Nhiễm HIV-1 cấp – triệu chứng, chẩn đoán, điều trị

Giới thiệu

Nhiễm HIV-1 cấp biểu hiện ở 40 – 90 % các trường hợp như là một bệnh lý có triệu chứng thoáng qua, với sự nhân bản của HIV-1 ở mức độ cao và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với virus có xu hướng mở rộng. Với 14.000 trường hợp mới mỗi ngày trên thế giới, nhiễm HIV cấp là một chẩn đoán phân biệt quan trọng ở những trường hợp sốt không rõ nguồn gốc, có ban dát sẩn và hạch to.

Chẩn đoán nhiễm virus cấp thường bị bỏ sót ở phần lớn các trường hợp, vì bệnh lý do các virus khác (“cúm”) thường được thừa nhận là nguyên nhân của các triệu chứng, và không có kháng thể đặc hiệu HIV-1 phát hiện được tại giai đoạn nhiễm virus sớm này. Do đó, muốn chẩn đoán cần luôn phải nghĩ đến nó khi có nghi ngờ trên lâm sàng, dựa trên những triệu chứng lâm sàng và bệnh sử phơi nhiễm, kết hợp thêm những xét nghiệm đặc hiệu (phát hiện HIV-1 RNA hoặc kháng nguyên p24 và kháng thể HIV-1 âm tính) để chứng thực chẩn đoán. Chẩn đoán sớm chính xác nhiễm HIV-1 cấp là quan trọng, vì có thể ngăn chặn được nhiễm virus cho bạn tình và bệnh nhân có thể được lợi từ việc điều trị tại giai đoạn sớm này của nhiễm virus (xem dưới).

Những sự kiện virus học và miễn dịch học xảy ra trong thời gian nhiễm HIV-1 cấp

Trong thời gian nhiễm HIV-1 cấp, virus nhân bản mạnh trong khi không có bất cứ đáp ứng miễn dịch thích hợp nào được phát hiện, và lượng virus đạt mức trên 100 triệu bản sao HIV-1 RNA/ml. Chính trong chu trình ban đầu này của sự nhân bản virus, những quá trình bệnh lý quan trọng xảy ra. Những quá trình này bao gồm sự phát tán của virus tới một phạm vi rộng nhiều mô và sự phá hủy của tế bào lympho T CD4, đặc biệt trong những mô lympho của ruột. Mức rất cao của virus trong máu thông thường diễn ra trong thời gian ngắn, chứng tỏ vật chủ có thể sinh ra đáp ứng miễn dịch kiểm soát sự tái tạo virus. Sang những tuần sau đó, virus  máu giảm xuống vài bậc (log) trước khi đạt được giá trị nền (viral setpoint). Giá trị này, sau khi nhiễm virus cấp thoái lui, là một chỉ số dự báo tốc độ tiến triển dài kỳ của bệnh (Mellors 1995).

Vài yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự tái tạo của virus trong thời gian nhiễm cấp và thiết lập giá trị nền của virus. Các yếu tố này bao gồm sự sung sức của virus nhiễm (viral fitness), những yếu tố di truyền của vật chủ và đáp ứng miễn dịch của vật chủ. Trong khi những kháng thể kháng HIV-1 có khả năng trung hòa là hiếm khi có thể phát hiện được trong thời gian nhiễm trùng HIV-1 tiên phát, một số nghiên cứu đã chứng minh vai trò cốt yếu của đáp ứng miễn dịch tế bào đặc hiệu HIV-1 đối với việc kiểm soát từ ban đầu sự tái tạo virus trong giai đoạn này. Sự mở rộng ồ ạt của một số ít các dòng tế bào T CD8 đã được mô tả trong thời gian nhiễm HIV-1 cấp (Pantaleo 1994), và sự xuất hiện của những tế bào T CD8 đặc hiệu HIV-1 có liên quan tạm thời tới hiện tượng giảm ban đầu của virus trong máu (Koup 1994, Borrow 1994). Những tế bào T CD8 này có khả năng loại bỏ những tế bào nhiễm HIV-1 trực tiếp bởi ly giải tế bào theo lớp MHC I hoặc gián tiếp qua việc tạo ra các cytokin, chemokin hoặc các yếu tố hòa tan khác, vì vậy giảm bớt sự sinh ra các dòng virus mới (Yang 1997).  Chứng cứ nữa về khả năng kháng virus của CTLs đặc hiệu HIV-1 trong thời gian nhiễm HIV-1 tiên   phát đã được đưa ra khi có sự lựa chọn nhanh chóng loài virus mang đột biến quyết định kháng nguyên CTL đã được phát hiện trong một vài tuần sau nhiễm trùng HIV-1 (ở người) và SIV (ở rhesus macaques) (Allen 2000, Price 1997).

Trong thời gian nhiễm HIV-1 cấp, số tế bào T CD4 sụt giảm, đôi khi tới mức cho phép sự phát triển những nhiễm trùng cơ hội tại thời gian đó (Gupta 1993, Vento 1993). Mặc dù số lượng tế bào T CD4 tăng trở lại với sự thoái lui của nhiễm virus tiên phát, nó hiếm khi trở lại tới mức bình thường ban đầu nếu không có điều trị kháng virus. Cộng thêm vào sự sụt giảm số lượng tế bào T CD4, sự suy yếu về chất lượng của tế bào T CD4 có lẽ là những bất thường đặc trưng nhất được phát hiện trong nhiễm HIV-1. Sự suy yếu chức năng tế bào T CD4 đặc hiệu HIV-1 xảy ra rất sớm trong nhiễm virus cấp (Rosenberg 1997, Lichterfeld 2004), có khả năng do virus ưu tiên nhiễm vào các tế bào T CD4 đặc hiệu cho virus (Douek 2002). Tiếp theo là sự suy giảm chức năng của tế bào T CD4 đáp ứng với những kháng nguyên nhắc lại, cũng như giảm đáp ứng với những kháng nguyên mới (Lange 2003). Sự suy giảm chức năng tế bào T hỗ trợ CD4 đặc hiệu HIV-1 trong nhiễm virus cấp sau đó có thể dẫn đến sự suy giảm chức năng của tế bào T CD8 đặc hiệu HIV-1 (Lichterfeld 2004).

Ngoài đáp ứng miễn dịch của vật chủ, những yếu tố di truyền vật chủ cũng đóng một vai trò quan trọng trong cả sự nhạy cảm và đề kháng với nhiễm HIV-1 và tốc độ tiến triển của bệnh sau nhiễm virus. Quan trọng nhất trong những yếu tố này là hiện tượng mất đồng thụ thể chủ yếu cho sự xâm nhập của HIV-1 vào trong tế bào T CD4, một thụ thể chemokine được gọi là CCR5 (Samson 1996). Mất đoạn 32 cặp base đồng hợp tử (CCR5delta32) không làm biểu lộ thụ thể tại bề mặt tế bào và chỉ có thể bị nhiễm những chủng HIV sử dụng những thụ thể khác, như là CXCR4 (Samson 1996, Biti 1997). Trạng thái dị hợp tử của mất đoạn này làm giảm đáng kể giá trị nền của virus và làm chậm tiến triển tới AIDS. Cộng với những đột biến trong gen thụ thể chemokine, một số gen HLA lớp I đã được mô tả là có liên quan đến cả hai (giá trị nền của vi rus thấp hơn và tiến triển bệnh chậm hơn) bao gồm HLA-B27 và –B57 (O.Brien 2001, Kaslow 1996). Những nghiên cứu gần đây chứng minh rằng những cá thể mang HLA-B57 ít biểu hiện nhiễm HIV-1 cấp có triệu chứng, tạo được đáp ứng tế bào T mạnh và kiểm soát virus tốt hơn sau nhiễm virus cấp tính (Altfeld 2003, Altfeld 2006).

Những dữ liệu này chứng minh rằng những yếu tố di truyền vật chủ có thể ảnh hưởng đến những hình thái lâm sàng của nhiễm trùng HIV-1 cấp và có tác động quan trọng đến giá trị nền của virus sau đó và tốc độ tiến triển bệnh.

Dấu hiệu và triệu chứng

Sau giai đoạn ủ bệnh vài ngày đến vài tuần sau khi phơi nhiễm với HIV, hầu hết các cá thể bị nhiễm biểu hiện với chứng bệnh cấp tính giống cúm. Nhiễm HIV-1 cấp là một hội chứng rất không đồng nhất và các cá nhân biểu hiện triệu chứng nặng hơn trong giai đoạn nhiễm virus cấp và khoảng thời gian của hội chứng nhiễm virus cấp dài hơn có xu hướng tiến triển nhanh hơn tới AIDS (Vanhems 1998, Pedersen 1989, Keet 1993). Những triệu chứng lâm sàng của nhiễm HIV-1 cấp được mô tả đầu tiên vào năm 1985 như là một chứng bệnh giống với chứng bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn (Cooper 1985). Những triệu chứng phổ biến nhất (xem bảng 1) là sốt, ban dát sẩn, loét miệng, bệnh lý hạch lympho (hạch to), đau khớp, viêm họng, mệt mỏi, sút cân, viêm màng não vô trùng và đau cơ (Kahn 1998). Trong một nghiên cứu (Hecht 2002), sốt (80%) và mệt mỏi (68%) có độ nhạy cao nhất cho chẩn đoán lâm sàng nhiễm HIV-1 cấp, ngược lại sút cân (86%) và loét miệng (85%) có độ đặc hiệu cao nhất.

Trong nghiên cứu này, những triệu chứng sốt và ban (đặc biệt khi kết hợp), tiếp theo bởi loét miệng và viêm họng có giá trị dự đoán dương tính cao nhất cho chẩn đoán nhiễm HIV-1 cấp. Trong một nghiên cứu khác (Daar 2001), sốt, ban, đau cơ, đau khớp và vã mồ hôi ban đêm là những yếu tố dự đoán tốt nhất cho nhiễm HIV-1 cấp.

Bảng 1: Những triệu chứng chủ yếu của nhiễm HIV-1 cấp

Trích từ Hecht FM và cộng sự. Sử dụng các xét nghiệm và triệu chứng lâm sàng để chẩn đoán nhiễm HIV tiên phát. AIDS 2002, 16: 1119- 1129

Pha có triệu chứng của nhiễm HIV-1 cấp kéo dài 7-10 ngày, và hiếm khi dài hơn 14 ngày. Bản chất không đặc hiệu của những triệu chứng đặt ra thách thức lớn cho thầy thuốc và nhấn mạnh sự quan trọng của việc hỏi chi tiết bệnh sử phơi nhiễm.

Chẩn đoán

Chẩn đoán nhiễm HIV-1 cấp được dựa trên cơ sở tìm ra bằng chứng về sự nhân bản của HIV- 1 mà không có các kháng thể HIV-1, vì những kháng thể này vẫn không có mặt tại giai đoạn sớm này. Có nhiều xét nghiệm khác nhau để chẩn đoán nhiễm HIV-1 cấp. Những xét nghiệm nhạy nhất được dựa trên việc phát hiện RNA HIV-1 huyết tương.

Trong một nghiên cứu (Hecht 2002), tất cả những xét nghiệm đối với RNA HIV-1 đã được kiểm tra (DNA chuỗi nhánh, PCR và GenProbe) có độ nhạy 100%, nhưng đôi khi (trong 2- 5% các trường hợp) đưa đến những kết quả dương tính giả. Kết quả dương tính giả từ những xét nghiệm này thường là dưới 2.000 bản sao RNA HIV-1/ml huyết tương, và do vậy thấp hơn nhiều so với mức cao của tải lượng virus thông thường được thấy trong giai đoạn nhiễm HIV-1 cấp (trong những nghiên cứu của chúng tôi trung bình 13 x 106 bản sao RNA HIV- 1/ml với phạm vi 0,25 – 95,5 x 106 bản sao RNA HIV-1/ml). Việc làm lại xét nghiệm RNA HIV-1 từ cùng mẫu với cùng xét nghiệm đưa đến kết quả âm tính trong tất cả các trường hợp dương tính giả. Ngược lại, việc tìm ra kháng nguyên p24 có độ nhạy chỉ 79% với độ đặc hiệu 99,5-99,96%. Việc chẩn đoán nhiễm HIV-1 cấp sau đó phải được chứng thực với xét nghiệm kháng thể HIV-1 dương tính (chuyển đảo huyết thanh) trong những tuần sau đó.

Trong giai đoạn nhiễm HIV-1 cấp, thường xuyên có hiện tượng giảm rõ rệt số lượng tế bào T CD4, sau đó tuy có tăng trở lại, nhưng thường không đạt tới mức bình thường ban đầu.

Ngược lại, số lượng tế bào T CD8 tăng lên lúc ban đầu, có thể đưa đến kết quả là tỷ lệ CD4/CD8 < 1. Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn là chẩn đoán phân biệt quan trọng nhất. Viêm gan, cúm, bệnh do toxoplasma, giang mai và tác dụng phụ của thuốc có thể cũng được cân nhắc.

Hình 1: Sơ đồ chẩn đoán nhiễm HIV-1 cấp

Nói tóm lại, bước quan trọng nhất trong chẩn đoán nhiễm HIV-1 cấp là nghĩ tới nó trong chẩn đoán phân biệt. Nếu nghi ngờ nhiễm HIV-1 cấp trên lâm sàng, tiếp theo chỉ cần thực hiện xét nghiệm kháng thể HIV-1 và có thể làm xét nghiệm tải lượng virus HIV-1 nhiều lần, như trong sơ đồ ở Hình 1 (theo Hecht 2002).

Điều trị

Mục tiêu tiềm tàng của điều trị kháng virus trong giai đoạn nhiễm HIV-1 cấp là làm ngắn lại thời gian biểu hiện triệu chứng, làm giảm số tế bào bị nhiễm, bảo toàn đáp ứng miễn dịch đặc hiệu HIV-1 và có thể làm giảm giá trị nền của virus (viral setpoint) trong thời gian lâu dài.

Vài nghiên cứu trong những năm gần đây đã chỉ ra rằng điều trị nhiễm HIV-1 cấp cho phép ức chế virus lâu dài, dẫn tới duy trì và thậm chí làm tăng sự đáp ứng tế bào T giúp đỡ đặc  hiệu HIV-1 và cho phép bảo tồn quần thể virus rất thuần nhất, tuy nhiên ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện đó vẫn còn chưa rõ.

Những nghiên cứu thí điểm đầu tiên ở những bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn nhiễm HIV-1 cấp và sau đó được chủ định gián đoạn điều trị chỉ ra rằng phần lớn những bệnh nhân này ít nhất cũng kiểm soát tạm thời được hiện tượng virus nhân bản (Rosenberg 2000, Vogel 2006). Tuy nhiên ở phần lớn các bệnh nhân trong những nghiên cứu này và một số nghiên cứu khác nữa, virus đều bùng phát nếu theo dõi dài hơn và điều này khiến phải khởi động điều trị lại (Markowitz 1999, Kaufmann 2004). Trong một nghiên cứu dọc mới được công bố gần đây tiến hành trên những người nhiễm HIV cấp tính được điều trị HAART trong 24 tuần từ khi nhiễm (n=12) hoặc không điều trị (n=8), người ta thấy tải lượng virus ở tuần 48 (tức là sau 24 tuần theo dõi từ khi ngừng điều trị ở nhóm được điều trị) không hề khác nhau giữa 2 nhóm, mặc dù cũng có những tiến bộ về miễn dịch ở nhóm điều trị HAART sớm trong đợt nhiễm cấp (Streeck 2006).

Ngược lại, một nghiên cứu hồi cứu lớn trên 337 bệnh nhân không điều trị HAART trong đợt nhiễm cấp và 58 bệnh nhân có điều trị HAART (13 trong đợt nhiễm cấp và 45 trong vòng 6 tháng từ khi nhiễm) đã thấy những lợi ích về CD4 và VL ở nhóm điều trị tại thời điểm 24 tuần sau khi ngừng điều trị và thậm chí tới 72 tuần (Hetch 2006).

Hai nghiên cứu này cho những kết luận khác nhau về lợi ích của điều trị HAART trong giai đoạn nhiễm HIV-1 cấp, tuy nhiên 2 nghiên cứu đều có những hạn chế lớn, chủ yếu là cả hai đều không chia ngẫu nhiên, cỡ mẫu nhỏ ở nghiên cứu tiến và sự biến động của thời gian điều trị và phác đồ điều trị ở nghiên cứu hồi cứu (Kinloch-de Loes 2006). Các nghiên cứu đó nhấn mạnh tầm quan trọng của một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng để xác định lợi ích của việc điều trị HAART sớm cho người nhiễm HIV-1 cấp. Câu hỏi này rất quan trọng, đặc biệt khi kết quả của nghiên cứu SMART cho thấy rằng khi đã bắt đầu điều trị HAART, không thể ngừng thuốc mà không gây ra các nguy cơ cho bệnh nhân (SMART Study Group 2006).

Do tất cả những câu hỏi không được trả lời này, những bệnh nhân nhiễm HIV-1 cấp nên được điều trị trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng (Yeni 2002). Nếu điều này là không thể, nên cung cấp phác đồ chuẩn bậc 1 và thảo luận kỹ với bệnh nhân. Quan trọng trong khi  tư vấn là trình bày ngắn gọn một cách rõ ràng cho bệnh nhân rằng hiện còn thiếu dữ liệu về  lợi ích lâm sàng của sự bắt đầu điều trị kháng virus sớm và cần chú ý giải thích những nguy cơ của điều trị kháng virus và sự gián đoạn điều trị, bao gồm nhiễm độc thuốc, sự xuất hiện kháng thuốc, hội chứng virus cấp trong giai đoạn vi rus nhân bản trở lại và lây truyền HIV-1 và siêu nhiễm virus trong thời gian gián đoạn điều trị.