Bệnh bạch cầu lympho mạn

Bệnh bạch cầu lympho mạn là một bệnh tăng sinh ác tính bạch cầu lympho trưởng thành về hình thái học, có xu hướng tích lũy ở trong máu ngoại vi, tủy xương, hạch, lách và gan dẫn đến suy giảm chức năng tủy xương và phì đại các cơ quan nói trên. Trong số các trường hợp mắc bệnh, 98% thuộc dòng lympho B và chỉ có 2% thuộc dòng lympho T.

Bệnh chủ yếu gặp ở phương Tây, tỉ lệ mắc hàng năm ở Hoa Kỳ từ 1,8 đến 3/100.000 dân, chiếm 20% số bệnh nhân bị bệnh bạch cầu. Ở phương Đông, bệnh ít gặp hơn. Tại Trung Quốc, Nhật Bản và Việt Nam bệnh chỉ chiếm khoảng 5% số trường hợp bị bệnh bạch cầu. Bệnh ít thấy ở người dưới 30 tuổi, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 64. Sau lứa tuổi này, tỉ lệ mắc tăng dần. Tỉ lệ nam: nữ xấp xỉ 2: 1.

Bệnh Bạch cầu lympho mạn không liên quan đến tiếp xúc phóng xạ. Hiện chưa có bằng chứng về nguyên nhân vi rút retro của bệnh. Tính gia đình của Bạch cầu lympho mạn cũng được báo cáo. Những người ở mức huyết thống thứ nhất của bệnh nhân Bạch cầu lympho mạn có nguy cơ bị bệnh này và các bệnh ác tính khác thuộc hệ lympho tăng gấp 3 lần so với dân số chung.

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BILAN

Lâm sàng

Bạch cầu lympho mạn thường xuất hiện một cách âm thầm với giai đoạn không có triệu chứng khá dài. Chính vì vậy, có đến 25-30% trường hợp được phát hiện tình cờ qua xét nghiệm công thức bạch cầu cho một bệnh khác hoặc trong khi khám sức khỏe định kỳ.

Sau thời kỳ không có triệu chứng nói trên, bệnh nhân có thể bắt đầu yếu mệt, giảm sức lao động, suy nhược. Bệnh nhân hay bị nhiễm vi khuẩn, vi rút tái diễn nhiều lần.

Giai đoạn muộn hơn, bệnh có biểu hiện bằng sút cân và hạch to. Hạch to là triệu chứng và dấu hiệu được lưu tâm đặc biệt. Vị trí hay gặp ở cổ, thượng đòn và nách. Hạch thường chắc, di động, không đau. Một số ít trường hợp hạch tạo khối lớn, chèn ép gây phù chi, cản trở đường mật, đường tiết niệu, hoặc đường hô hấp. Khoảng 50% số trường hợp có lách và gan to với mức độ nhẹ và vừa phải. Sốt ít khi gặp trong Bạch cầu lympho mạn. Xuất huyết dưới da cũng đôi khi gặp ở một số trường hợp hạ tiểu cầu nặng.

Cận lâm sàng

1. Công thức máu (hoặc huyết đồ)

Bạch cầu thường tăng từ 15.000 đến 200.000/mm’. Hổng cầu và tiểu cầu bình thường hoặc giảm nhẹ. Mức độ giảm tùy theo giai đoạn bệnh.

Trong công thức bạch cầu, lympho tăng từ 5.000 đến 15.000/011^ (bình thường không quá 4000/mm’) và chiếm tới 70-95% số lượng bạch cầu. Trên phiến đổ máu ngoại vi thấy tràn ngập các lympho bào có hình dạng tưong đối bình thường.

2. Chọc hút tủy (tủy đồ)

Thấy tủy xương bị xâm nhập các lympho nhỏ, biệt hóa cao, chiếm từ 40-50% số tế bào tủy.

3. Sinh thiết tủy xương

Sinh thiết tủy không những cho chẩn đoán xác định mà còn giúp tiên lượng bệnh. Cấu trúc tủy bị biến đổi do sự xâm nhập các lympho theo một số dạng khác nhau với tiên lượng khác nhau.

4. Phân tích tế bào dòng chảy (flow cytometry)

Là phưong pháp sử dụng kháng thể đon dòng gắn huỳnh quang để xác định các kháng nguyên bề mặt tế bào. Mỗi loại tế bào lympho (như tế bào lành, tế bào tóc, tế bào trong Bạch cầu lympho mạn,V.V.) có những bộ kháng nguyên đặc trưng. Phưong pháp giúp chẩn đoán phân biệt chính xác Bạch cầu lympho mạn với các bệnh khác như u lympho ác tính không Hodgkin loại lympho bào nhỏ, u lympho ác tính chuyến dạng lvmpho cấp và các bệnh bạch cầu khác.

5. Sinh thiết hạch

Hạch bị xâm nhập lan tỏa các lympho bào nhỏ giống với hạch trong u lympho ác tính không Hodgkin loại lympho bào nhỏ (WF,).

6. X-quang ngực hoặc chụp cắt lớp ngực:

Có thể phát hiện các hạch trung thất, rốn phổi… ở một số trường hợp.

7. Siêu ám ố bụng hoặc chụp cắt lớp ổbụng-khung chậu

Có thể đánh giá mức độ xâm lấn của bệnh vào các cơ quan nhất là tình trạng và kích thước cứa gan, lách, hạch ổ bụng.

8. Chụp bạch mạch

Nhằm phát hiện thêm các hạch sau phúc mạc. Chụp bạch mạch có thể phát hiện được hạch sau phúc mạc. Khoảng 20-30% số bệnh nhân không có hạch ngoại vi.

9. Các xét nghiệm sinh hóa

– Chức năng gan: AST, ALT, Bilirubin…

Chức năng thận: ưrê, Creatinin huyết.

Xét nghiệm nồng độ của lactate dehydrogenase (LDH).

10. Các xét nghiệm khác

Nồng độ ị32-microglobulin.

Xét nghiệm Coombs.

Điện di protein, điện di miễn dịch.

Định lượng globulin miễn dịch.

Di truyền học tế bào, phản ứng lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) nếu có điều kiện.

Các điểm căn bản để chẩn đoán

Tăng lympho trong máu ngoại vi (> 4000/mm³) trong ít nhất 4 tuần liên quan với tăng lympho trong tủy xương (>40%) hoặc sinh thiết tủy xương hoặc sinh thiết hạch phù hợp với Bạch cầu lympho mạn.

Nhiều hạch to có thể kèm theo lách to, gan to.

Bệnh nhân thường >50 tuổi.

XẾP GIAI ĐOẠN

Hiện nay, trên thế giới và nước ta vẫn đang áp dụng hệ thống xếp giai đoạn cho Bạch cầu lympho mạn theo Rai và Binet. Đây là hai hệ thống xếp giai đoạn đơn giản, dễ áp dụng cho mọi cơ sở y tế và rất có ý nghĩa trong thái độ xử trí cũng như tiên lượng bệnh.

Hệ thống xếp giai đoạn theo Rai

Hệ thống xếp giai đoạn theo Binet

(*) vùng bị xâm lấn gồm: hạch cổ, hạch nách, hạch bẹn – đùi và gan, lách.

THEO DÕI VÀ ĐIỀU TRỊ

Theo dõi giai đoạn sớm

Bạch cầu lympho mạn ở giai đoạn sớm (0,1,2 theo Rai và A,B theo Binet) hầu như không cần điều trị. Việc điều trị bằng các thuốc hóa chất ở giai đoạn này có thể còn làm thời gian sống của bệnh nhân giảm đi.

Bệnh nhân chỉ cần được theo dõi sát về lâm sàng và xét nghiệm. Đặc biệt lưu ý đến các yếu tố sau:

• Lâm sàng:

Kích thước của hạch, gan, lách.

Số lượng hạch to.

• Xét nghiệm:

Số lượng bạch cầu, đặc biệt là số lượng và tỉ lệ% của lympho bào.

Có hiện tượng non hóa các lympho bào không?

Mức độ thiếu máu và giảm tiểu cầu.

Điều trị khi bệnh tiến triển

Việc điều trị chi nên bắt đầu khi bệnh nhân có các biểu hiện sau:

Hoặc hạch to gây các rối loạn chức năng các cơ quan: gây liệt, gây đau, gây tấc…

Hoặc lách to gây khó thở, đầy tức khó chịu.

Hoặc có các diễn biến toàn thân nặng lên: sút cân (>10% trong vòng 6 tháng), mệt mỏi nhiều, sốt (trên 38°c trong hơn 2 tuần).

Hoặc có các biến đổi về huyết học:

+ Bạch cầu lympho tăng quá cao hoặc có hiện tượng non hóa (ví dụ chuyển thành prolymphocyte), hoặc bạch cầu lympho tăng hơn 50% trong 2 tháng hoặc thời gian nhân đôi số lượng ước tính dưới 6 tháng.

+ Thiếu máu (Hb < 1 lg/dl).

+ Giảm tiểu cầu (tiểu cầu < 100.000/ mm³).

1. Điều trị thiếu máu tan máu tự miễn hoặc giảm tiểu cầu miễn dịch

Trong Bạch cầu lympho mạn hay xảy ra các biểu hiện của bệnh tự miễn gây thiếu máu, tan máu hoặc giảm tiểu cầu. Nếu chỉ có hiện tượng này xảy ra thì chỉ nên điều trị cho bệnh nhân bằng các phác đồ cho bệnh tự miễn, chưa cần sử dụng tới hóa chất.

Thuốc cơ bản trong điều trị tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu miễn dịch là prednisone 60-100mg/ngày trong 3-6 tuần cho đến khi hiện tượng tan máu giảm xuống, sau đó sẽ giảm liều dần. Cyclosporin A một thuốc ức chế miễn dịch, cũng có hiệu quả cả trong trường hợp kháng với steroid. Một số trường hợp có thể cần thiết phải cắt lách hoặc tia xạ vào lách.

2. Điều trị hóa chất

Phác đồ được sử dụng nhiều cho bệnh nhân Bạch cầu lympho mạn là phối hợp chlorambucil và prednisolon. Tỉ lệ đáp ứng ở các nghiên cứu khác nhau dao động từ 38% – 74% và thời gian sống trung bình khoảng 5 năm.

Phác đồ CVP (hay còn gọi là COP) cũng cho tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống tương đương với phác đồ chlorambucil + prednisolon. Phác đồ không những có hiệu quả khi điều trị các bệnh nhân mới (chưa điều trị) mà còn có tác dụng cả với các bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng chlorambucil + prednisolon. Độc tính với tủy xương của phác đồ CVP cũng cao hơn chlorambucil + prednisolon.

Phác đồ CHOP cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn nhưng thời gian sống sau điều trị không khác với các phác đồ nói trên là bao. Phác đồ được sử dụng khi bệnh tiến triển mạnh, cần sự lui bệnh nhanh.

Các dẫn chất purine: Các thuốc này thường được sử dụng theo phác đồ một hóa chất. Các phác đồ phối hợp thuốc thuộc nhóm này với các thuốc khác đang còn trong nghiên cứu. Hiện có 3 thuốc sau:

+ Fludarabine.

+ Cladribine.

+ Pentostatin.

Trong đó, íludarabine tỏ ra có hiệu quả cao nhất và được coi là thuốc có tác dụng nhất trong điều trị vớt vát. Gần đây, nhiều nơi đã điều trị hoá chất bắt đầu bằng Audarabine đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc khác.

3. Kháng thể đơn dòng

Alemtuzumab là kháng thể đơn dòng chống CD52 có mặt trên cả tế bào B và tế bào T. Hiện thuốc đã được công nhận trong điều trị Bạch cầu lympho mạn tế bào B kháng với các thuốc hoá chất. Do thuốc ứcchế tế bào T, nguy cơ nhiễm trùng khá cao nên phải sử dụng các thuốc kháng sinh và kháng vi- rút kèm theo.

Rituximab là kháng thể đơn dòng đặc hiệu với CD20. CD20 bộc lộ ít hơn trên tế bào Bạch cầu lympho mạn so với u lympho ác tính do đó rituximab đem lại lợi ích thấp hơn khi điều trị Bạch cầu lympho mạn. Khi sử dụng điều trị ban đầu cho Bạch cầu lympho mạn. rituximab cho tỷ lệ đáp ứng 51% với đáp ứng hoàn toàn 4%. Phối hợp rituximab với hoá chất cho kết quả cao hơn khi sử dụng riêng rẽ từng loại.

4. Tia xạ

Trong các trường hợp hạch quá to gây đau, gây chèn ép, bít tắc hoặc làm biến dạng ảnh hưởng đến thẩm mỹ, hoặc lách to gây khó chịu cho bệnh nhân thì cần tia xạ tại chỗ (liều thấp: 20 Gy) để giảm bớt triệu chứng.

Tia xạ vào lách còn có tác dụng giảm số lượng bạch cầu máu ngoại vi và cải thiện tình trạng thiếu máu.

5. Các biện pháp điều trị hỗ trợ

a- Chống nhiễm trùng: Bệnh nhân bị Bạch cầu lympho mạn hay bị nhiễm trùng cơ hội trong đó giảm gammaglobulin máu là yếu tố làm táng nguy cơ. Vì vậy các bệnh nhân hay bị nhiễm trùng tái diễn nên được dùng kháng sinh dự phòng. Dự phòng bằng globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch.

b- Truyền máu hoặc các sản phẩm từ máu: Có vai trò hỗ trợ cho tất cả các phương pháp điều trị Bạch cầu lympho mạn và chỉ áp dụng khi cần thiết.

c- Sử dụng các yếu tô kích thích: Làm tâng sinh bạch cầu hạt G-CSF, GM- CSF góp phần tăng hiệu quả điều trị hóa chất.

d- Gạn bạch cầu: Có tác dụng làm giảm số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, giảm bớt sự cản trở sản sinh hồng cầu và tiếu cầu. Biện pháp này được chỉ định khi bạch cầu máu ngoại vi tâng cao hoặc ở những bệnh nhân bị suy tủy sau dùng hóa chất mà bệnh vẫn không thoái lui. Gạn bạch cầu chỉ có tác dụng cải thiện tạm thời, không được coi là biện pháp điều trị triệt để.

6. Các phương pháp điều trị khác

a- Ghép tế bào gốc tạo máu

Có thể thực hiện một trong hai phương pháp: Ghép tế bào gốc dị gien hoặc ghép tế bào gốc tự thân.

Ghép tế bào gốc được thực hiện tốt hơn ở các bệnh nhân < 60 tuổi.

Ti lệ tử vong do ghép còn khá cao.

Các bệnh nhân sau ghép tế bào gốc có thể kéo dài được thời gian sống (40% đạt được thời gian sống 4 năm không tái phát).

b- Interýeron alpha

Interferon alpha (IFN-oc) làm giảm số lượng lympho bào và cho đáp ứng một phần ở giai đoạn sớm, không có hiệu quả khi bệnh tiến triển. Thuốc có thể dùng điều trị duy trì sau khi bệnh lui với hoá chất.

6. Một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn:

a- Chlorambuciì + Prednisolon:

Chlorambucil 0,3mg/kg/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5.

Prednisolon 40mg/m²/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5 Mỗi tháng dùng 1 đợt.

b- CVP:

Cyclophosphamide 300mg/m²/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5 Vincristin lmg/m². Truyền tĩnh mạch ngày 1 Prednisolon 40mg/m²/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5 Mỗi tháng dùng 1 đợt.

c- CHOP:

Cyclophosphamide 300mg/m²/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5 Vincristin lmg/m². Truyền tĩnh mạch ngày 1 Prednisolon 40mg/m²/ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5 Doxorubicin 25mg/m². Truyền tĩnh mạch ngày 1.

Mỗi tháng dùng 1 đợt. d- Fludarabine:

Fludarabine 25mg/m²/ngày X 5 ngày.

Mỗi tháng dùng 1 đợt.

e- Pentostatin:

Pentostatin 4mg/m²/tuần X 3 tuần, sau đó cách 2 tuần dùng 1 đợt.

TIÊN LƯỢNG

Ngoài giá trị tiên lượng của giai đoạn bệnh nói trên, một số yếu tố khác cũng có ý nghĩa tiên lượng. Sự có mặt của các yếu tố sau đi cùng với tiên lượng xấu: Xâm nhập tuỷ xương lan toả.

Thời gian nhân đôi của lympho bào nhanh (<12 tháng).

Tuổi cao Nam giới

Có các bất thường về nhiễm sắc thể.

Nồng độ β2-microglobulin, LDH tăng.

Bộc lộ CD38 trên tế bào bệnh bạch cầu.