Tác dụng phụ của các Thuốc Chống Lao lên hệ thần kinh

Các Thuốc Chống Lao (tuberculostatica)

Đại cương

Từ khi phổ cập ứng dụng lâm sàng các thuốc điều trị lao, dù tác dụng ngắn hay dài, đã có rất nhiều kinh nghiệm được đúc kết. về tác dụng không mong muốn của thuốc trên hệ thần kinh, cơ bản chỉ thấy ở nhóm Streptomycin, isoniazid và ethambutol.

Có nhiều loại tổn thương thần kinh do các thuốc chống lao gây nên: ở hệ thần kinh trung ương có thể thấy rối loạn tâm thần, rối loạn hành vi và nhân cách; ở hệ thần kinh ngoại vi có thể thấy tổn thương các dây thần kinh sọ não và dây thần kinh tủy sống.

Tác dụng phụ của từng nhóm thuốc lên hệ thần kinh

Nhóm Streptomycin

Dùng theo đường dịch não tủy

Do hòa tan kém, đặc biệt là khả năng ngấm qua hàng rào máu-não rất kém nên tác dụng phụ của thuốc qua đường dịch não – tủy rất nặng nề và nặng hơn các con đường khác.

• Liều cao (30 – 40mg ở người lớn), tiêm nhanh: gây kích thích tại chỗ và kích thích màng não.
• Ngoài ra còn các biểu hiện do bản thân hoạt chất gây nên: rối loạn thị lực, thính lực, co giật, rối loạn ý thức cũng có những trường hợp tử vong. Tuy nhiên, ngày nay, trọng những trường hợp ngoại lệ (như viêm màng não không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác) có lúc vẫn phải cho chỉ định dùng Streptomycin đường dịch não tủy qua chọc sốncj thắt lưng hoặc chọc dưới chẩm, tuy nhiên, liều dùng lúc đó phải thấp (10 – 25mg) và tiêm rât chậm thì hầu như không thấy tác dụng phụ của thuốc nữa, thỉnh thoảng mới thấy tăng nhẹ số lượng tế bào và hàm lượng protein trong dịch não – tủy nhưng không có ý nghĩa quan trọng.

Dùng theo đường uống

• Các biểu hiện độc thần kinh: đau đầu, giảm trí nhớ, rối loạn thị lực nhẹ, thất điều, hiếm khi thấy loạn thần, rối loạn khứu giác. Các triệu chứng này nhẹ, ít có ý nghĩa lâm sàng và thường thuyên giảm nhanh chóng khi cắt thuốc

Đáng lưu ý là bệnh nhân động kinh lâm sàng có thể nặng lẽn. Xuất hiện bệnh não với các biểu hiện múa vờn, múa giật, muộn hơn là co giật, tăng thân nhiệt, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, rối loạn nhịp thở có thể rối loạn nhịp Cheyne – Stokes và hôn mê.

• Gây tổn thương dây thần kinh số VIII: là tác dụng không mong muốn quan trọng nhất của streptomycin. Du có dùng thận trọng, thăm dò liều cẩn thận, nhiều trường hợp cũng không thể tránh nổi tổn thương này. Tổn thương cả 2 phần (thính lực và tiền đình) của dây VIII; dùng liều càng cao, thời gian dùng càng lâu tổn thương càng nặng nề. Mức độ tổn thương còn phụ thuộc vào cơ địa của từng người.

+ Tác dụng trên bộ máy tiền đình:

• Là tổn thương hay gặp nhất, xảy ra ở 2/3 số bệnh nhân có dùng thuốc, 3/4 trong số đó băt buộc phải căt thuốc. Đối với dihydrostreptomycin tác dụng này ít hơn hẳn.
• Nguyên nhân: tổn thương của bản thân bộ máy tiền đình chứ không phải tổn thương nhân tiên đình của dây VIII, biểu hiện là thoái hóa các tế bào cảm giác ở crista ampullaris và của macula sacculi.
• Lâm sàng: tiến triển tăng dần, thường sau 1 – 3 tuần thấy chóng mặt, thất điều, hiếm hơn là rung giật nhãn cầu (rung giật nhãn cầu tự phát không có vì tổn thương ở cả hai bên), nghiệm pháp nhiệt khám tiền đình thấy dương tính sau 8 -14 ngày điều trị, nghiệm pháp Romberg thường dương tính không rõ ràng.
• Tiên lượng: tổn thương nhẹ có thể phục hồi. Tổn thương nặng nề hoàn toàn có thể sẽ vĩnh viễn, tuy nhiên, lâu dài có thể được bù trừ rất tốt qua hệ thống thị lực và cảm giác sâu, nhiều năm sau đó có thể bình thường, khi đó chỉ thấy bệnh lý khi trời chập choạng tối hay ở môi trường ánh sáng quá chói.

+ Tác động trên bộ máy thính lực:

• Tổn thương thính lực do streptomycin hiếm gặp hơn và ít hơn so với tổn thương cơ quan tiền đình (tỷ lệ 1 : 5).

Ngược lại, nếu dùng dihỵdrostreptomycin thì tổn thương thính lực lại hay gặp hơn (15 – 85%, trong khi tổn thưcmg tiền đình chỉ có 1 – 28% số bệnh nhân) và nặng nề hơn là tổn thương tiền đình.

• Lâm sàng: ù tai, giảm thính lực tăng dần, các triệu chứng thính lực xuất hiện muộn hơn các triệu chứng tiền đình, nhiều trường hợp xuất hiện rất muộn, thậm chí sau 5-6 tháng vào giai đoạn cuối của đợt điều trị..
• Nguyên nhân: do tổn thương cơ bản ở ốc tai dưới dạng thoái hóa biểu mô, tiếp theolà thoái hóa các sợi thần kinh, các nhân và các hạch trong ốc tai.
• Tiên lượng: không thuận lợi, tổn thương thường không hồi phục. Chỉ có các tổn thương rất nhẹ mới có khả năng hồi phục dần.
• Tổn thương trong tử cung: một phần streptomycin đi được vào máu củạ thai nhi và vào được nước ối, tuy nhiên, thế cũng đã đủ để gây tổn hại đến thai nhi nhất là khi liều thuốc cho mẹ cao và mẹ có rối loạn đào thải làm cho ứ đọng thuốc trong máu của người mẹ. Tuy nhiên, nếu kiểm soát tốt thì tổn thương thai nhi ở các bà mẹ bị lao có dùng streptomycin cũng rất ít ỏi.

Phòng ngừa tổn thương do streptomycin

• Tránh dùng liều cao kéo dài (trừ trường hợp ngoại lệ phải dùng liều 2 – 3g/ngày trong vòng 3-4 ngày, các tường hợp khác không nên vượt quá 15 – 17mg/kg cân nặng, tương ứng với 1g/ ngày dành cho người lớn).
• Trong điều trị lao, sau 1-2 tháng cần cắt streptomycin (như vậy tổng liều khoảng 30 – 40g), không nên dùng dihydrostreptomycin, nếu bắt buộc phải dùng thì không nên dùng quá 8 -10 ngày.
• Cần dùng thêm vitamin hỗ trợ (vitamin A, B1, D và K).
• Kiểm tra chặt chẽ chức năng thận, các trường hợp thai nghén tránh tích lũy thuốc.
• Thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân khiếm thính, bệnh nhân cao tuổi, xơ não tủy rải rác…
• Kiểm tra thường xuyên (4-6 tuần một lần) chức năng thính lực và tiền đình ở bệnh nhân.

Điều trị

• Cắt ngay thuốc khi đã xác định có tổn thương tiền đình, thính lực.
• Chỉ định liệu pháp sinh tố (vitamin A, B1, D, B12, K).
• Điều trị chống độc bằng acid pantothenic.
• Thẩm phân máu (hemodialyse) nhằm loại bỏ nhanh streptimycin ra khỏi máu, chỉ định điều trị cấp cứu.

Nhóm streptomyces tuberculostatica hàng thứ hai

• Đặc điểm chung

Cần lưu ý rằng, ngày này với sự ra đời của các thuốc kháng lao mới, rất giá trị như ethambutol, rifampicin… các thuốc kháng lao hàng thứ hai này ngày càng mất ý nghĩa trên lâm sàng.

Cũng như streptomycin và dihydrostreptomycin, các thuốc khác được sản xuất từ dòng nấm streptomyces (neomycin, kanamycin, yiomycin, capreọmycin) cũng có những độc tính nhât định đối với hệ thần kinh và rất chọn lọc đội với đôi dây thần kinh sọ não số VIII, trừ cycloserin có tác dụng không mong muốn lên hệ thần kinh là khác các thuốc khác. Các biện pháp dự phòng và điều trị các dụng không mong muộn của nhóm này cúng giống như đối với nhóm streptomycin và dihydrostreptomycin. ở đây cần lưu ý một số điểm sau:

Dù tổn thương tiền đình hay thính lực đều là tổn thương không hồi phục (trừ các trường hợp nhẹ), tổn thương thính lực đáng lo ngại hơn vì nó không như bộ máy tiền đình còn có các cơ quan khác tham gia bù trừ.

Trước khi điều trị bằng các thuốc nhóm này cần khám tiền đình và thính lực, trong khi điều trị cần kiểm tra chức năng đều đặn vài tuần một lần các chức năng trên.

Liều thuốc cần điều chính cho phù hợp với tuổi và trong lượng cơ thể.

Trước và trong khi điều trị cần lưu ý nhất là theo dõi chức năng thận kỹ càng tránh tình trạng tích lũy thuốc do chức năng thận kém. Đối với nhỏm thuốc streptomyces tuberculostatica hàng thứ hai không nên dùng cho người mang thai.

Không nên dùng cho người khiếm thính, cỏ vữa xơ động mạch, tuổi cao…

Tác dụng kháng độc của các chất nhóm acid pantothenic không được chứng minh rõ ràng.

Không nên dùng kết hợp các thuốc trong nhóm này với nhau hoặc với

• Viomycin

Tổn thương dây thần kinh số VIII ở khoảng 10 – 15% số người dùng thuốc. Tổn thương tiền đình của viomycin sớm và nặng hơn so với của streptomycin, tổn thương thính lực của hai loại như nhau. Ngoài ra, viomycin còn gây đau đầu, mờ mắt. Nếu dùng acid pantothenic, đau đầu sẽ hiếm gặp hơn..

• Neomycin

Tác dụng độc đối với dây VIII lớn nhất trong nhóm và không còn được dùng theo đường uống nữa vì độc tính của nó.

• Kanamycin

Tổn thương ưu thế thính lực hơn là tiền đình, tác dụng điều trị của acid pantothenic không rõ ràng. Ngoài rạ, kanamycin còn gây đau đầu, bồn chồn, dị cảm, tổn thương dây thiệt – hâu (dây số IX) và hiếm hơn là thất điều kéo dài nhiều tháng.

• Capreomycin

Thuốc này ít gây độc với thần kinh nhất, tác dụng trên thính lực chỉ là cảm giác ve kêu trong tai, không có giảm thính lực, tổn thương tiền đình gặp nhiều hơn chút ít, cả hai loại tổn thương đều phục hồi tốt.

• Cycloserine

Được sản xuất từ nhiều dòng nấm khác nhau.

Không cộ độc tính chọn lọc VỚI đôi dây thần kinh sọ não số VIII, nhưng có tác dụng độc nhất đối với thần kinh – tâm thần.

• Lâm sàng:

+ Triệu chứng thần kinh: đau đầu dữ dội, chóng mặt, mệt mỏi, giảm khả nănci tập trung tư tưởng, rôi loạn trí nhớ, có thể cộ lú lẫn nhẹ. Các triệu chứng xuất hiện tương đoi sớm vào giai đoạn đầu khi mới sử dụng thuốc và thuyên giảm khi giảm liều thuốc, vì vậy, ít khi phải cắt thuốc vì tác dụng phụ. Tuy nhiên, cũng có khi tác dụng không mong muốn rất nặng nề như co giật, rôi loạn ý thức nặng, dị cảm, giật sợi cơ, run khi nghỉ, co giật động kinh; hiếm hơn là rối loạn ngôn ngữ, liệt nửa người.

+ Triệu chứng tâm thần: nói tháo lời, kích thích, bồn chồn, mất tự chủ, cười nói vô cớ, vô tổ chức, hận thù, hung hãn, trầm cảm, hoang tưởng, ảo giác và có ý tưởng tự sát.

+ Các triệu chứng thuyên giảm sau khi cắt thuốc vài tuần lễ.

• Dự phòng:

+ Khi bệnh nhân có các triệu chứng thần kinh, tâm thần như trên là chống chỉ đinh sử dụng cycloserin.

+ Thận trọng khi sử dụng thuốc cho người nghiện rượu, tuổi cao, xơ vữa động mạch, phụ nữ giai đoạn mận kinh, bệnh thận, phụ nữ mang thai, cần cho thuốc tăng và giảm dần liều, kết hợp thuốc an thần chống co giật.

• Điều trị: đơn thuần triệu chứng, cần cho các thuốc an thần, chống động kinh, vitamin đặc biệt là vitamin B6.

Isoniazid

Đặc điểm chung của các tác dụng không mong muốn

Ở người lớn với liều 3 – 5mg/kg cân nặng/ngày sệ không cỏ tác dụng không mong muộn hoặc nếu có cũng rất nhẹ (táo bon, tăng kích thích, mất ngủ…) và thường tự thuyên giam. Nếu tăng liệu lên tới 8 – 10mg/kg cân nặng/ngày sẽ thấy tác dụng không mong muốn ở khoảng 5 – 10% sô bệnh nhân được dùng thuốc, trong đó có khoảng 1% phải cắt thuốc; với liều cao hơn tình trạng sẽ xấu hơn, các biểu hiện lâm sàng chính là rối loạn tâm thần và viêm đa dây thần kinh.

Ngộ độc INH cấp tính

• Liều INH có thể gây ngộ độc là 2,5 – 3g, thời gian tiềm tàng có thể dài ngắn khác nhau. Các yếu tố làm tăng nặng là liều thuốc cao, tuổi cao, toàn trạng kém, dùng INH kéo dài, tâm lý không ổn định, nghiện rượu và nhất là ờ bệnh nhân có tiền sử động kinh.
• Lâm sàng:

+ Các trường hợp nhẹ: thất điều, nói ngọng, viêm đa dây thần kinh với các biểu hiện như đau nông ngoài da, giảm (mất) phản xạ gân xương và phản xạ da.

+ Các trường hợp nặng: đầu tiên là biểu hiện run, nhìn mờ, lú lẫn, ảo giác, mất ý thức; sau đó hay gặp nhất là các cơn dạng động kinh (có thể khu trú hoặc lan tỏa), dãn đồng tử, rung giật nhãn cầu, rối loạn cơ vòng, tăng thân nhiệt (tới 40°C), rối loạn hô hấp, tím tái và có thể tử vong.

• Tiến triển: ngộ độc với liều cho tới 10mg có thể sống sót dễ dàng, với liều cao hơn (đặc biệt trên 20g) tình trạng khó qua khỏi. Các biểu hiện tổn thương thần kinh ngoại vi cũng như trung ương khác có thể kéo dài hàng tháng. Những trường hợp tử vong thường do phù não lan tỏa, rôi loạn tính thấm màng, thoái hóa và phân rã tế bào và những thay đổi về mạch máu.
• Điều trị:

+ Rửa dạ dày.

+ Duy trì đảm bảo chức năng sống (quy tắc A, B, C).

+ Điều trị triệu chứng: chống co giật, trợ tim – mạch, bổ sung magnesium sulíat đề phòng cơn hạ magiê.

+ Chống toan chuyển hóa: truyền nhiều dung dịch NaHC0₃ đẳng trương (1,4%).

+ Lợi tiểu: các trường hợp suy thận cần lọc máu nhân tạo.

+ Chỉ định cho vitamin: vitamin B6, cho ngay, liều cao (1g hoặc có thể cao hơn) trong những ngày đầu sau đó duy trì ở liều 300mg/ngày trong vài tuần lễ, vitamin c cho sớm.

Ngộ độc mạn tính

Gặp ở các bệnh nhân dùng thuốc dài ngày.

• Tổn thương thần kinh trung ương:

+ Lâm sàng: rất hiếm gặp biến chứng trung ương thần kinh nặng nề, tuy nhiên, có thể thấy các biểu hiện lâm sàng khác nhau như sau:

• Tăng kích thích, mệt mỏi, lo lắng, sợ sệt vô cớ, các phản ứng phân liệt, tăng hưng phấn (euphorie), hay khóc và trầm cảm. Nếu cắt thuốc các triệu chứng nhanh chóng thuyên giảm và mất hoàn toàn trong vài ngày hoặc vài tuần.

. Nếu không cắt thuốc sẽ thấy lâm sàng tăng nặng: tăng hưng phấn, hoang tưởng, ảo giác, mất trương lực, chụột rút hoặc co giật (có thể tới mức trạng thái động kinh), rối loạn cơ vòng, hiếm hơn là thất điều, liệt nửa người, có thể kèm theo lú lẫn hoặc mất ý thức.

+ Điều trị:

. Cắt thuốc INH khi thấy những biểu hiện đầu tiên cùa tác dụng không mong muốn.

. Điều trị triệu chứng, an thần, vitamin nhóm B (nhất là B6), vitamin c, acid glutamic.

• Tổn thương thần kinh ngoại vi:

+ Đặc điểm chung của các tác dụng không mong muốn: với các liều thông thường thì ít có biểu hiện tác dụng không mong muốn, nếu có thì hay gặp nhất là các triệu chứng vô hại như rối loạn cảm giác nhẹ, hiếm hơn nữa là các triệu chứng rối loạn vận động; với liều từ 4 – 8mg/kg cân nặng/ ngày thì sẽ có 1,6% số bệnh nhân có biểu hiện viêm đa dây thần kinh.

Nhưng nếu dùng liều cao hơn, tới 20mg/kg cân nặng/ngày (liều này ngày nay rất hiếm khi dùng) thì có tới 35,29% số bệnh nhân sẽ bị viêm đa dây thần kinh.

Với liều 4 – 10mg/kg cân nặng/ngày thì hiếm khi phải cắt thuốc vì lý do tác dụng không mong muốn.

+ Lâm sàng:

• Các triệu chứng thường gặp ở chi dưới sớm và nặng hơn chi trên, ngọn chi sớm và nặng hơn gốc chi. Cũng có khi ngực và thân bị ảnh hưởng theo.

. Đầu tiên là các triệu chứng rối loạn cảm giác chủ quan (đaụ) và dị cảm (nóng, lạnh, kim châm, bỏng rát ở ngoài da hay cảm giác bị cấu xé, co thắt các bắp cơ), cảm giác nặng chân. Rối loạn cảm giác thường nặng nề về ban đêm, khó chịu nhất là cảm giác đau vùng ngực do đau cơ và đau dây thần kinh liên sườn.

• Các dây thần kinh chi trên hay bị tổn thương nhất là dây trụ và dây giữa. Rối loạn cảm giác nặng nề hơn rối loạn vận động, liệt và teo từng nhóm cơ (hay gặp nhất là các cơ liên cốt sau đó là các cơ ngón tay), mất các phản xạ gân xương (trừ phản xạ gân cơ tứ đầu đùi).

+ Điều trị: khi cắt thuốc các triệu chứng sẽ tự phục hồi và phục hồi hoàn toàn cần phải nhiều tháng. Các triệu chứng đáp ứng tốt với vitamin B6 liều cao; tuy nhiên, ngay cả với vitamin B6, các triệu chứng cũng chỉ thuyên giảm từ từ tới hết, kể cả các thể viêm đa dây thần kinh nặng nề cũng không để lại di chứng.

+ Dự phòng: khi điều trị lâu dài bằng INH cần cho thêm vitamin B6 (300mg/ngày hoặc cao hơn).

Các thuốc chống lao khác

• PAS và thiocarbanilid: hầu như không có tác dụng phụ, thường chỉ có biểu hiện váng đầu hoặc chóng mặt thoáng qua.
• Pyrazinamid và morfazinamid: cũng có các triệu chứng tương tự, đôi khi còn có tăng kích thích và mất ngủ.
• Riíamycin: hầu như không thấy có tổn thương thần kinh trung ương. Đôi khi có thể có cảm giác chóng mặt, u ám hay lú lẫn, trầm cảm và giảm khả năng dung nạp rượu.
• Thioacetazon: hiện nay hiếm sử dụng vì các tác dụng không mong muốn. Hay gặp các triệu chứng thần kinh trung ương với liều thông thường và với các biểu hiện đau đầu, bồn chồn, chóng mặt, lú lẫn.
• Ethionamid và prothionamid:

+ Tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh trung ương: khi điều trị dài ngày bằng ethionamid có khoảng 15% bệnh nhân với các triệu chứng (như gặp ở INH) chóng mặt, đau đầu, rối loạn thị lực, thất điều và chuột rút. Khi điều trị bằng prothionamid cũng thấy các triệu chứng tương tự như gặp ở thionamid: chóng mặt đau đầu, ngất, nhìn, mờ.

+ Ngoài ra còn có các biểu hiện rối loạn tâm thần: trầm cảm, tăng kích thích, sa sút trí tuệ, ý tưởng tự sát, các triệu chứng tâm thần vận động, mệt mỏi, chán chường, hoang tưởng, áp đặt.

+ Tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh ngoại vi: giống như gặp trong INH, đó là viêm đa dây thần kinh.

+ Điều trị: cắt thuốc ngay khi có biểu hiện tổn thương thần kinh trung ương. Điều trị triệu chứng và cho vitamin.

Viêm thần kinh hậu nhãn cầu do nhiễm độc ethambutol: ngoài các triệu chứng như rối loạn cảm giác hai chân (với liều bình thường, dưới 1% số bệnh nhân mắc), đau đầu, chòng mặt, viêm đa dây thần kinh và co giật chi trên… thì còn khoảng 2,6% số bệnh nhân khi dùng ethambutol lâu dài sẽ thấy xuất hiện rối loạn thị lực do tổn thương dây thần kinh thị giác. Độc thị giác biểu hiện ở 2 typ:

+ Thể trung tâm (Central) hay thể trục (axial typ): tổn thương cơ bản ở các bó tủy gai gây nhìn mờ, đôi khi có ám điểm trung tâm, rối loạn nhìn màu (màu xanh lá cây thành màu xám, màu đỏ thành màu hồng, cũng có khi bệnh nhân chỉ còn nhìn thấy màu nâu với các mức độ sáng tối khác nhau).

+ Thể quanh trục hay ngoài trục (periaxial typ): hầu như không ảnh hưởng hoặc ảnh hường nhẹ đến thị lực, trong hầu hết các trường hợp chỉ có ám điểm ngoại vi, triệu chứng rối loạn nhìn màu cũng nhẹ nhàng.