HIV và các bệnh thần kinh cơ

Bệnh lý đa dây thần kinh và bệnh lý đa rễ thần kinh

Bệnh lý thần kinh ngoại vi có thể là biến chứng ở mọi giai đoạn của nhiễm HIV. Trong các giai đoạn sớm chưa có triệu chứng, bệnh lý thần kinh ngoại vi tương đối hiếm gặp nhưng các xét nghiệm điện học đã phát hiện được các bằng chứng dưới lâm sàng ở khoảng 10% số ca. Trong các giai đoạn muộn hơn, bệnh lý thần kinh xảy ra ở 30-50% bệnh nhân. Các nghiên cứu bệnh học thần kinh cho thấy các thay đổi bệnh lý có ở gần như 100% bệnh nhân AIDS.

Bệnh lý dây thần kinh có thể chia thành bệnh lý tiên phát do HIV hoặc thứ phát sau các thuốc độc thần kinh hoặc thứ phát sau các nhiễm trùng cơ hội. Mặc dù các bệnh lý dây thần kinh liên quan đến HIV đã giảm đi từ khi có HAART, tỷ lệ mắc các bệnh lý thần kinh do nhiễm độc vẫn tăng lên (Authier 2003). Các loại bệnh lý dây thần kinh ngoại vi có thể được phân biệt dựa trên thời điểm xảy ra (giai đoạn nào của HIV), theo diễn biến lâm sàng, triệu chứng chính và các đặc điểm điện sinh lý và bệnh học.

Các đặc điểm lâm sàng

Bệnh lý đa dây thần kinh mất myelin do viêm cấp tính (AIDP), hội chứng Guillain-Barré (GBS)

AIDP thường xảy ra lúc chuyển đảo huyết thanh hoặc trong giai đoạn sớm không triệu chứng của HIV. Ngoài ra, rất hiếm khi nó có liên quan tới phục hồi miễn dịch (Piliero et al. 2003). Biểu hiện lâm sàng điển hình là mất phản xạ, yếu chi đối xứng lan lên trong khi các sợi cảm giác vẫn còn nguyên vẹn. Tổn thương các dây thần kinh sọ và các dây thần kinh tủy cổ và ngực có thể dẫn tới suy hô hấp, nói ngọng, nói khó, nuốt khó. Tổn thương các dây giao cảm và phó giao cảm có thể gây loạn nhịp tim nguy hiểm và tăng hoặc tụt huyết áp nặng.

DNT thường tăng protein do rối loạn chức năng hàng rào máu não. Ngược lại với bệnh nhân HIV âm tính mắc AIDP, ở bệnh nhân HIV dương tính gần như luôn có hiện tượng tăng tế bào ở mức trung bình tới 50 bạch cầu/ µl

Sau giai đoạn tiến triển vài ngày hoặc vài tuần là giai đoạn ổn định kéo dài cho tới khi phục hồi. Nếu các tổn thương thứ phát của sợi trục xảy ra, quá trình hồi phục có thể kéo dài tới 2 năm. Khuyết tật nhiều mức độ có thể gặp ở 30% bệnh nhân.

Bệnh đa dây thần kinh mất myelin dạng viêm mạn tính (CIDP)

Trong khi AIDP là một bệnh đơn pha và tự khỏi thì CIDP luôn tiến triển mạn tính hoặc tái phát. Yếu chi và các rối loạn cảm giác thường xuất hiện trong vài tháng. Trong một số ca, các đợt tái phát, thoái lui không hoàn toàn và các đợt ổn định thường xen kẽ nhau.

Trong CIDP cũng như AIDP, DNT luôn bất thường với tăng protein. Ngoài ra thường thấy tăng tế bào mức độ vừa chứ không phải dạng cổ điển không có tế bào trong DNT. Cơ chế bệnh sinh của cả AIDP và CIDP có lẽ là mất myelin do đại thực bào và bổ thể. Hiện chưa rõ lý do tại sao có hiện tượng tự miễn tồn tại mạn tính ở CIDP.

CIDP là một biến chứng hiếm của thời kỳ chuyển đảo huyết thanh hoặc giai đoạn sớm của nhiễm HIV trước khi có AIDS.

Bệnh dây thần kinh do viêm mạch máu

Viêm mạch hoại tử ảnh hưởng tới các dây thần kinh ngoại vi là một căn nguyên hiếm của bệnh dây thần kinh trong HIV. Phần lớn bệnh nhân biểu hiện phức hợp viêm đơn dây thần kinh đều đặc trưng bởi hiện tượng mất chức năng cấp tính và hay tái phát của từng dây thần kinh ngoại vi riêng biệt. Tiên lượng phụ thuộc có biểu hiện của quá trình viêm mạch ở các cơ quan khác hay không, ví dụ tim, thận hoặc cơ. Phức hợp miễn dịch hình thành trong viêm gan C hoặc cryoglobulin có lẽ cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh.

Hội chứng tăng bạch cầu lympho thâm nhiễm lan tỏa (DILS)

DILS là một căn nguyên hiếm của bệnh dây thần kinh đối xứng ngọn chi với biểu hiện thường gặp là đau. Nó tương tự hội chứng Sjögren, nhưng có sự thâm nhiễm nhiều phủ tạng với số lượng lympho bào CD8 tăng vọt (T CD8 > 1000/µl). Hội chứng sicca (hội chứng khô) với biểu hiện to tuyến mang tai, hạch to, lách to, viêm phổi (pneumonitis) và suy thận có thể xảy ra cùng với bệnh lý sợi trục (Gherardi 1998).

Bệnh đa dây thần kinh cảm giác đối xứng ngọn chi (DSSP)

DSSP là bệnh lý dây thần kinh phổ biến nhất ở bệnh nhân HIV dương tính và bộc lộ triệu chứng trong giai đoạn muộn của bệnh khi CD4 tụt dưới mức 200/µl. Diễn biến lâm sàng chủ yếu là các triệu chứng cảm giác tiến triển từ từ, ví dụ tê bì, dị cảm ở bàn chân và cẳng chân (Bảng 2). Khoảng 30-50% bệnh nhân than phiền về các triệu chứng bỏng rát, đau nhói hoặc như dao cắt. Biểu hiện chủ yếu ở ngón chân và bàn chân, đôi khi khiến đi lại khó khăn. Dấu hiệu lâm sàng rõ nhất là giảm hoặc mất phản xạ gân gót, tăng ngưỡng cảm giác rung ở ngón chân và mắt cá và giảm nhạy cảm với cảm giác đau và nhiệt độ phân bố kiểu “đi tất”, trong khi cảm giác bản thể thường bình thường. Yếu và teo cơ ở bàn chân thường nhẹ và không phải là biểu hiện chính của bệnh. Ngón tay và bàn tay rất hiếm khi biểu hiện triệu chứng.

Biểu hiện ở đùi, thân mình, liệt chân rõ hoặc giảm cảm giác bản thể đều là các biểu hiện không điển hình cho DSSP và cần phải hướng tới bệnh khác, ví dụ một bệnh lý của cơ kèm theo. Mất và rối loạn chức năng của các sợi giao cảm và phó giao cảm có thể dẫn tới hạ huyết áp tư thế, rối loạn cương dương, liệt ruột và các biến đổi của da và móng ở nhiều bệnh nhân DSSP.

Các bệnh dây thần kinh do nhiễm độc thuốc

Bệnh dây thần kinh cảm giác ngoại vi đối xứng ở ngọn chi xảy ra ở 10-30% số bệnh nhân điều trị bằng ddI, d4T hoặc ddC. Không thể phân biệt bệnh lý này với DSSP do HIV khi khám lâm sàng hoặc xét nghiệm điện học. Khác biệt duy nhất là tiền sử phơi nhiễm với các thuốc nucleoside gây độc thần kinh. Brew và cộng sự (Brew 2003) thấy tăng lactate huyết thanh ở trên 90% số bệnh nhân bị bệnh lý dây thần kinh do d4T.

Bệnh dây thần kinh do nucleoside xảy ra sau trung bình 12-24 tuần điều trị. Sau khi ngừng điều trị, có thể có một giai đoạn bệnh tồi đi trong 2-4 tuần sau đó bắt đầu có những cải thiện sau 6-12 tuần. Trong một số ca, sự phục hồi là không hoàn toàn. Trong những ca đó, có lẽ còn có một tổn thường khác của dây thần kinh ngoại vi tồn tại trước đó do bản thân HIV gây ra. Các biểu hiện dưới lâm sàng được khẳng định bằng các xét nghiệm bệnh học đã làm tăng nguy cơ phát bệnh dây thần kinh do NRTI.

Trong nghiên cứu TORO-1 ở Mỹ, 11% số bệnh nhân điều trị bằng T-20 (enfurvitide) biểu hiện bệnh dây thần kinh trong khi nhóm chứng chỉ có 5% (Lalezari 2003), trong khi nghiên cứu TORO-2 ở châu Âu không khẳng định được điều đó (Lazzarin 2003). Vẫn còn các tranh cãi về nguy cơ bệnh dây thần kinh do PI (indinavir, saquinavir, ritonavir, và atazanavir) (Crabb 2004, Pettersen 2006).

Hội chứng yếu thần kinh cơ cấp tính

Trong diễn biến của toan lactic do NRTI, một tình trạng liệt tứ chi nguy hiểm giống như AIDP có thể xảy ra. Trong phần lớn các ca đó có sự phá huỷ sợi trục thần kinh ngoại vi, ngoài ra một số bệnh nhân còn có mất myelin. Sinh thiết cơ thấy viêm cơ hoặc bệnh cơ do ty thể ở một số ca (Simpson 2004).

Bệnh lý đa dây thần kinh và đa rễ thần kinh do các bệnh khác

Ở bệnh nhân HIV giai đoạn nặng, phức hợp viêm đơn dây thần kinh có thể do CMV hoặc u lympho không Hodgkin gây ra. Các bệnh lý đa rễ thần kinh cấp hoặc bán cấp của vùng đuôi ngựa với biểu hiện liệt mềm 2 chân tiến triển nhanh, rối loạn vận động ruột và rối loạn cảm giác đều có thể xảy ra trong bệnh cảnh nhiễm trùng cơ hội (CMV, lao) hoặc u lympho non Hodgkin xâm lấn màng não. Các nguyên nhân quan trọng khác gây bệnh lý đa rễ thần kinh là nghiện rượu, tiểu đường, suy dinh dưỡng ở bệnh nhân có bệnh tiêu hóa kéo dài, ung thư hoặc suy mòn.

Chẩn đoán

Chẩn đoán bệnh lý dây thần kinh dựa trên bệnh sử và khám lâm sàng. Các xét nghiệm điện học có thể khẳng định và phân biệt với các bệnh khác như bệnh của tủy. Dịch não tủy đôi khi cũng cần thiết nếu nghi ngờ CMV hoặc giang mai. Sinh thiết dây thần kinh và cơ ở bắp chân chỉ cần thiết trong các ca không điển hình –  ví dụ DSSP gây đau mà CD4 cao và VL thấp và không có các thuốc độc thần kinh hay yếu tố nguy cơ nào khác kèm theo. Bảng 4 liệt kê các khuyến cáo sử dụng trên lâm sàng.

Điều trị

Điều trị căn nguyên chỉ áp dụng được cho một số bệnh dây thần kinh hoặc rễ thần kinh hiếm gặp. Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch và lọc huyết tương đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị AIDP. Corticosteroid cũng hiệu quả trong CIPD. Trong các thử nghiệm lâm sàng về điều trị CIDP, không thấy có sự khác biệt về hiệu quả giữa globulin miễn dịch, lọc huyết tương và corticosteroid. Tuy nhiên một bệnh nhân có thể chỉ đáp ứng với 1 trong 3 biện pháp. Ở những bệnh nhân chỉ đáp ứng với corticosteroid liều cao, các thuốc ức chế miễn dịch khác như azathioprine, methotrexate liều thấp hàng tuần hoặc cyclosporine có thể thay thế điều trị corticoid kéo dài. Chúng tôi đã gặp những bệnh nhân CIDP có bệnh thoái triển một phần sau khi điều trị steroid và duy trì được trạng thái ổn định trong nhiều năm mà chỉ cần ART.

Đối với bệnh dây thần kinh do thuốc, cần ngừng dùng các thuốc đó. Tuy nhiên, việc thay thế ddI hoặc d4T đôi khi rất khó ở những bệnh nhân nhiễm chủng HIV đa kháng. Trong những trường hợp này, cần phải cân bằng giữa chất lượng cuộc sống khi có triệu chứng của bệnh dây thần kinh và nguy cơ thất bại về miễn dịch và virus. Trong một nghiên cứu nhỏ không làm mù (open-label), sử dụng 2 x 3,500 mg L-acetyl-carnitine đã dẫn tới tái sinh dây thần kinh ngoại vi (trên sinh thiết da), và cải thiện các triệu chứng dây thần kinh do NRTI (Hart 2004). Hai nghiên cứu nhỏ khác cũng khẳng định hiệu quả của L-acetyl-carnitine trong giảm đau ở bệnh nhân mắc bệnh lý dây thần kinh do nhiễm độc thuốc (Herzmann 2005, Osio 2006), nhưng vẫn chưa có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.

Chưa có điều trị căn nguyên cho DSSP. ART có thể cải thiện chức năng của các dây thần kinh cảm giác trong một số ca và do đó, cần lưu ý bắt đầu điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) hoặc tối ưu hóa phác đồ hiện có ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán DSSP. Trong phần lớn các bệnh nhân, các triệu chứng thần kinh sẽ vẫn tồn tại.

Điều trị triệu chứng cần nhằm vào các triệu chứng gây khó chịu như đau và dị cảm. Các  thuốc này không hiệu quả với các thiếu hụt về chức năng của dây thần kinh như mất cảm giác hoặc liệt.

Các thuốc trong Bảng 6 được khuyến cáo vì chúng đã được chứng minh là có hiệu quả trên lâm sàng và vì chúng ảnh hưởng rất ít (và dự đoán được) đến ART. Một nghiên cứu đối chứng cho thấy lamotrigine cũng có tác dụng giảm triệu chứng của bệnh dây thần kinh nhiễm độc (Simpson 2003). Thuốc dung nạp tốt nếu tuân thủ đúng tiến trình tăng liều chậm và ngừng hoặc giảm liều ngay khi có phản ứng da. Trong một nghiên cứu nhỏ, gabapentin cũng hiệu quả trong giảm đau do DSSP (Hahn 2004). Lợi ích của thuốc này là dung nạp tốt và không tương tác với ART. Pregabalin, một thuốc chống co giật giống như gabapentin, đã được cấp phép điều trị đau do bệnh dây thần kinh. Thuốc làm giảm đau ở bệnh nhân bị bệnh dây thần kinh do tiểu đường. Tương tự như gabapentin, thuốc không ảnh hưởng tới ART và được dung nạp tốt. Chúng tôi đã điều trị thành công ngày càng nhiều bệnh nhân DSSP và bệnh dây thần kinh nhiễm độc bằng thuốc mới này.

Một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đã không thể phát hiện được hiệu quả điều trị của lidocaine 5% dạng gel khi điều trị đau do bệnh lý dây thần kinh của HIV (Estanislao 2004).

Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng amitriptyline và nortriptyline đều có các tác dụng phụ kháng phó giao cảm (anticholinergic) rất rõ. Liều giảm đau cũng tương tự liều điều trị trầm cảm và nhiều bệnh nhân không thể dung nạp được những liều đó. Tuy nhiên, liều thấp hơn lại không hiệu quả đối với DSSP. Nortriptyline không có tác dụng an dịu gây ngủ. Chúng tôi đã sử dụng thuốc này với tỷ lệ thành công cao, mặc dù còn thiếu các thử nghiệm lâm sàng về ứng dụng của nó trong bệnh lý dây thần kinh do HIV. Duloxetine là thuốc đầu tiên trong nhóm chống trầm cảm mới đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị đau ở bệnh nhân     mắc bệnh dây thần kinh do tiểu đường. Theo những kinh nghiệm ban đầu của chúng tôi, thuốc cũng có hiệu quả với DSSP do HIV và bệnh dây thần kinh nhiễm độc. Thuốc chống co giật carbamazepine được dùng rộng rãi trong điều trị đau do dây thần kinh. Tuy nhiên, nó kích thích một số men của hệ CYP450 và ảnh hưởng tới ART. Do đó ứng dụng trong y học HIV còn rất hạn chế. Các opioid mạnh có thể được dùng để điều trị đau mức độ vừa hoặc nặng nếu việc tăng liều thuốc chống trầm cảm và chống co giật không thực hiện được và nếu cần tác dụng giảm đau nhanh (Sindrup 1999). Ngay cả trong các ca bệnh nhân nghiện, vẫn có thể dùng opioid (Breitbart 1997). Đôi khi, cần tăng liều methadone một chút để đạt hiệu quả giảm đau.

Bệnh cơ

Bệnh cơ xảy ra ở 1-2% số bệnh nhân HIV. Chúng có thể xuất hiện ở bất cứ giai đoạn nào của bệnh. Bảng 7 đưa ra một tóm tắt các loại bệnh cơ quan trọng nhất ở bệnh nhân HIV.

Viêm đa cơ do tế bào T gây độc là dạng bệnh cơ phổ biến nhất do HIV. Bệnh cơ do AZT ít khi xảy ra với liều AZT dùng ngày nay. Một số thuốc khác dùng trong HIV (ddI, co- trimoxazole, pentamidine, sulfadiazine, thuốc hạ mỡ máu) hiếm khi gây tiêu cơ vân cấp kèm theo liệt tứ chi và CK tăng cao. Đáng lưu ý là các PI làm tăng nồng độ statin và tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân do statin (Hare 2002).

Tăng CK thường gặp trong khi điều trị TDF, đặc biệt ở bệnh nhân đồng nhiễm HBV hoặc HCV. Điều này xảy ra do macroenzyme creatine kinase (Macro CK)  type 2 và không nên coi đây là chỉ điểm của bệnh thiếu cung cấp máu hoặc bệnh cơ. Việc tích lũy loại isoenzyme của gan này có lẽ là hậu quả của việc suy giảm khả năng thải loại Macro CK2 do TDF gây ra (Schmid 2005).

Đặc điểm lâm sàng

Bệnh cơ ở bệnh nhân HIV thường biểu hiện bằng đau cơ sau tập luyện, xảy ra ở các cơ gốc chi, sau đó là liệt đối xứng tiến triển chậm và teo các cơ gốc chi. Các cơ gốc chi là các cơ hay bị bệnh nhất, nhưng đôi khi các cơ ngọn chi, cơ thân mình, cổ, mặt hoặc họng cũng có thể chịu ảnh hưởng.

Chẩn đoán

Đau cơ, mệt mỏi và tăng CK huyết thanh rất phổ biến trong HIV. Nhưng các triệu chứng không đặc hiệu đó không thể chẩn đoán được bệnh cơ. Chẩn đoán bệnh cơ cần có triệu chứng liệt, teo cơ hoặc các biểu hiện trên điện cơ đồ. Sinh thiết cơ sẽ khẳng định chẩn đoán và còn đưa ra các manh mối giúp phân loại và tìm ra quá trình bệnh sinh của bệnh cơ.

Điều trị

Đau cơ mức độ vừa có thể đáp ứng với thuốc giảm viêm không steroid.

Prednisone (100 mg/ngày trong 3-4 tuần, giảm liều dần) hoặc immunoglobulin tĩnh mạch (0.4 g/kg trong 5 ngày) cũng có hiệu quả trong viêm đa cơ (Espinoza 1991, Viard 1992).

Điều trị bệnh cơ do AZT bằng cách ngừng thuốc. Đau cơ thường giảm sau 1-2 tuần. Nếu triệu chứng tồn tại 4-6 tuần, có thể dùng prednisone như trên.