Trong điều kiện sinh lý
Glucose được lấy từ tuần hoàn vào các tế bào của cơ thể. Ớ đây nó được chuyển thành một chất trung gian là glucose – 6-phosphat, và được sử dụng theo nhiều con đường khác nhau, chủ yếu là:
- Để tạo ra năng lượng cho hoạt động sống của cơ thể thông qua một quá trình đốt cháy glucose.
- Để dự trữ năng lượng dưới dạng glycogen.
- Để dự trữ năng lượng dưới dạng mỡ.
Đốt cháy để tạo năng lượng
Giai đoạn đầu tiên của quá trình chuyển hóa glucose trong tế bào – theo đó glucose 6-phosphat được đốt cháy để cung cấp năng lượng được gọi là quá trình phân huỷ glucose (glycolysis). Theo quá trình này, glucose 6-phosphat được chuyển thành pyruvat và một lượng nhỏ năng lượng được phóng thích.
Trong điều kiện ái khí (có oxy tham gia), pyruvat đi vào một loạt các phản ứng được biết dưới tên gọi là chu trình tricarbocylic acid (TCA) gọi là, chu trình acid citric hay chu trình Krebs. Việc đốt cháy glucose qua chu trình này đã cung cấp một lượng lớn năng lượng và tạo nên các sản phẩm thải cuối cùng là C02 và H20.
Trong điều kiện yếm khí (không có oxy tham gia), chu trình TCA không thể vận hành và pyruvat phải được đốt cháy qua một con đường khác cung cấp ít năng lượng hơn. sản phẩm cặn được tạo ra là lactat, song chất này có thể được chuyển ngược lại thành pyruvat và được chuyển hóa trong chu trình TCA, một khi cơ thể có nhiều oxy hơn để sử dụng.
Dự trữ dưới dạng glycogen (tân tạo glycogen)
Glucose 6-phosphat cũng có thể được chuyển đổi thành carbohydrat dự trữ (glycogen). Quá trình này có liên quan với sự nối kết nhau của nhiều phân tử glucose qua một quá trình (thuận nghịch) được gọi là tân tạo glycogen.
Glycogen là một kho dự trữ năng lượng bị hạn chế một cách tương đối (300 – 400 gam trong toàn bộ cơ thể), kho này được lưu trữ chủ yếu trong gan và cơ. Kho dự trữ này có thể bị phá vỡ và được sử dụng vào các thời điểm thiếu glucose
Dự trữ dưới dạng mỡ
Vào khoảng 1/3 lượng glucose được đưa vào cơ thể trong thức ăn được kết hợp chặt chẽ vào các mỡ dự trữ.
Trong trường hợp mắc bệnh đái tháo đường
Đái tháo đường gây rất nhiều biến chứng mạn tính cũng như cấp tính. Gần đây đã rất nhiều nghiên cứu về tác hại của glucose lên các tế bào gây ra các biến chứng của bệnh đái tháo đường.
Các tác giả đã đưa ra 3 giả thuyết chính:
- chuyển hóa đường theo con đường polyol.
- Đường hóa protein không cần enzym.
- Vai trò của stress oxy hoá.
- Chuyên hoá đường theo con đường polyol
chuyển hóa theo con đường polyol tạo ra fructose và sorbitol trong tổ chức được Hers mô tả vào năm 1956. Mặc dù con đường chuyển hóa này được xem là xảy ra bình thường trong nhiều tổ chức. Nhưng vào năm 1966 Gabbay đã chứng minh con đường chuyển hóa sorbitol có vai trò trong bệnh lý thần kinh do đái tháo đường. Tác giả đã chứng minh rằng chính việc tăng glucose máu kéo dài đã gây tình trạng ngộ độc tế bào do đường được chuyển hóa theo con đường polyol tạo sorbitol.
Bình thường dưới tác động của enzym hexokinase, glucose máu được chuyển thành glucose- 6-phosphat sau đó thành fructose-6- phosphat. Ớ người bình thường chuyển hóa theo con đường polyol chỉ đóng vai trò thứ yếu nhưng ngược lại ở những người mắc bệnh đái tháo đường (do tăng glucose máu liên tục) chuyển hóa theo con đường này lại tăng lên rõ rệt. Dưới tác dụng của các như enzym aldoceto-reductase, đặc biệt là aldoreductase khử glucose thành sorbitol và chuyển thành ửuctose dưới tác dụng của enzym sorbitol deshydrogengenase.
Aldocetoreductase có mặt trong rất nhiều mô trong cơ thể, đặc biệt là trong các tế bào nội mô mạch máu, tế bào Schwan của sợi thần kinh, thuỷ tinh thể của mắt, tế bào nội mô ở tổ chức võng mạc mắt và cầu thận.
Trong điều kiện sinh lý, dưới tác dụng của enzym aldocetore- ductase, chuyển hóa theo con đường polyol giúp điều hoà tính thẩm thấu của các tế bào tại nhiều tổ chức khác nhau. Nhò vậy, các tế bào có sự ổn định về nồng độ Na+, K+, cũng như thể tích giúp cho các tế bào hoạt động tốt.
Ớ điều kiện bệnh lý, người mắc bệnh đái tháo đường, do tăng quá trình chuyển hóa theo con đường polyol gây tích tụ một lượng lớn sorbitol. Do sorbitol không dễ dàng đi qua màng tế bào, gây hậu quả xấu lên tế bào, đó là:
- Tăng áp lực thẩm thấu trong các tế bào.
- Biến đổi hệ thống coenzym oxy hoá khử về tỉ lệ NAD/NADH và NADPH/NADP làm giảm nồng độ glutathion, acid ascorbic, vitamm E là những chất chống lại các gốc tự do gây độc với các tế bào.
- Tăng quá trình chuyển hóa myoinositol dẫn đến giảm lượng myo inositol. Myoinositol có trong lớp phospholipid tại màng tế bào giúp điều hoà hoạt động của Na+, K+ ATPase thông qua vai trò của protenkinase C.Giảm myoinositol sẽ gây rối loạn tính thấm của màng tế bào.
Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng sự thiếu hụt myoinositol tổ chức có thể gây rối loạn chức năng thần kinh ngoại biên. Bởi chỗ myoinositol là một tiền chất của phosphatidylinositol, chất này giúp hoạt hoá NaK – ATPase qua đó sản xuất diacylglycerol và vì vậy sẽ hoạt hóa protein kinase c. Giảm hoạt tính NaK – ATPase có lẽ gây tăng nồng độ natri trong tế bào và làm giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh.
Như vậy tăng chuyển hóa theo con đường polyol do tăng glucose máu sẽ gây một loạt các hậu quả không tốt đến các tế bào của nhiều tô chức khác nhau. Đây cũng là điều kiện để hình thành và tiến triển các biến chứng của bệnh đái tháo đường, đặc biệt là các biến chứng về mạch máu.
Đường hoá protein
Đường hoá protein không cần enzym (glycation) là phản ứng xảy ra tức thì trong đồi sống của protein.
Bình thường phản ứng này rất yếu. Khi có tăng glucose máu mạn tính phản ứng này trở nên mạnh. Lúc đầu phản ứng giữa đường và các amin tạo một liên kết không bền vững, sau đó có sự tái sắp xếp qua phản ứng Amadori thành mốĩ liên kết vững bền.
Có rất nhiều nghiên cứu chứng minh môi liên kết này tạo nên các sản phẩm tận bậc cao (có người gọi là các sản phẩm tận cùng) của quá trình đường hoá (AGE-Advanced Glycosylation End Products). Các sản phẩm này có thể tác động tới chức năng của nhiều loại protein và gây tác động qua vai trò trung gian gốc tự do trong quá trình gây nên các biến chứng mạn tính ở người mắc bệnh đái tháo đường. AGE gắn đồng hoá trị với các protein (như lipoprotein trọng lượng thấp albumin và IgG). ĐỐI với thành mạch chúng gắn với các chất có trong thành mạch gây rối loạn cấu trúc 3D của protein, làm biến đổi lớp anion proteoglycan làm thay đổi điện tích trên thành mạch và tương tác với các protein vận chuyển của mạch máu. Ngoài ra AGE còn gắn với các protein tổ chức, nhất là các collagen. Có 3 typ collagen I, II, III thường gặp ở các tổ chức liên kết (sụn, xương, thành động mạch) và collagen typ IV ở các màng cơ bản đặc biệt ở các màng đáy cầu thận.
Theo Wernierre và cộng sự sau khi gắn vào collagen typ IV của màng đáy cầu thận, ACE làm dày màng đáy cầu thận và phá huỷ lớp hepaían sulíat làm màng đáy cầu thận bị tổn thương khiến các lỗ lọc rộng ra. Đây là lý do xuất hiện albumin niệu. Như vậy, chính sự gắn đường không cần enzym xúc tác là nguyên nhân biến đổi màng đáy cầu thận do đái tháo đường. Người ta cho rằng đây cũng là cơ sở sinh bệnh học của bệnh lý cầu thận do bệnh đái tháo đường. Trong thực tế, bệnh cầu thận do đái tháo đường tiến triển nhanh hơn và nặng hơn ở những người bệnh không được kiểm soát chặt tình trạng glucose máu.
Vai trò của stress oxy hoá
Trong điều kiện bình thường, các dẫn xuất của oxy có hoạt tính, chỉ được tạo ra với một lượng nhỏ nên dù chúng có đặc tính của gốc tự do nhưng không đủ để gây tác dụng phá huỷ trong tế bào. Bởi vì chúng bị bất hoạt bởi các chất chống oxy hoá, có sẵn trong cơ thể. Chính việc tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính, đã gây giảm các chất có hoạt tính chống oxy hoá. Bên cạnh đó tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính còn làm rối loạn cân bằng oxy hoá khử, dẫn đến rối loạn nặng chức năng tế bào.
Tình trạng tổn thương tế bào theo kiểu này được gọi là hiện tượng stress oxy hoá.
Các bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng stress oxy hoá đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của các biến chứng mạch máu do đái tháo đường. Khi có tăng glucose máu, quá trình glycosyl hoá không cần enzym gia tăng kèm theo sự tự oxy hoá glucose. Trong phản ứng này có sự xúc tác của các ion Fe2+, Cu2+, tạo ra các gốc tự do. Chúng làm tăng sự tạo thành các ACE của quá trình đường hoá, chúng cũng là nguồn cung cấp các dẫn chất oxy hoá có hoạt tính.
Tăng glucose máu không chỉ gây gia tăng sản xuất gốc tự do mà có thể gây biến đổi hệ thống chống oxy hoá như glutathion, superoxid dismutase hay glutathion (Cu/Zn SoD) peroxidase. Giảm hoạt tính của Cu/Zn SoD, giảm glutathion chứng tỏ có sự hiện diện của stress oxy hoá kéo dài.
Stress oxy hoá làm biến đổi cấu trúc của nhiều phức chất như acid nhân, lipid và protein. Các dẫn chất này có thể làm biến đổi cấu trúc ADN và gây hậu quả độc đối với tế bào dẫn đến rối loạn quá trình tăng sinh và tái tạo của tế bào nội mô. Oxy hoá các lipid màng tế bào làm thay đổi đặc tính chức năng và tính kháng nguyên và thay đổi sự biểu lộ của các thụ thể.
Stress oxy hoá gầy phá huỷ ty thể và làm tổn thương những kho dự trữ calci trong tê bào. Tăng peroxid (02~) không những làm bất hoạt NO mà còn có tác dụng co mạch. Tác dụng co mạch này làm hình thành H202 (hydrogen peroxid) và otr (gốc hydroxyl), kích thích sản xuất các prostanoid của nội mạch. Tăng trương lực mạch máu làm tăng tính thấm của lớp nội mạc hiện tượng này là do tác dụng của TNF – a được phóng thích từ các tế bào nội mô bị hoạt hoá. Các gốc tự do gây rối loạn sự cân bằng giữa quá trình đông máu và sự phân huỷ fibrin của lớp nội mạc và làm tăng sự tạo ra các yếu tố tăng trưởng TGF – β.
Cùng với stress oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô liên quan với tăng glucose máu gây ra những thay đổi hình thái của thành mạch. Những biến đổi này do bạch cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân và sự hoạt hoá tiểu cầu gây nên. Peroxid hoá lipid gia tăng với sự tham gia của gốc tự do là yếu tố bổ sung làm tổn thương khoang dưới lớp nội mạc, đặc biệt ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2. Tăng tính thấm lớp nội mô làm các lipid bị peroxid thoát ra ngoài mạch máu. Do tính chất hoá hướng động nên các LDL bị biến đổi làm đại thực bào di chuyển và tích tụ trong thành mạch. Các đại thực bào bắt giữ các phân tử LDL sau đó bị các gốc tự do và/hoặc glycosyl hoá không cần men làm biến đổi tạo thành tế bào bọt khởi đầu quá trình hình thành mảng xơ vữa.
Như vậy, toàn bộ các biến chứng mạn tính của người mắc bệnh đái tháo đường dù bằng con đường bệnh lý nào cũng là hậu quả của quá trình tăng glucose máu mạn tính gây ra. Chính vì vậy,việc kiểm soát tốt nồng độ glucose máu sớm ngay sau khi được chẩn đoán là cách tốt nhất để ngăn ngừa các biến chứng mạn tính, đặc biệt là biến chứng mạch máu ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2.