typ 6, tenascin, laminin và íìbronectin trong gian mạch, màng đáy cầu thận và màng đáy ông thận. Tuy nhiên tỷ lệ khác với chuỗi alpha-3 và alpha 4 của collagen typ 4 chiếm ưu thế ở màng đáy cầu thận bị dày lên của những bệnh nhân có bệnh cầu thận phát triển nhanh và giảm mật độ collagen typ 6 ở những vùng dưới biểu mô của màng đáy cầu thận và gian mạch.
Những thay đổi này là hậu quả của sự mất cân bằng giữa sản xuất và phân huỷ các protein nền với những mức khác nhau có the ở những phần khác nhau của nephron và ở những giai đoạn khác nhau trong quá trình phát triển của bệnh thận.
Những phát hiện nhờ hiển vi điện tử
- Cầu thận
ở thời điểm khởi đầu của đái tháo đường typ 1, cấu trúc của màng đáy cầu thận vẫn bình thường, nhưng ở những người bệnh có thời gian mắc bệnh trên 10 năm màng đáy cầu thận dày gấp 3 lần bình thường (270 — 359 nanomet). Đây là một đặc điểm phổ biến. Sự dày lên của màng đáy rõ rệt hơn ở những người bệnh đã có microalbumin niệu và đặc biệt là những người đã có bệnh thận lâm sàng. Sự tích luỹ collahen typ 4 luôn đồng hành với giảm heparan sulfat proteoglycan. Sự kết hợp này phá vỡ không chỉ cấu trúc bình thường của màng đáy cầu thận mà còn làm thay đổi tính chất tích điện tử tĩnh.
Chất gian mạch nở rộng xảy ra dường như là kết quả tất yếu của sự tích luỹ quá mức chất nền. ở người bình thường, tỷ số thành phần tế bào/chất nền là vào khoảng 1:1, với thể tích riêng phần của chất gian mạch chiếm từ 14 đến 20% cuộn mao mạch cầu thận. Ở những người có bệnh thận đái tháo đường, tỷ lệ chất nền tăng lên và chất gian mạch có thể chiếm trên 40% thể tích cuộn mao mạch. Sự tích luỹ này phá vỡ cấu trúc vi sợi của chất gian mạch, làm suy yếu sự kết dính với biểu mô và màng đáy cầu thận. Đây có thể là tiền đề cho sự hình thành các nốt. Các nốt cấu tạo từ chất nền có thành phần tương tự như vùng gian mạch, nhưng có đặc điểm nổi bật là có sự tích luỹ của các vi sợi.
Một số trường hợp bệnh thận nặng có các đoạn mỏng không đều của màng đáy cầu thận được lát bởi biểu m.ô trông không bình thường. Đây có thể là sự tăng trưởng các mao mạch mới tương tự như tình trạng ở võng mạc hay có thể là các vi phình mạch. Ý nghĩa của chúng còn chưa rõ nhưng chúng có thể dẫn đến đái máu vi thể (đôi khi thấy trong đái tháo đường). Tổn thương này cũng có thể thấy ở người không bị đái tháo đường, là hình ảnh của một màng cơ bản mỏng, kết quả của một shunt có nhiều lỗ làm “thoát” các protein vào nước tiểu.
- Ống-kẽ thận
Cấu trúc và thành phần của màng đáy ông thận giống với màng đáy cầu thận nhưng nó rộng hơn khoảng 2 lần. Ó người mắc bệnh đái tháo đường, màng đáy ông thận tăng khoảng 2-3 lần so với bình thường và thường bị nứt vỡ. Điều này có thể dẫn đến sự xuyên qua của các đại phân tử vào khoảng kẽ, dẫn đến sự hoạt hóa các cytokin, làm khởi phát các con đường chuyển hóa bất thường, cuối cùng dẫn đến xơ hóa thận.
Sự nở rộng sớm của ống-kẽ thận chủ yếu là kết quả của tăng thành phần tế bào, cùng với sự tích luỹ xơ và collagen xảy ra muộn hơn nhiều trong bệnh thận lâm sàng.