Đái tháo đường type 1 là gì và cơ chế bệnh sinh

Đái tháo đường type 1, trước đây thường gọi là đái tháo đường phụ thuộc insulin (IDDM) hoặc đái tháo đường tuổi vị thành niên, là một bệnh tự miễn. Hệ thống miễn dịch của cơ thể đã sinh ra các kháng thể chống lại và phá huỷ tế bào beta của tiểu đảo tuy sản xuất ra insulin. Sự thiếu hụt insulin dẫn đến tăng glucose máu và thường dẫn đên những biến chứng lâu dài.

Đái tháo đường type 1 là một trong những bệnh nguy hiểm phổ biến nhất ở lứa tuổi trẻ. Tỷ lệ mới mắc đái tháo đường type 1 ở lứa tuổi dưới 20 cao hơn tỷ lệ mới mắc các bệnh khác như ung thư, chứng xơ hoá túi mật, xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp hoặc loạn dưỡng cơ.

Để tồn tại, nhưng không nhất thiết đã tránh được biến chứng, người mắc bệnh đái tháo đường type 1 buộc phải tiêm insulin hàng ngày, có thể vài lần trong ngày. Để làm hạ glucose máu, ngoài tiêm insulin còn phải điều chỉnh, phối hợp thuốc theo chế độ ăn và mức độ hoạt động thể lực. Mối nguy hiểm cận kề, đe doạ tiềm ẩn đến tính mạng người mắc bệnh đái tháo đường type 1 lại là nguy cơ hạ glucose máu. Mặc dù đã được cảnh báo và người ta đã nghiên cứu tìm ra nhiều biện pháp phòng chống, bảo vệ an toàn cho người bệnh, nhưng các biến chứng xảy ra ngày càng nhiều. Cũng có đủ bằng chứng tin cậy để kết luận rằng các biến chứng này tăng lên tỷ lệ với thời gian mắc bệnh.

Tỷ lệ mới mắc bệnh đái tháo đường type 1 hàng năm trong số người thuộc quần thể dưới 15 tuổi, thay đổi theo vùng địa lý và yếu tố nòi giống, cao nhất khoảng 40/100.000 người ở Phần Lan đến 1 /100.000 người ở các nước như Nhật Bản và Mêhicô. Những điều tra ở Australia thấy tỷ lệ mới mắc bệnh là 14/100.000 người và có bằng chứng cho thấy tỷ lệ mới mắc bệnh ở khu vực này đang tăng lên, đến tuổi 20 có xấp xỉ 1/1.500 người và ở lứa tuổi trên 20 đã tăng lên tới 1/ 500 người.

Việt Nam chưa có số liệu chính thức điều tra quốc gia, nhưng theo thông kê từ các bệnh viện tỷ lệ người mắc đái tháo đường type 1 vào khoảng 7,0% đến 8,0% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường.

Khái niệm

Theo Macfarlene Burnet bệnh tự miễn được định nghĩa như “một tình trạng tổn thương cấu trúc hoặc chức năng; bệnh gây ra bởi phản ứng của các dòng tế bào bị cấm hoặc các kháng thể miễn dịch với các thành phần bình thường của cơ thể”. Như vậy sự xuất hiện của các dòng tế bào này ở điều kiện sinh lý bình thường, được xem là một “ hiện tượng bất thường” và là nguyên nhân của bệnh lý tự miễn dịch.

Ngày nay các bệnh lý do các lympho bào T và B tự phản ứng không phải là ít gặp. Các quá trình tái tổ hợp di truyền giải thích cho sự đa dạng của tính phản ứng miễn dịch bởi sự mã hóa cho các thụ thể bề mặt ở các lympho bào B và của các lympho bào T . Hiện tượng tự miễn xảy ra vì hệ thống miễn dịch trưởng thành có khả năng gây bệnh và vì sự điều hoà hoặc loại trừ của cơ thể với các tế bào T tự phản ứng bị thất bại. Sự phát triển của quá trình tự miễn không phải là ngẫu nhiên, các rối loạn xảy ra thường tập trung vào một số gia đình. Đặc điểm này cho phép phát hiện sớm và thậm chí dự báo sự khởi phát của bệnh, tạo điều kiện thuận lợi cho các nỗ lực phòng bệnh. Điều cần được ghi nhận là không một sự kiện di truyền đơn độc hoặc một cơ chế khởi phát riêng rẽ nào có thế giải thích tất cả các bệnh tự miễn, thậm chí chỉ ở phạm vi của một mô độc lập.

Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh đái tháo đường type 1A là một bệnh tự miễn điển hình. Đây là một bệnh mạn tính thường gặp nhất ở tuổi thiêu niên với tỷ lệ hiện mắc ở người da trắng vào khoảng 3/1000. Tỷ lệ mắc mới đang tăng lên ở một số nước trên thế giới.

Ngày càng có nhiều chứng cứ khoa học, thực nghiệm và lâm sàng, chứng minh đái tháo đường type 1A có nguyên nhân là một rối loạn tự miễn gây ra những khiếm khuyết trong quá trình sản sinh và bài tiết insulin. Các rối loạn này là nguyên nhân phá huỷ các tế bào beta của đảo tuỵ. Một đặc điểm để phân biệt và nhận biết đái tháo đường type 1A là sự có mặt của các tự kháng thể kháng tiểu đảo. Ngày nay, thuật ngữ đái tháo đường type 1A được dùng để chỉ đái tháo đường qua trung gian miễn dịch, xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào, kể những cá thể bị đái tháo đường hiện có cần hay không cần insulin để tồn tại.

Ý nghĩa của những thông tin về nguyên nhân và diễn biến tự nhiên của đái tháo đường type 1A thu được từ những nghiên cứu tiến cứu gia đình người bệnh và sàng lọc cộng đồng là ở chỗ nó không chỉ cho phép các nhà khoa học lập kế hoạch thử nghiệm, mà còn giúp cho mục đích dự phòng bệnh.

Những đặc điểm chính trong sinh lý bệnh đái tháo đường type 1

• Là thể nặng của đái tháo đường, nếu không điều trị dễ xảy ra nhiễm toan ceton.
• Tỷ lệ bệnh ở các quốc gia châu Âu, châu Mỹ chiếm khoảng 5- 10% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường. Với đặc điểm :
• Hay gặp ở người trẻ, không béo, lượng insulin máu giảm hoặc mất hết, lượng glucagon máu tăng.
• Tổn thương giải phẫu bệnh, là sự teo nhỏ của đảo tuỵ do tế bào beta bị huỷ hoại.
• Sự vắng mặt của insulin ở ba mô chính là: Gan, cơ vân, mô mỡ không chỉ làm giảm hoặc mất khả năng hấp thu, chuyển hóa được các chất dinh dưỡng ở đây, mà còn tiếp tục phóng thích các glucose, các acid amin, các acid béo vào máu. Nhưng các chất mới được tạo ra này cũng không thể chuyển hóa hết được vì thiếu năng lượng đốt cháy có nguồn gốc từ glucose. Hậu qủa là các sản phẩm chuyển hóa dở dang sẽ tạo ra các thể ceton, làm tăng ceton máu và có ceton trong nước tiểu.
• Sinh lý bệnh đái tháo đường type 1A rất phức tạp, có nhiều yếu tố tham gia, có hệ gen nhạy cảm. Trong quá trình hình thành và phát triển bệnh, hàng loạt các phản ứng miễn dịch phức tạp xảy ra. Cho đến nay người ta vẫn chưa hiểu hết quá trình này. Song có điều chắc chắn là yếu tố môi trường luôn đóng vai trò khởi động chu trình bệnh căn phức tạp đó.
• Đái tháo đường type 1A cũng thường hay kết hợp với các bệnh tự miễn khác như viêm tuyến giáp Hashimoto, thiếu máu Biermer, bạch biến.
• Viêm tụy bằng chứng của bệnh lý phản ứng tự miễn dịch:

Khi giải phẫu bệnh tử thi người bệnh đái tháo đường type 1 trẻ tuổi, người ta đã thấy các lympho bào T thâm nhiễm vào tuỵ. Bằng phương pháp đánh dấu phóng xạ người ta cũng thấy các lympho bào T có thâm nhiễm vào trong đảo tuỵ của người bệnh.

Giả thuyết cho rằng khi có các lympho bào T thâm nhiễm sẽ khởi phát quá trình tự miễn dịch làm phá huỷ các tế bào beta. Cũng có ý kiến cho rằng chính các tế bào T gây ra phản ứng viêm tại đảo tuy tiết ra lymphokin phá huỷ tế bào beta.

Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng đái tháo đường type 1A ở người và chuột thực nghiệm có nguyên nhân miễn dịch và các tế bào phản ứng chính là các lympho bào T. Điểm mốc của sự khởi đầu đái tháo đường

type 1A là sự xâm nhập của các lympho bào vào các tiểu đảo – gây ra viêm tiểu đảo. Foulis và Clark tìm thấy viêm tiểu đảo rõ ràng ở 78% (47/60) tụy tạng người mắc bệnh đái tháo đường mới khởi phát. Dựa vào kết quả này các tác giả đã có nhận xét “có khả năng viêm tiêu đảo là một đặc điểm của tất cả các trường hợp đái tháo đường type 1 tự miễn”.

Điều đặc biệt là chỉ các tiểu đảo chứa các tế bào có khả năng bài tiết insulin (tế bào beta) là bị thâm nhiễm; các tiểu đảo có các tế bào bài tiêt glucagon, somatostatin và polypeptid tụy được gọi là các các “tiểu đảo giả teo” và những tiểu đảo này không bị thâm nhiễm. Như thế, viêm tiếu đảo là một quá trình tổn thương đặc hiệu rõ rệt của tế bào beta. Ngoài ra ở cùng một lát cắt của tụy người ta cũng thường thấy 2 tiểu đảo, cả hai đều chứa tế bào beta, nhưng chỉ một trong số chúng bị thâm nhiễm lympho bào. Tổn thương kiểu “lốm đốm” này gợi lại sự tiến triển của một bệnh tự miễn khác – bệnh bạch biến – mà ở đó các hắc sắc tố bào của các dải da bị phá huỷ dần dần theo thời gian.

Dựa trên cơ sở những nhận xét khoa học này Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ đã có một nhận xét phân loại đái tháo đường type 1 như sau:

Đái tháo đường type 1 thường khởi phát ở lứa tuổi trẻ do tế bào beta bị phá hủy. Cho tới nay vẫn chưa tìm được nguyên nhân chính yếu nào. Người ta chỉ biết đây là một bệnh tự miễn dịch, về cơ chế bệnh sinh có nhiều bằng chứng cho thấy bệnh có thể có liên quan đến cả hai loại miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Hậu quả cuối cùng của quá trình này là các tế bào beta bị phá huỷ, không còn insulin máu, lâm sàng biêu hiện là đái tháo đường phụ thuộc insulin”.

Các giai đoạn của quá trình tự miễn huỷ hoại tế bào beta

Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của đái tháo đường type 1 được chia thành các giai đoạn:

• Giai đoạn 1: Bẩm chất di truyền – Nhạy cảm gen.
• Giai đoạn 2: Khởi phát quá trình tự miễn.
• Giai đoạn 3: Phát triển một loạt các kháng thể.
• Giai đoạn 4: Tổn thương chức năng tế bào beta, được xác định bằng test dung nạp glucose huyết bằng đường tĩnh mạch.
• Giai đoạn 5: Đái tháo đường lâm sàng.
• Giai đoạn 6: Phá huỷ hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tế bào beta; biểu hiện lâm sàng là đái tháo đường phụ thuộc insulin, giai đoạn này thường có kèm theo các biến chứng.

Cũng có nhiều ý kiến cho rằng chỉ nên xếp 5 giai đoạn, giai đoạn 5 bao gồm luôn cả giai đoạn 6, giai đoạn đái tháo đường lâm sàng và các biến chứng của bệnh.

Sự phát triển của đái tháo đường type 1 ở bất kỳ cá thể nào có thể tiến triển qua một số hay tất cả các giai đoạn kể trên. Mục đích của sự phân chia diễn biến của bệnh theo giai đoạn là để nhận thấy rằng, nếu làm gián đoạn trình tự này ở bất kỳ thời điểm nào cũng có khả năng sẽ ngăn chặn được sự phát triển của giai đoạn tiếp theo; như vậy có thể ngăn cản được quá trình phá huỷ tế bào beta dẫn đến đái tháo đường type 1 trên lâm sàng. Như vậy phân chia này là phù hợp cho nghiên cứu và cho y học dự phòng. Những sự kiện sinh bệnh học đối với mỗi giai đoạn đều là mục tiêu cần được áp dụng vào chiến lược dự phòng với mục đích ngăn chặn sự tiến triển của bệnh. Ví dụ như ở giai đoạn 1, giai đoạn cần có các yếu tố kích thích cho các “gen nhạy cảm”, nếu các yếu tố thuận lợi (thường là các yếu tố môi trường) cho khởi phát bệnh được nhận diện và loại bỏ, thì bệnh đái tháo đường không có điều kiện để phát triển – đây cũng chính là mục đích của dự phòng cấp 1.

Sự hiểu biết diễn biến tự nhiên của đái tháo đường type 1, đánh giá tiên lượng kết hợp với những dấu hiệu đặc hiệu của mỗi một giai đoạn kế trên, là những đóng góp tích cực vào việc thiết kế các thử nghiệm lâm sàng.

Giai đoạn 1: Giai đoạn nhạy cảm gen

Vai trò của yếu tố di truyền rất quan trọng trong sinh bệnh học của đái tháo đường type 1 A, tuy trong thực tế có tối 85% người bệnh không có họ hàng gần (thế hệ kế cận) bị mắc bệnh này.

Yếu tố gen của đái tháo đường type 1

Có một nghịch lý khi nghiên cứu ở những trường hợp sinh đôi cùng trứng cho thấy chỉ có 50% phát triển thành đái tháo đường type 1; trong khi đó nghiên cứu ở những đối tượng tương tự ở người có khả năng phát triển thành đái tháo đường typ 2, thì đại đa số trường hợp sẽ phát triển thành đái tháo đường typ 2 . Từ đó người ta có thể rút ra các nhận xét:

• Yếu tố gen ở đái tháo đường typ 2 trội hơn đái tháo đường type 1.
• Yếu tố môi trường luôn có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của đái tháo đường.

Các nghiên cứu về gen trong các gia đình người bệnh

Các nghiên cứu về đái tháo đường type 1A trong nhóm gia đình và anh chị em sinh đôi cùng trứng:

Nguy cơ đái tháo đường type 1 ở họ hàng thế hệ thứ nhất của người bệnh vào khoảng 6% (15 lần cao hơn tỷ lệ hiện mắc, khoảng 0,004 ở các cộng đồng người da trắng). Ước lượng điểm của sự tương đồng của các cặp sinh đôi cùng trứng nằm trong khoảng 30 — 70%.

Nhiều nghiên cứu ước tính nguy cơ mắc bệnh trong suốt cuộc đòi của các cặp sinh đôi cùng trứng là trên 70%, còn đối với các cặp sinh đôi khác trứng hoặc anh chị em ruột là dưới 10%.

Người sinh đôi khác trứng có nguy cơ tiến triển đến đái tháo đường thấp (0/20, p = 0,002, với thời gian theo dõi trung bình là 5,9 năm) và tỷ lệ hiện có của biểu lộ các tự kháng thể thấp (3/20 có trên 1 tự kháng thể, p = 0,04).

Những kết quả nghiên cứu hiện tại đều đi đến kết luận tính tự miễn với tế bào tiểu đảo được quyết định chủ yếu do yếu tố di truyền (bảng 5.1).

Bảng 5.1. Bằng chứng về gen các yếu tố nguy cơ của IDDM.

Đối với tất cả các trường hợp trên, ngoại trừ hội chứng PAS-1, các gen trong phạm vi phức hợp hoà hợp mô chủ yếu (MHC) được xem là điều kiện cần thiết để phát triển căn bệnh này.

Các thực nghiệm trên dòng chuột đái tháo đường không béo do Makino và cộng sự thuần dưỡng đã cho phép phân tích kỹ nhiều sự kiện miễn dịch liên quan tới sinh bệnh học các bệnh tự miễn. Có tới trên 10 locus di truyền khác nhau đóng góp vào sự nhạy cảm gen với bệnh. Các gen của lớp I và lớp II của MHC và sự đa hình thái tác động lên quá trình glycosyl hóa của interleukin-2 (IL-2) là những gen nhạy cảm duy nhất được nhận diện ở các mô hình động vật thực nghiệm.

Cách thức mà các phân tử lớp II của MHC đóng góp làm khởi động tính nhạy cảm với bệnh hiện nay chưa rõ. Có giả thiết là chúng tác động vào quá trình gây bệnh bằng cách thay đổi tế bào T hoặc các peptid của tiểu đảo được trình diện cho các thụ thể của tế bào T. Dễ dàng hình dung rằng khả năng tự miễn kháng tiểu đảo (căn cứ vào sự điều hoà miễn dịch bị rối loạn) có thể phụ thuộc vào hiệu qủa trình diện peptid đặc hiệu của tiểu đảo (ví dụ như một peptid của insulin). Ngoài ra, nếu sự phát triển của đái tháo đường type 1 phụ thuộc vào khả năng sử dụng vốn thụ thể của tế bào T bị giới hạn, thì chính các phân tử lớp II có thể thay đổi nguồn vôn này.

Nghiên cứu về HLA

HLA (Human Leukocyte Antigen – kháng nguyên bạch cầu người), là một kháng nguyên của bạch cầu ở người có bản chất là một glycoprotein, được tìm thấy trên bề mặt các tế bào bạch cầu. Kháng nguyên HLA được xác định ở vùng hoà hợp tổ chức trên nhiễm sắc thể số 6. Đây là một trong những gen nhạy cảm với IDDM. Bôn vùng chính của HLA được kí hiệu là A, B, c, D ; trong đó các allel chính liên quan đến đái tháo đường type 1 là HLA – DR 3; HLA – DR4; HLA- Dw3, HLA- Dw4; HLA- B8; HLA- DR3, DR4; HLA – Dw3; HLA- Dw4; HLA – B8 và HLA- BI5.

• Các HLA được chia ra 2 lớp:

HLA lớp I: Gồm các vùng A, B, c, lớp này thường tồn tại ở nhân tế bào, có chức năng bảo vệ cơ thể chống lại sự nhiễm trùng – đặc biệt là nhiễm virus.

HLA lớp II: Chỉ gồm vùng D được chia nhỏ thành các miền DP, DQ, DR; chức năng vùng này là điều hoà hệ thống tế bào lympho T (helper/suppressor). Nhiều nghiên cứu đã tìm thấy trên chuỗi DQ của người mắc bệnh đái tháo đường type 1 ở vị trí 57 thường không có acid aspartic.

Khi so sánh các alen với nhau người ta cũng thấy nhóm HLA – DR3, – DR4 có tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường cao hơn các nhóm khác từ 4 – 10 lần. Nhưng cũng nghiên cứu ghi nhận nhiều người mang các allel có yếu tố nguy cơ cao nhưng không bao giờ phát triển thành đái tháo đường nếu không có các yếu tố thuận lợi khác cùng phối hợp.

Các kháng nguyên B7 và DR2 (Dw2) được xem như các “yếu tô bảo vệ” bởi vì người ta thấy nó ít gặp ở người bệnh đái tháo đường.

• HLA với tính gia đình:

Vị trí kháng nguyên bạch cầu người, là một cụm trên 150 gen chứa khoảng 3,5 triệu bazơ của ADN ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể 6 (6p21.3). Các allel có nguy cơ cao nhất, DR3 hoặc DR4 có mặt ở khoảng 95% người bệnh đái tháo đường type 1 A da trắng so với 50% của nhóm chứng bình thường. Trên 1/3 số người bệnh là dị hợp tử DR3/DR4 so với 3% ở nhóm chứng. Ước tính sự đa hình thái các gen lớp II có ở 20- 50% gia đình của người mắc bệnh đái tháo đường type 1. Người ta cũng đã chứng minh được rằng cả hai DQ và DR đều ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với đái tháo đường type 1 A.

Halotyp DQAl*0102-DQBl*0602 di truyền tính trội, có vai trò bảo vệ cơ thể chống lại bệnh đái tháo đường. Trên thực nghiệm người có kháng thể kháng tế bào đảo tuỵ (ICA) dương tính, nếu có haplotyp này bảo vệ không thấy phát triển tới đái tháo đường. Tuy nhiên người ta cũng thấy có khoảng 3% người bệnh đái tháo đường type 1 khởi phát ở tuổi trưởng thành, nhưng lại có DQB1*0602 dương tính. Do vậy người ta khuyên khi chẩn đoán đái tháo đường type 1 ở một cá thể có DQB1*0602, một câu hỏi luôn nên được đặt ra và cần được làm sáng tỏ là liệu có kèm theo các hội chứng khác trong chẩn đoán phân biệt đái tháo đường (ví dụ hội chứng Wolfram, APS-1, MODY) hay không?.

Nghiên cứu tính tự miễn đái tháo đường ở người trẻ tuổi (DAISY), một nghiên cứu thuần tập lớn về nhạy cảm với đái tháo đường, đã sử dụng phương pháp sàng lọc nhanh các allel HLA từ mẫu máu lấy từ cuông rốn, cho thấy các genotyp có nguy cơ cao như (DRB1* 03/DQBl*04, DQB1*0302) có mặt ở 2,4% trong số 16.000 trẻ em sơ sinh; có tới 40% họ hàng của người bệnh đái tháo đường type 1 có DR3/4 (DQB1*0302) phát triển các tự kháng thể kháng tiểu đảo đến tuổi thứ 3, so với dưới 5% ở các cá thể có DR3/4 (DQB1*0302) trong quần thể nghiên cứu.

• Tìm kiếm trong bộ gen lớn các vị trí liên quan đến bệnh đái tháo đường ngoài MHC:

Một số nghiên cứu khẳng định sự kết hợp giữa bệnh đái tháo đường với các thay đổi rõ rệt đối với vùng gen insulin ở llpl5.5. Các vị trí đa nhạy cảm kết hợp tiềm tàng với nguy cơ đái tháo đường đã được phát hiện nhờ phân tích các nhóm lớn các cặp anh chị em ruột có biến dạng các allele trong các vùng có hên quan trên cả bộ gen.

Tuy các địa điểm ngoài MHC được mô tả cho đến hiện nay có ảnh hưởng yếu đối với nguy cơ đái tháo đường trong các gia đình. Nhưng người ta vẫn cho rằng có thể có các vùng tối quan trọng có hiệu lực ở mức độ khác nhau gây nguy cơ đái tháo đường ở những gia đình riêng biệt.

Mức độ ảnh hưởng của các yếu tố này sẽ khác nhau, tuỳ theo đặc điểm di truyền của mỗi gia đình, mỗi dòng họ. Nghiên cứu về một dòng họ lớn Bedouin A Rập phát hiện rằng nguy cơ đái tháo đường kết hợp với haplotyp của nhiễm sắc thể số 10 (IDDM17) với DR3 hoặc DR4 trong tổ hợp với các haplotyp kết hợp với đái tháo đường điển hình. Các thành viên có haplotyp của nhiễm sắc thể số 10 này với DR3 hoặc DR4 có nguy cơ đái tháo đường 30%, so với dưới 2% ở những người còn lại trong gia đình. Như thế, các nghiên cứu của tập hợp nhiều gia đình có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc phân tích kỹ lưỡng tính di truyền của bệnh đái tháo đường type 1 A.

• Các rối loạn tự miễn kết hợp và các hội chứng tổn thương đa tuyến nội tiết tự miễn (APS):

Đái tháo đường type 1 có thể kết hợp với các bệnh tự miễn khác như bệnh tuyến giáp tự miễn, bệnh Addison. Bệnh Addison có kết hợp với cùng hai haplotyp HLA nguy cơ cao DR3 (DQAl*0501-DQBl*02ỏl) và DR4 (DQA1*0301-DQB1*0302) như đối với đái tháo đường type 1A.

Một test sàng lọc tự kháng thể đơn giản cho thấy 1,6% các cá thể mắc bệnh đái tháo đường typlA có các tự kháng thể kháng 21- hydroxylase. Khoảng 1/3 các cá thể có các tự kháng thể kháng 21- hydroxylase được phát hiện có bệnh Addison điển hình. Những kết quả này có ý nghĩa gợi ý rằng sinh bệnh học của bệnh đái tháo đường type 1 A và bệnh Addison có thể có liên quan với nhau khá chặt chẽ.

Một biến dị lặn trên nhiễm sắc thể thường ở phần xa cánh tay dài của nhiễm sắc thể 21, xác định tính nhạy cảm di truyền đối với APS-I. Khoảng 15% cá thể với hội chứng này (có đặc trưng là nhiễm nấm candida niêm mạc, suy cận giáp trạng và bệnh Addison) có phát triển

đái tháo đường type 1A. Hình như với APS-I các allel HLA biến dị không ảnh hưởng đến nguy cơ đái tháo đường và một trong scí ít người bệnh đái tháo đường DQB 1*0602 có hội chứng này.

Các nghiên cứu thực nghiệm

Hầu hết các nghiên cứu về sinh bệnh học miễn dịch là trên chuột thực nghiệm. Bệnh đái tháo đường tự miễn được gây ra tương đối dễ dàng bằng cách tác động vào các yếu tố làm phá vỡ hệ thống điều hoà miễn dịch.

Có thể gây ra đái tháo đường thực nghiệm bằng cách:

• Chiếu xạ trên chuột sơ sinh, gây tác động lên gen giảm lympho bào ở mô hình chuột BB hoặc:
• Tiêm cyclophosphamid cho chuột đực đái tháo đường không béo hoặc chuột BB trẻ hoặc:
• Gây nhiễm virus Kilham ở chuột BB không giảm lympho bào và gây đột biến gen lặn của nhiễm sắc thể thường 21, gây hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn type 1 (APS-I, với nhiễm candida niêm mạc, thiểu năng tuyến giáp tự miễn dịch và bệnh Addison).

Các tín hiệu di truyền được xem như tín hiệu dự báo sự phát triển của bệnh.

Một khó khăn lớn là mặc dù đái tháo đường type 1A có tính gia đình, nhưng không có kiểu di truyền biểu hiện để có thể được nhận diện. Phần lớn các trường hợp xảy ra lại không có bất kỳ tín hiệu khả nghi nào trong tiền sử gia đình.

Các genotyp dị hợp tử DR3-DQ2/DR4-QD8 có nguy cơ cao đặc biệt trong thực nghiệm và cũng thường được tìm thấy ở những người mắc bệnh đái tháo đường type 1A. Nhưng nếu tiến hành theo dõi ở những người có mang dị hợp tử DR3-DQ2/DR4-QD8 thì chỉ có một tỷ lệ thấp (khoảng 1/16) trong số họ tiến triển tối bệnh đái tháo đường type 1A trên lâm sàng.

Gần đây có một nghiên cứu cho thấy ở những người bệnh đái tháo đường type 1 với genotyp DR3/4, một vùng quan trọng thứ hai có nguy cơ gây bệnh nhưng lại là một vùng cách xa với HLA. Mối liên quan giữa chúng như thế nào còn đang là điều bí ẩn, hình như có một ảnh hưởng quan trọng của vùng D6s2223 đối với nguy cơ đái tháo đường của các dị

hợp tử DR3/4. Tuy nhiên, nếu có mặt của các gen bảo vệ (có tính trội thậm chí trong sự có mặt của các gen nhạy cảm) hoặc sự vắng mặt của các yêu tố có nguy cơ di truyền, đều là những yếu tố báo hiệu một tiên lượng tốt lành hơn.

Giai đoạn 2: Khởi phát quá trình tự miễn dịch

Giai đoạn này các yếu tố môi trường phát huy vai trò khởi phát bệnh. Đây là giai đoạn được quan tâm vì có thể can thiệp để phá vỡ chu trình bệnh căn, bệnh sinh của bệnh. Những người có gen nhạy cảm nhưng nếu không có các yếu tố môi trường cần thiết để kích thích khởi phát các phản ứng tự miễn thì bệnh đái tháo đường type 1 cũng không xảy ra.

Các yếu tố môi trường có ảnh hưởng như những yếu tố khởi phát bệnh đái tháo đường type 1 được thừa nhận hiện nay

• Virus

Là yếu tố được xem là hay gặp nhất, điển hình là các virus sởi, viêm gan, Rubella, Coxsackie v.v.

Đái tháo đường type 1A cũng như viêm tuyến giáp có kết hợp rõ ràng với bệnh rubeon bẩm sinh. Nhiễm rubeon bẩm sinh có thể thay đổi sự phát triển của tế bào T, tạo ra mẫn cảm với một loạt các rối loạn tự miễn.

Có giả thuyết là virus rubeon bắt chước một tự kháng nguyên tiểu đảo dẫn đến hiện tượng tự miễn kháng tiểu đảo. Sự tương đồng về trình tự giữa protein P2-C của các virus Coxackie B và tự kháng nguyên GAD65 đã dẫn đến lý thuyết về khởi phát tự miễn bởi sự giống nhau của các phân tử.

Một số nghiên cứu quan sát thấy tỷ lệ hiện mắc bệnh đái tháo đường type 1 cao hơn ở những người nhiễm enterovirus. Các enterovirus được phát hiện bởi phản ứng chuỗi polymerase (PCR) hoặc các kháng thể kháng enterovirus lúc khởi phát bệnh đái tháo đường type 1A. Nhưng cũng có những ý kiến phản đối vì những nghiên cứu khác không tìm thấy sự kết hợp như thế hoặc quan sát thấy nó chỉ có trong một số nhóm tuổi hoặc ở những typ HLA nhất định. Nhưng gần đây, một retrovirus nội sinh khác cũng đã được nhận diện, người ta thấy 100% cá thể mang virus này có kết hợp với đái tháo đường type 1A.

• Thức ăn

Lý thuyết về tỷ lệ mắc mới đái tháo đường bị ảnh hưởng bởi chế độ ăn của trẻ thời kỳ nhũ nhi đã được chứng minh bởi các nghiên cứu

Scandinave. Nghiên cứu này chỉ ra mốĩ tương quan giữa hiện tượng tăng tỷ lệ mắc mới đái tháo đường type 1 ở những trẻ vì những lý do khác nhau không được nuôi bằng sữa mẹ. Người ta đã tìm thấy trong sữa bò có chứa một loại albumin có khả năng gây phản ứng chéo với các protein đảo tuỵ. Nhiều nghiên cứu bệnh – chứng tiếp theo cho những kêt quả trái ngược nhau về kết hợp này, nhưng một phân tích tổng hợp những nghiên cứu này chỉ ra một tác động có ý nghĩa khiêm tốn của phơi nhiễm với các chế phẩm thay thế sữa mẹ (tỷ suất chênh OR = 1,4) hoặc các chế phẩm từ sữa bò (OR =1,6).

• Caffein
• Độc chất: aloxen, streptozotocin, pentamidin, các độc chất này tấn công trực tiếp vào tế bào beta.
• Các stress: là yếu tố khởi phát bệnh đái tháo đường.
• Yếu tố địa lý hình như cũng có vai trò trong sinh lý bệnh đái tháo đường. Người ta thấy tỷ lệ đái tháo đường type 1 đặc biệt cao ở Phần Lan và ở đảo Sardinia thuộc Italia.

Ở giai đoạn này, dưới tác động khởi phát quá trình tự miễn của yếu tố môi trường. Hàng loạt các phản ứng miễn dịch đã xảy ra. Hậu quả của những đáp ứng miễn dịch chống tế bào beta dẫn đến các thâm nhiễm tiểu đảo (xin xem phần viêm tiểu đảo) gây tổn thương, rồi huỷ hoại tế bào beta. Tuỳ theo mức độ tổn thương của tế bào mà có những ảnh hưởng tương ứng đến chức năng bài tiết insulin của tế bào. Như vậy, một đáp ứng miễn dịch thể dịch được coi là thứ phát xảy ra, với sự xuất hiện các tự kháng thể là biểu thị đặc điểm của giai đoạn này.

Giai đoạn 3: Giai đoạn hoạt động miễn dịch (còn gọi là giai đoạn biểu lộ các tự kháng thê)

Các tự kháng nguyên

Trong những năm chín mươi của thế kỷ trước, các nhà nghiên cứu đã xác định một họ lớn các tự kháng thể kháng tế bào tiểu đảo. Cho đến nay một số các tự kháng thể chủ yếu của tế bào beta, được xem là có liên quan đến quá trình hình thành và phát triển của bệnh đái tháo đường type 1A đã được ghi nhận. Hiện nay để phát hiện những kháng thể này, vẫn chỉ nhờ vào các xét nghiệm sinh hoá (bảng 5.2).

Bảng 5.2. Những kháng nguyên tự miễn dịch liên quan trong bệnh đái tháo đường type 1A.

Một loạt các protein tiểu đảo được nhận diện là mục tiêu của hệ miễn dịch, bao gồm insulin, enzym thần kinh nội tiết – glutamic acid decarboxylase (GAD), các protein của các hạt màng với đồng đẳng của các tyrosin phosphatase [gọi là kháng thể kháng tế bào tiểu đảo (ICA)512/IA-2] và một phân tử liên quan gọi là phogrin (ICA512p/IA- 2p). Ngoài ra, các gangliosid thần kinh nội tiết cũng là mục tiêu nghiên cứu của các tự kháng thể.

Đái tháo đường type 1A thường kết hợp giữa sự phá hủy mạn tính có tính chất tịnh tiến các tế bào beta của tiểu đảo với pha tiền triệu kéo dài

Xét nghiệm đầu tiên tìm ra các tự kháng thể kháng tiểu đảo được tìm thấy trên các lát cắt tụy đông lạnh của người là các ICA bào tương (kháng thể kháng bào tương tiểu đảo). Xét nghiệm này cũng phát hiện một dưới nhóm của GAD, ICA512/IA-2, gangliosid và không có khả năng phát hiện tự kháng thể kháng insulin.

Những nghiên cứu phân tích gần đây cho thấy vai trò của nhiều tự kháng thể đặc biệt quan trọng trong việc chứng minh đái tháo đường type 1A. Điều này được đặc trưng điển hình bởi sự biểu lộ của các kháng thể kháng không chỉ một mà là một số protein của tế bào. Người ta cũng thấy mối liên quan chặt chẽ về nguy cơ đái tháo đường type 1 ở những người ruột thịt (thế hệ cận kề) của người đái tháo đường với các tự kháng thể kháng insulin, GAD65 và ICA512/IA-2.

Chẩn đoán đái tháo đường type 1A còn dựa trên cơ sở phát hiện kháng thể kháng các kháng nguyên của tế bào beta, hiện nay người ta cho rằng tự miễn dịch tế bào beta chủ yếu là một quá trình qua trung gian tế bào T. Kết luận này dựa trên hai bằng chứng, thứ nhất có thâm nhiễm tế bào T gây viêm tiểu đảo. Người ta thấy các lympho bào T có mặt ở các tiểu đảo của chuột đái tháo đường không béo, từ rất lâu trước khi phát triển đái tháo đường rõ rệt; thứ hai các kết quả thực nghiệm cũng đã chứng minh có “sự ưu tiên tiếp nhận” tế bào T và nhất là người ta cũng đã “cô lập” được các dòng tế bào T đặc hiệu với tiểu đảo.

Cho tới nay người ta chưa biết kháng nguyên nào có vai trò chủ yếu gây bệnh, tuy có nhiều giả thiết rằng đó có thể là insulin. Các giả thuyết này đều dựa trên kết quả thực nghiệm là phần lớn các dòng tế bào T- CD4⁺ được phân lập từ tiểu đảo chuột đái tháo đường không béo được hoạt hóa bởi insulin và một vùng đặc hiệu của chuỗi B của insulin. Một con chuột có chuyển gen đái tháo đường không béo proinsulin được bảo vệ khỏi bị đái tháo đường và viêm tiểu đảo. Cuối cùng, cần lưu ý là sự tổn thương đa hình thái của gen insulin luôn kết hợp với nguy cơ đái tháo đường.

Các dòng tế bào T phân lập được từ chuột đái tháo đường không béo có khả năng truyền bệnh. Chúng bao gồm các dòng phản ứng với các kháng nguyên chưa biết của tiểu đảo, GAD và insulin. Trong số các dòng phản ứng với insulin, trên 95% nhận biết được một peptid đơn của insulin được gọi là B2 (acid amin thứ 9 đến 23 của chuỗi B của insulin). Cho đến nay, chỉ có các dòng CD4 dương tính được lấy từ các tiểu đảo không chuyển gen và tất cả chúng đều đòi hỏi sự trình diện của peptid bởi phân tử lổp II của chuột đái tháo đường không béo I-Ag7. Những dòng tế bào này không chỉ gây đái tháo đường nhanh chóng ở chuột trẻ mà cũng có thể phá hủy các tiểu đảo của tuy người khi được ghép vào chuột đái tháo đường không béo suy giảm miễn dịch. Khả năng của các dòng tế bào T của chuột đái tháo đường không béo phá hủy các tiếu đảo của người mà không thể biểu lộ các phân tử lớp II của chuột chỉ ra rằng sự biểu lộ các phân tử lớp I và II của tiểu đảo không cần thiết cho việc giết tế bào qua trung gian tế bào T. Từ kết quả nghiên cứu này, gợi ý các cơ chế có khả năng phá hủy gián tiếp tế bào beta bao gồm các lymphokin và các gốc tự do (sản xuất bởi các tế bào như đại thực bào) dưới ảnh hưởng của các lympho bào T đã được hoạt hóa và sự có mặt của một số yếu tố có vai trò chưa rõ rệt khác đối với lympho bào T.

Các phân tử như thế này sau đó có thể là các tác nhân phản ứng cuối cùng của quá trình độc tế bào beta. Tuy các dòng lympho T- CD4⁺ đủ để phá hủy tiểu đảo, nhưng có nhiều bằng chứng cho thấy các cơ chê phản ứng bổ sung như các lympho bào độc tế bào CD8 cũng có thể tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường type 1.

Cho tối nay có 5 tự kháng nguyên được ứng dụng vào thăm dò, chẩn đoán lâm sàng:

• GAD65, là một enzym bào tương có ở tất cả các tế bào tiểu đảo của người và một loạt các tế bào của các mô thần kinh, nội tiết. Các tự kháng thể kháng GAD65 dẫn đến việc nhận diện GAD65 như tự kháng nguyên tiểu đảo 64-kd, vốn khó nắm bắt.
• Tự kháng nguyên ICA512, lần đầu tiên được khám phá bởi Rabin và cộng sự sau khi sàng lọc một “thư viện tiểu đảo” bằng các huyết thanh của người bệnh đái tháo đường type 1A. Một phân tử như thế được gọi là IA-2. Trước khi có miêu tả các đặc tính của ICA512/IA-2, Christie đã nhận diện các tự kháng thể phản ứng với một đoạn tryptic 40 và 37 kd của các tiểu đảo được đánh dấu.

Hiện nay người ta biết rằng protein 40 kd là ICA512/IA-2 và phân tử 37 kd là một mảnh tryptic của một phân tử gọi là phogrin, đã được tìm thấy bởi nhóm của Hutton; IA-2P bởi Notkins, còn IAR bởi các nhà nghiên cứu khác. Các nhà nghiên cứu đã chia sẻ các dòng cho các tự kháng nguyên trên và như thế GAD65 và ICA512/IA-2 được chấp nhận thông qua trong phòng xét nghiệm trên thế giới.

• Tuy insulin là tự kháng nguyên đầu tiên được mô tả đặc tính về hóa sinh, nhưng xét nghiệm các tự kháng thể kháng insulin (IAA) đã bất tiện hơn rất nhiều so với các xét nghiệm GAD65 và ICA512.

Xét nghiệm chuẩn tự kháng thể kháng insulin độ nhạy cao, cần sử dụng 600 pl huyết thanh cho một định lượng. Naserke và cộng sự đã đề nghị một vi xét nghiệm cho các tự kháng thể kháng insulin dựa trên kết tủa polyethylenglycol thay thế protein A, chỉ cần đến 20 pl huyết thanh. Yu và cộng sự đã phát triển một xét nghiệm protein A/G thuận tiện và nhạy ở dạng 96 giếng (insulin người gắn¹²⁵I).

Các xét nghiệm có sẵn hiện thời cho các tự kháng thể kháng cả GAD65 và ICA512/IA-2 sử dụng đánh dấu phóng xạ kép những phân tử này βH-leucine cgo GAD65 và ³⁵s methionin cho ICA512/IA-2), được kết hợp với xét nghiệm IAA mới, sẽ tạo thuận lợi cho sàng lọc rộng rãi quần thể có nguy cơ.

• Các kháng thể kháng carboxypeptidase H quá ít gặp để có thể đưa vào danh sách chuẩn các tự kháng thể. Việc cải tiến phương pháp xét nghiệm sẽ cung cấp thêm những tự kháng nguyên có giá trị trong chẩn đoán và dự báo đái tháo đường type 1A.
• Yếu tố dự báo tốt nhất của đái tháo đường type 1A tương lai là sự biểu lộ của đa tự kháng thể được xác định bằng kỹ thuật hóa sinh.

Trong số 50 người thuộc họ hàng thế hệ thứ nhất của những người bệnh đái tháo đường type 1A được theo dõi cho đến lúc khởi phát đái tháo đường rõ rệt. Kết quả nghiên cứu cho thấy: có 13/50 người có ICA bào tương âm tính; 49/50 người có biểu lộ ít nhất là một tự kháng thể (GAD65, insulin và/hoặc ICA512/IA-2), vượt quá phân vị thứ 99 của nhóm chứng bình thường. Bằng phân tích dạng tồn tại giá trị dự báo dương tính sau 5 năm theo dõi cho thấy trên 90% đối với những người họ hàng có 3 tự kháng thể, 44% cho những người có 2 tự kháng thể, 15% cho những người có 1 tự kháng thể và dưới 0,5% cho những người không có tự kháng thể nào.

Khoảng 90% trẻ em phát triển đái tháo đường type 1 không có họ hàng thế hệ thân cận nhất bị mắc bệnh này. Nhờ sự tiến bộ của các kỹ thuật xét nghiệm hóa sinh, các tự kháng nguyên đã được xác định có thế làm tăng độ tin cậy của dự báo đái tháo đường ở quần thể. Sự biểu lộ của đa tự kháng thể sẽ có giá trị chẩn đoán dương tính cao. Bằng cách đặt điểm cắt (ngưỡng bình thường) của xét nghiệm cao hơn phân vị thứ 99 của nhóm chứng bình thường, khoảng 3% cá thể trong quần thể chung biểu lộ một tự kháng thể (GAD65, insulin hoặc ICA512/IA-2). Ngược lại, trong số 300 cá thể không bị đái tháo đường và không có tiền sử gia đình đái tháo đường, không ai biểu lộ > 2 tự kháng thể. Có thể là khoảng 1/300 cá thể trong quần thể chung có > 2 tự kháng thể. Trong số những người bệnh mới bị đái tháo đường type 1, 80% biểu lộ > 2 tự kháng thể trên. Như thế, sàng lọc quần thể chung có > 2 tự kháng thể (GAD65, insulin hoặc ICA512/IA-2) sẽ đảm bảo độ đặc hiệu của bệnh cao với độ nhạy khoảng 80%.

Có một kết hợp duy nhất giữa nồng độ tự kháng thể kháng insulin với tuổi phát triển đái tháo đường type 1A và tỷ lệ tiến triển đến đái tháo đường, nhưng không thấy với các tự kháng thể GAD65 và ICA512/Ia-2. Đặc biệt, nồng độ cao nhất các tự kháng thể kháng insulin được tìm thấy ở những trẻ em phát triển đái tháo đường trước 5 tuổi. Sự kết hợp này giữa tự kháng thể kháng insulin với tuổi khởi phát trẻ liên quan đến sự tiến triển nhanh hơn đến đái tháo đường tương quan với nồng độ cao các tự kháng thể kháng insulin.

Có thể tóm tắt cho đến nay các tự kháng thể đã tìm thấy ở người bệnh đái tháo đường type 1, theo thời gian như sau:

– Những năm 1970.

+ Các tự kháng thể thuộc bào tương của tế bào đảo.

+ Các tự kháng thể trên bề mặt tế bào đảo.

• Những năm 1980.

+ Các kháng thể 64kD.

+ Các tự kháng thể carboxypeptidase – H.

+ Các tự kháng thể protein sốc nhiệt.

+ Các tự kháng thể kháng insulin (IAA).

+ Các tự kháng thể với thụ thể insulin.

+ Các tự kháng thể với tiền insulin.

• Những năm 1990.

+ Các tự kháng thể với các mảnh 30kD/40kD tripsin.

+ Các tự kháng thể với (tế bào) u insulin chuột 52 kD.

+ Các tự kháng thể hương liệu L-aminoacid- decarboxylase 51kD.

+ Các tự kháng thể 128 kD.

+ Các tự kháng thể 152 kD.

+ Các tự kháng thể chymotrypsinogen liên quan với tuỵ 38kD.

+ Các tự kháng thể ADN topoisomerase II.

+ Các tự kháng thể với chất vận chuyển glucose 2.

+ Các tự kháng thể glutamic acid decarboxylase 65.

+ Các tự kháng thể glutamic acid decarboxylase 67.

+ Các tự kháng thể glima 38.

+ Các tự kháng thể glycolipid.

+ Các tự kháng thể hạch viêm tuỵ GM2 – 1.

+ Các tự kháng thể ICA 512/ IA – 2.

+ Các tự kháng thể IA – 2.

+ Các tự kháng thể phogrin (kháng các hạt tiết insulin).

Trong đó 4 loại tự kháng thể nhạy cảm đặc hiệu nhất là tự kháng thể kháng bào tương tế bào đảo (ICA), tự kháng thể kháng insulin (Insulin Autoantibodies- IAA), Anti – GAD và IA-2 (các tự kháng thể kháng tryrosin phosphatase tế bào đảo).

Giai đoạn 4: Giai đoạn mất khả năng bài tiết insulin

Khả năng hài tiết insulin bị mất một cách từ từ khi có kích thích của glucose, giai đoạn này còn được gọi là giai đoạn biểu lộ các khiếm khuyết chuyển hóa.

Đến giai đoạn này do tổn thương chức năng của tế bào beta còn lại và/hoặc mất về số lượng tế bào beta, đã đủ mức dẫn đến mất khả năng đáp ứng insulin pha đầu (FPIR) nếu tiến hành test dung nạp glucose đường tĩnh mạch (IVGTT). Biểu hiện của khiếm khuyết chuyển hóa (tổn thương chức năng tế bào beta) là một yếu tố quan trọng để dự báo bệnh, bài tiết insulin bị tổn thương đối với IVGTT là dấu hiệu khả năng cá thể đã ở cuối giai đoạn 3 và quá trình bệnh lý đang tiến triển nhanh chóng sang giai đoạn 4. Khi FPIR xuống thấp dưới 10 phân vị đối với tuổi, khả năng tiến triển đến đái tháo đường lâm sàng tăng lên rõ rệt. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh là trên 50% những cá thể này sẽ tiến triển đến đái tháo đường type 1 trong vòng 5 năm và trên 90% trong vòngio năm.

Trong nghiệm pháp tăng glucose huyết bằng đường tĩnh mạch (IVGTT), FPIR thường được tính như tổng của nồng độ insulin huyết tương của các mẫu lấy vào phút thứ 1 và thứ 3 sau truyền tĩnh mạch glucose chuẩn. Giả thuyết rằng đái tháo đường type 1A là một bệnh tự miễn mạn tính được dựa chủ yếu trên quan sát quá trình mất tiến triến FPIR trước khi có bệnh đái tháo đường rõ rệt. Quan sát quá trình mất tiến triển FPIR đã dẫn đến giả thuyết rằng, với sự có mặt của các tự kháng thể kháng tiểu đảo, số lượng các tế bào beta bị mất dần có thể xảy ra cho đến khi có đủ số lượng tế bào beta bị phá huỷ để gây ra tăng đường huyết lâm sàng.

Mặc dù giả thuyết này được nhiều ý kiến đồng tình, nhưng có ít bằng chứng trực tiếp ở người cho thấy sự mất dần số lượng các tế bào beta xảy ra trong thời kỳ tiềm ẩn, trong khi các tự kháng thể đã tăng rõ ràng trong máu. Tuy vậy nghiên cứu đã cung cấp một số thông tin trực tiếp liên quan đến số lượng tế bào beta ở các đối tượng đái tháo đường và tiền đái tháo đường. Các cặp sinh đôi cùng trứng không bị đái tháo đường, có tự kháng thể ICA âm tính, đã được các nghiên cứu chứng minh là có các tiểu đảo bình thường. Người ta đã thấy ở hai người cao tuổi với các ICA giới hạn (chỉ phản ứng với GAD) đã chết mà không bị đái tháo đường; có các tiểu đảo bình thường, không có viêm tiểu đảo khi giải phẫu bệnh tử thi. Họ là những người họ hàng thế hệ thứ nhất của những người bệnh đái tháo đường type 1A có biểu lộ ICA, nhưng duy trì

FPIR bình thường; khác với những người mất tiến triển FPIR khác là có giảm rõ rệt số lượng tế bào beta, còn các tế bào không phải tế bào beta thì vẫn nguyên vẹn. Người ta đã sinh thiết tuỵ của người Nhật Bản mắc bệnh đái tháo đường type 1 mới khởi phát, khoảng một nửa trong số họ không có viêm tiểu đảo, nhưng các tế bào beta lại bị phá hủy gần hết.

Các nghiên cứu đều thấy các tế bào tiểu đảo từ những người bệnh mới khởi phát bệnh có biểu lộ tăng các phân tử lớp I và tế bào thâm nhiễm thường gặp nhất là tế bào T- CD8⁺. Các tế bào T- CD8⁺ phản ứng với các phân tử lớp I, ngược với các tế bào T-CD4⁺ nhận diện kháng nguyên được trình diện ở các phân tử HLA lớp II.

Như vậy, căn cứ vào sự có mặt của các tự kháng thể kháng tiểu đảo, FPIR xuất hiện trong IVGTT là một yếu tố dự báo tốt nhất của cả nguy cơ bệnh đái tháo đường và thời gian đến lúc khởi phát bệnh đái tháo đường lâm sàng.

Để đạt được độ nhạy cao với IVGTT, nghiệm pháp này cần phải lặp lại mỗi năm một lần. Khoảng 80% số người họ hàng thân thiết với người đái tháo đường type 1 trong vòng 1 năm sau sẽ c4 FPIR thấp hơn phân vị thứ 1 của nhóm chứng bình thường (48 pU/ml). Không chỉ những bất thường nặng có giá trị chẩn đoán dương tính cao mà FPIR bình thường cũng có giá trị chẩn đoán âm tính cao. Người ta đã theo dõi trong 03 năm liên tục thấy những cá thể có FPIR > 10 phân vị và nồng độ kháng thể kháng insulin thấp thì ít có khả năng tiến triển đến đái tháo đường lâm sàng.

Tuy nhiên cũng có sự mâu thuẫn liên quan đến diễn biến theo thời gian, đó là hiện tượng giảm FPIR trong thời gian những năm trước khi chẩn đoán bệnh đái tháo đường lâm sàng. Điều này có thể phản ánh tính biến thiên của bản thân test, với hệ số biến thiên khoảng 30% và tỷ lệ khác biệt rõ rệt về tiến triển ở những cá thể khác nhau. Một số họ hàng sẽ ở dưới phân vị thứ 1 trong thời gian đến 5 năm trước khi tăng đường huyết khởi phát, trong khi đó những người khác (thường với nồng độ IAA cao) có thể giảm nhanh FPIR dưới phân vị thứ 1 và phát triển đái tháo đường trong vòng 1 năm.

Để dự báo thời gian xuất hiện bệnh người ta tính theo công thức:

T = – 0,12 + 1,35*log_e (FPIR)(mU/ml) – 0,59 log_e (IAA) (nU/mL).

(T là thời gian dự báo xuất hiện đái tháo đường lâm sàng).

Các rối loạn chuyển hóa glucose:

Giai đoạn này thường có biểu hiện là rối loạn dung nạp glucose (IGT) và/hoặc suy giảm dung nạp glucose lúc đói (IFG), nhưng chưa có các triệu chứng hoặc dấu hiệu của đái tháo đường lâm sàng. Giai đoạn này được nhận diện bởi nồng độ glucose huyết lúc đói hoặc glucose huyết tương 2 giờ sau uống glucose có giá trị vượt quá giới hạn bình thường trên, nhưng chưa đạt được ngưỡng chẩn đoán đái tháo đường. Phần lớn những cá thể này sẽ tiến triển đến đái tháo đường lâm sàng sau một thời gian tương đối ngắn, tuy một số nhỏ có thể ở trong trạng thái không bền vững này trong một giai đoạn dài.

Đây là giai đoạn hiện nay người ta đang tập trung các nghiên cứu can thiệp để làm giảm tỷ lệ mắc mới bệnh đái tháo đường lâm sàng – dự phòng cấp 1. Tuy nhiên cũng có nhiều khó khăn vì đối với thể loại bệnh tự miễn dịch, hiểu biết của chúng ta cho đến nay còn “rất khiêm tốn”.

Giai đoạn 5: Đái tháo đường lâm sàng, xuất hiện các biến chứng

Giai đoạn thứ 5 được đánh dấu bởi sự khởi phát lâm sàng của đái tháo đường type 1. Tức là có các biểu hiện ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều và gầy sút.

Ớ thời kỳ đầu của giai đoạn này người ta ước tính trên 80% chức năng và/hoặc lượng tế bào beta bị mất. Nhưng phần còn lại của tế bào beta vẫn đảm bảo chức năng bài tiết (bằng chứng là sản xuất C-peptid) còn tiếp tục có vai trò đóng góp quan trọng trong cân bằng nội môi chuyển hóa glucid. Những cá thể này được nhận diện bởi tăng đường huyết vượt quá ngưỡng chẩn đoán đái tháo đường theo các tiêu chuẩn của WHO – đã được trình bày ở phần trên. Tại thời điểm đái tháo đường được chẩn đoán, FPIR thường bị mất, nhưng các đáp ứng với các chất kích thích bài tiết khác như arginin và glucagon vẫn còn. FPIR cũng không được khôi phục, thậm chí cả trong thời gian thoái lui chuyển hóa của những người bệnh được điều trị bằng cyclosporin. Qúa trình phá huỷ tế bào beta vẫn tiếp diễn, ngay sau khi đã có chẩn đoán đái tháo đường type 1A, thậm chí sự thoái lui về chuyển hóa còn xảy ra ngay cả trong “thời kỳ trăng mật”, thời kỳ này thường xảy ra sau khi bắt đầu liệu pháp insulin.

Khi chức năng tế bào beta bị mất hoàn toàn và tăng glucuse máu chiếm ưu thế, các kháng thể có xu hướng giảm về tỷ giá và/hoặc biến mất, tuy phần lớn các người bệnh vẫn có các tự kháng thể kháng GAD65 hoặc ICA512/IA-2 kéo dài trong hơn chục năm. Trong các pha sớm, những liều insulin rất thấp có thể đủ để duy trì lượng glucose máu trong giới hạn bình thường và khoảng 27% người bệnh trở thành không phụ

thuộc insulin tạm thời, thời điểm người ta chỉ cần dùng các thuốc đường uông để hạ glucose máu. Nhưng chỉ sau một thời gian, lượng tế bào beta bị phá huỷ đến mức không còn khả năng duy trì chuyển hóa bình thường (được khẳng định bằng không có đáp ứng C-peptid nào đối với các kích thích) và đái tháo đường trở nên khó kiểm soát hơn (lúc này trên lâm sàng bước sang giai đoạn 6).

Pha trăng mật thường kết thúc trong vòng 1 năm, nhưng nếu duy trì bằng liệu pháp insulin tích cực (so sánh với điều trị quy ước) thì thời gian hoạt động chức năng của các tế bào beta còn lại sẽ được kéo dài .

Trong một thử nghiệm, người ta dùng cyclosporin A để ức chế miễn dịch ở những người bệnh mới được chẩn đoán đái tháo đường type 1, nhưng vẫn không duy trì được sự tồn tại của các tế bào beta, cũng như không duy trì được khả năng tự bài tiết insulin lâu dài. Tuy nhiên, cyclosporin đã bảo tồn bài tiết các C-peptid kéo dài chừng nào nó còn được sử dụng, cùng với sự tăng kháng insulin rõ rệt làm mất pha thoái lui.

Một số nghiên cứu sử dụng các tác nhân ít độc hơn cyclosporin A đang được tiếp tục ở những người bệnh mối khởi phát. Sự duy trì lượng tế bào beta (được theo dõi bằng bài tiết C-peptid) là một mục tiêu đáng giá nếu đạt được với các tác nhân không độc. Nicotinamid, chất hoạt động như một chất thu dọn các gốc tự do và có thể bảo vệ tế bào beta khỏi tác động của tấn công tự miễn, đã bảo tồn chức năng tế bào beta trong một thử nghiệm, nhưng lại thất bại trong nhiều nghiên cứu khác, bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên.

Tại thời điểm khởi phát lâm sàng của đái tháo đường type 1A, không phải tất cả các tế bào beta đã bị phá hủy. Chức năng còn tiếp tục của tế bào beta tạo điều kiện thuận lợi cho duy trì kiểm soát chuyển hóa và có thể làm giảm nguy cơ biến chứng.

Đây là một giai đoạn quan trọng trong tiến triển của đái tháo đường type 1A và là mục tiêu của can thiệp miễn dịch để phòng chống bệnh đái tháo đường.

Cũng có nhiều ý kiến cho rằng giai đoạn này nên tách ra làm 2 giai đoạn giai đoạn 5 là giai đoạn bắt đầu có biểu hiện lâm sàng; giai đoạn 6 là đái tháo đường mất bù hay đái tháo đường có biến chứng.

Có thế biểu diễn các giai đoạn của đái tháo đường type 1 dưới dạng minh họa như sau:

Giả thuyết về sự giống nhau của các phân tử protein của tế hào beta tuyến tuy và của virus.

Khi virus xâm nhập vào cơ thể, một số các tế bào sẽ bị nhiễm virus các protein của virus sẽ được trình bày trên lớp I của phân tử HLA. Tế bào bị nhiễm virus sẽ làm thay đổi phân tử HLA nhóm I, để trở thành kháng nguyên. Lúc này có 2 loại phản ứng xảy ra.

1. Miễn dịch tế bào: Các tế bào T nhận dạng kháng nguyên sẽ kích hoạt tế bào T-CDg. T-CDg là tế bào diệt sẽ cùng lúc diệt cả tế bào bị nhiễm virus và cả tế bào beta tuyến tuỵ. Vì kháng nguyên của tế bào beta giống như kháng nguyên của virus xâm nhập vào. Kết quả là tế bào beta sẽ bị huỷ hoại.
2. Miễn dịch thể dịch : Đồng thời khi virus vào cơ thể sẽ bị các đại thực bào “ăn”. Sau khi đã “bị ăn” các protein của virus lại sẽ được trình bày cùng trên phân tử HLA của đại thực bào nhưng là ở trên lớp II. Các cytokin của đại thực bào sau khi ăn virus sẽ hoạt hóa T-CD4. Các T-CD₄ lại kích thích các lympho bào B tiết ra các tự kháng thể có tác dụng phá huỷ kháng nguyên. Trong số các kháng nguyên có cả tế bào beta (vì tế bào beta có protein giống như protein của virus).

Giả thiết thứ hai: Tế bào beta lẫn tế bào đại thực bào bị nhiễm virus trực tiếp lúc này trên phân tử HLA của lớp I của tế bào beta và trên phân tử HLA lớp II của các cũng trình bày các protein của virus (hình 5.2).

Như vậy hai nhóm phản ứng sẽ xảy ra:

1. Qua vai trò của miễn dịch tế bào: Các tế bào beta mà protein của virus bộc lộ trên các phân tử HLA lớp I sẽ kích thích T-CD₈ và T-CD₈ sẽ trở lại tiêu diệt các tế bào beta đã bị nhiễm virus.
2. Con đường miễn dịch thể dịch: Qua vai trò của các đại thực bào bị nhiễm virus. Các đại thực bào trực tiếp tiêu diệt các tế bào beta bị nhiễm virus. Một số khác hoạt hóa các T-CD₄, các T-CD₄ lại kích thích các lympho bào beta tiết ra các tự kháng thể tiêu diệt các tế bào beta đã bị nhiễm virus và có thể diệt luôn các tế bào beta lành.

Ý nghĩa của việc phát hiện ra quá trình tự miễn của bệnh lý đái tháo đường type 1

Từ quan niệm đái tháo đường type 1 là một bệnh tự miễn dịch mạn tính, với những tự kháng thể như ICA_S, người ta đã nghĩ đến việc tìm ra các biện pháp hữu hiệu để phòng chống bệnh này. Người ta đã tập trung vào 4 chỉ số dùng để thăm dò miễn dịch hay gặp với tần số và tính đặc hiệu cao đó là ICA, IAA, GAD và LA – 2; (LA – 2, Insulin Antibody-2 autoantibodies).

Một số biện pháp phòng chống đái tháo đường type 1 đang được nghiên cứu là:

• Liệu pháp insulin: Có thể dùng insulin liều thấp tiêm dưới da hàng ngày hoặc insulin truyền tĩnh mạch 4 ngày, liên tục trong 9 tháng với liều 0,25 u/kg/ngày hoặc dùng procin insulin uống.
• Thuốc giảm miễn dịch khác.

Cho tới nay để phòng chống bệnh lý tự miễn dịch gây ra đái tháo đường type 1 người ta đã sử dụng một số liệu pháp (bảng 5.3).

Bảng 5.3. Các tác nhân và liệu pháp điều trị đái tháo đường type 1.

Căn cứ vào kết quả của những nghiên cứu về sinh bệnh học đái tháo đường type 1A, nhiều can thiệp có tính dự phòng để ngăn chặn các rối loạn này đã được tiến hành trên động vật thực nghiệm (bảng 5.4). Một trong những phương thức dự phòng đặc hiệu nhất sử dụng các peptid của insulin. Tiêm một liều duy nhất hoặc có thể được dùng qua đường mũi của peptid B: từ peptid 9 đến 23 được xem là có tác dụng phòng bệnh.

Bảng 5.4. Những ví dụ về các can thiệp dự phòng đái tháo đường ở các mô hình trên động vật thực nghiệm.

• Quan niệm mới về sự phát triển nhanh của đái tháo đường type 1

Qua nghiên cứu thực nghiệm trên chuột, gần đây nổi lên một quan niệm mới cho rằng quá trình phá huỷ tế bào Beta chỉ xảy ra trong một giai đoạn ngắn trước khi có triệu chứng lâm sàng. Nghiên cứu tổn thương giải phẫu bệnh học cho thấy trên cùng một phiến đồ có cả các hình thái viêm hoặc tế bào bị phá huỷ, hoặc cả hai, thậm chí còn cả những tế bào nguyên vẹn lẫn những tế bào đang bị phá huỷ dở dang, về mặt chức năng những tế bào nguyên vẹn sẽ tăng hoạt động để bù cho những tế bào đang bị viêm nhiễm.