Điều trị Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết và những lưu ý

U tân sinh đa tuyến nội tiết typ 1 (MEN 1)

Để chẩn đoán hội chứng MEN 1, bệnh nhân phải có hai trong số 3 khối u chính liên quan với MEN1: u tuyến cận giáp, u tuyến yên và u thần kinh nội tiết ruột- tụy. MEN 1 có tính gia đình được định nghĩa là khi có ít nhất một trường hợp bị MEN 1 cộng thêm một người thân ở thế hệ thứ nhất bị một trong ba loại u trên.

Điều trị

Không điều trị cho bệnh nhân bị MEN 1 đến khi có bằng chứng lâm sàng hoặc hóa sinh đặc trưng cho bệnh do không có mối tương quan giữa kiểu gen-kiểu hình, và vì vậy không có cơ sở để can thiệp dự phòng với mục đích ngăn bệnh xuất hiện. Tuy nhiên, một bệnh nhân được biết có đột biến MEN 1 cần được theo dõi chặt để phát hiện sự xuất hiện các khối u được đi kèm một cách đặc trưng với hội chứng này.

Các u cận giáp: Phương pháp phẫu thuật phổ biến nhất là hoặc cắt bỏ 4 tuyến cận giáp rồi ghép tự thân hoặc cắt 3,5 tuyến cận giáp. Thủ thuật cắt bỏ tuyến cận giáp tối thiểu không được khuyến cáo, do tình trạng cường cận giáp ở các bệnh nhân bị MEN1 thường luôn là do quá sản của cả 4 tuyến cận giáp gây nên. Giảm nồng độ PTH > 50% so với giá trị trước mổ chỉ dẫn cắt bỏ tổ chức tuyến cận giáp là thỏa đáng. Có tần suất tái phát cao. Trong một nghiên cứu ca bệnh theo dõi trong vòng 10 năm, 50% bệnh nhân bị MEN 1 có tình trạng cường cận giáp tái phát sau mổ. Do các thuốc giống canxi (calcimimetics) đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị tăng canxi máu do các nguyên nhân khác nên thuốc cũng có thể có tác dụng để điều trị tình trạng tăng canxi máu kéo dài hoặc tái phát sau phẫu thuật ở bệnh nhân MEN 1.

U thần kinh nội tiết tụy-ruột: Thuốc ức chế bơm proton là điều trị được lựa chọn để kiểm soát hữu hiệu tình trạng tăng nồng độ gastrin máu, song thuốc phải được dùng với liều cao gấp đôi liều thường dùng (ví dụ: omeprazol 40mg uống hàng ngày; pantoprazol 80mg uống hàng ngày). Vai trò của phẫu thuật trong xử trí u tế bào tiết gastrin ở bệnh nhân MEN 1 vẫn còn nhiều tranh cãi. Phẫu thuật thường được dành cho những bệnh nhân là đối tượng (a) không đáp ứng với điều trị hoặc không dung nạp với điều trị nội khoa, (b) có u tế bào tiết gastrin > 2 cm, hoặc (c) có gia tăng nguy cơ di cản. Kết quả phẫu thuật cũng tương đối kém ở các bệnh nhân MEN 1 (chỉ có 16% số sống sót sau can thiệp không có biểu hiện bệnh), khi so với các bệnh nhân bị u tế bào tiết gastrin tản phát (45% số sống sót sau can thiệp không có biểu hiện bệnh). Các bệnh nhân có u tế bào tiết gastrin tiếp diễn dai dẳng hoặc tái phát sau phẫu thuật cần được tiến hành mổ lại, hoặc được điều trị nội khoa bằng 5-fluorouracil, octreotid, hoặc interferon.

Phẫu thuật là điều trị được lựa chọn đối với u tế bào tiết insulin (insulinoma) và thường giúp cắt bỏ hoàn toàn u. Đối với các u tế bào tụy đảo khác, phẫu thuật vẫn là chỉ định được lựa chọn đầu tay do điều trị nội khoa đơn độc thương không mang lại kết quả thỏa đáng. Tình trạng u tái phát được điều trị triệu chứng bằng các thuốc như octreotid.

U tuyến yên và các u khác: Điều trị đối với bệnh nhân MEN 1 có các khối u này cũng như cho các đối tượng có u carcinoid hoặc u vỏ thượng thận cũng tương tự như đối với bệnh nhân bị u tản phát loại này. Sau khi điều trị nội khoa hoặc phẫu thuật, bệnh nhân cần được theo dõi để phát hiện tình trạng bệnh tái phát hoặc tiếp diễn.

Sàng lọc

Một khi một trường hợp MEN1 chỉ dẫn được phát hiện, tư vấn và xét nghiệm di truyền học cần được xem xét cho tất cả các thành viên trong gia đình bệnh nhân vừa được chẩn đoán bệnh. Tuổi để bắt đầu tiến hành sàng lọc vẫn còn đang gây tranh cãi. Phân tích ADN trực tiếp để tìm các đột biến đối với gen MEN 1 giúp nhận dạng các bệnh nhân được di truyền một alien đột biến và được dự kiến sẽ bị MEN 1. Một khi một đối tượng được phát hiện như là có nguy cơ cao bị MEN 1 (xét nghiệm gen hoặc có tiền sử gia đình dương tính), tiến hành sàng lọc bằng các xét nghiệm sinh hóa định kỳ để tìm kiếm các triệu chứng liên quan với tình trạng tăng hormon quá mức kết hợp với u đặc trưng của MEN 1. Tuy nhiên, như đã được trình bày ở phần trước, do không có mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hiện, điều trị dự phòng không có vai trò lợi ích gì ở bệnh nhân bị MEN 1.

Dựa trên cơ sờ của những hướng dẫn điều trị đồng thuận hiện nay, kế hoạch sàng lọc được đề xuất để tìm kiếm các biểu hiện u ở một người mang có đột biến MEN 1 là như sau:

Các u cận giáp

Định lượng nồng độ PTH và canxi ion hóa máu hàng năm, bắt đầu từ 8 tuổi. Cân nhắc chụp xạ hình với sestamibi nếu các xét nghiệm sinh hóa dương tính.

Các u thần kinh nội tiết ruột-tụy (Enteropancreatic tumors)

• Xét nghiệm nồng độ gastrin lúc đói và gastrin sau kích thích bằng secretin hàng năm, bắt đầu từ tuổi 20. Cân nhắc làm xạ hình bằng octreotid nếu các xét nghiệm sinh hóa dương tính.
• Định lượng nồng độ đường huyết lúc đói có kèm theo hay không kèm theo định lượng nồng độ insulin hàng năm, bắt đầu từ tuổi 5-20. Đo chọn lọc nồng độ insulin từ tĩnh mạch tụy trong khi truyền canxi động mạch cũng có thể được xem xét tùy theo bệnh cảnh lâm sàng.
• Xét nghiệm chromogranin A và glucagon hàng năm, bắt đầu từ tuổi 20 đối với các u thần kinh nội tiết ruột-tụy khác nếu có chỉ định, theo dõi bằng chụp xạ hành với octreotid, chụp cắt lớp vi tính, hoặc chụp cộng hưởng từ nếu xét nghiệm hóa sinh dương tính.

U tuyến yên

Định lượng nồng độ prolactin và yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) hàng năm, bắt đầu từ 5 tuổi. Chụp cộng hưởng từ nếu xét nghiệm sinh hóa dương tính.

U tân sinh đa tuyến nội tiết typ 2 (MEN 2)

Xét nghiệm di truyền

Hội chứng MEN 2 là một ví dụ điển hình về rối loạn di truyền, trong đó xét nghiệm di truyền cho phép chẩn đoán sớm và can thiệp ngoại khoa dự phòng có hiệu quả. ở bệnh nhân được biểu hiện bằng một nhân tuyến giáp gây nghi vấn, chọc hút sinh thiết bằng kim nhỏ (FNAB) có thể giúp xác nhận chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể tủy. Một khi một trường hợp chỉ dẫn được phát hiện (bệnh nhân bị ung thư tuyến giáp thể tủy), đối tượng này cần được xét nghiệm tìm đột biến gen ung thư RET bằng cách phân tích trình tự chuỗi ADN trực tiếp ở các exon 10, 11, 13, 14, 15 đối với MEN 2A và ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình, exon 16 đối với MEN 2B. Các xét nghiệm di truyền phân tử này có độ nhạy tới 95%.

Chỉ khi bệnh nhân có xét nghiệm tìm đột biến dương tính ở một trong những exon nói trên, phân tích di truyền phân tử RETđược mở rộng đối với các thành viên trong gia đình thuộc thế hệ thứ nhất của bệnh nhân (cha mẹ và con). Nếu bố hoặc mẹ có xét nghiệm dương tính, tất cả những thành viên trong gia đình có nguy cơ cần được xét nghiệm tìm đột biến gen này. Do đó, các chỉ định chính để xét nghiệm di truyền phân tử là để:

• Khẳng định chẩn đoán MEN 2A, ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình và MEN
• Sàng lọc các thành viên trong gia đình có nguy cơ khi chưa có triệu chứng lâm sàng.
• Phát hiện các đột biến dòng tế bào mầm để phân biệt ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy tản phát với dạng có tính gia đình.

Do tỷ lệ âm tính giả tương đối thấp (2-5%), nên nếu xét nghiệm tìm đột biến RET âm tính, khả năng đối tượng này có nguy cơ xuất hiện hội chứng MEN 2 hầu như không xảy ra. Trong các trường hợp này, bệnh nhân có thể có ung thư tuyến giáp thể tủy hoặc u tủy thượng thận loại tản phát. Khả năng thấp hơn là bệnh nhân có thể có đột biến RET mới hoặc bất thường cao. Mặc dù chẩn đoán những người mang bệnh được thay thế hoàn toàn bằng xét nghiệm phân tích đột biến RET, song xét nghiệm calcitonin có thể được sử dụng trong những trường hợp khi mà xác định chắc chắn người mang MEN 2 bằng xét nghiệm ADN không mang lại lợi ích hoặc không phát hiện được đột biến của RET. Điều quan trọng cần ghi nhận là xét nghiệm di truyền RET không thể loại bỏ được nhu cầu tiến hành xét nghiệm hóa sinh để phát hiện u tủy thượng thận hoặc cường cận giáp ở bệnh nhân MEN 2. Ngoài ra, xét nghiệm di truyền RET trước khi triệu chứng xuất hiện không thể phát hiện được các đột biến tự phát còn chưa xảy ra.

Sàng lọc và điều trị

Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy: Một vấn đề mấu chốt là phải tách biệt được các đối tượng có MEN 2 khỏi các đối tượng bị ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy tản phát. Điều này đặc biệt thích hợp đối với các đối tượng có biểu hiện bằng ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy nhiều ổ song tiền sử gia đình âm tính. Do ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy là biểu hiện lâm sàng đầu tiên và là nguyên nhân chính gây tử vong và tàn phế ở bệnh nhân bị MEN 2A, MEN 2B và ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình, nên cắt toàn bộ tuyến giáp với nạo vét hạch lympho vùng là điều trị được lựa chọn đối với ung thư tuyến giáp thể tủy bất kể bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp mang tính di truyền hay tản phát. Thực tế là, tất cả các bệnh nhân khi được chẩn đoán là ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy tản phát cũng cần được phân tích đột biến gen RET do ~10% các trường hợp bệnh được cho là tản phát song lại được chứng minh có đột biến RET dòng tế bào mầm tiềm ẩn. Các đột biến trong đơn vị mã di truyền (codons) 768, 804 và 891 của gen ung thư RET đặc hiệu cho ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình, do các thành viên trong gia đình có các đột biến này chỉ xảy ra ung thư tuyến giáp thể tủy và không có nguy cơ bị u tủy thượng thận hoặc cường cận giáp.

Quyết định tiến hành mổ cắt tuyến giáp cho bệnh nhân MEN 2 cần được dựa trên kết quả xét tìm nghiệm đột biến RET, hơn là dựa vào các xét nghiệm sinh hóa (calcitonin). Khuyến cáo này xuất phát từ một thực tế là không những có mối tương quan rõ ràng giữa đột biến các đơn vị mã di truyền RET đặc hiệu và mức độ xâm lấn của ung thư tuyến giáp thể tủy, mà còn do phát hiện và can thiệp sớm có thể làm thay đổi có ý nghĩa tiến triển lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy. Vì vậy, thời điểm chỉ định cắt tuyến giáp dự phòng sẽ phụ thuộc vào phân tầng nhóm nguy cơ dựa trên đột biến đơn vị mã di truyền RET:

• Đột biến ở đơn vị mã di truyền 918 liên quan với MEN 2B được coi là có nguy cơ phát triển ung thư tuyến giáp thể tủy “cao nhất”, do đó cắt toàn bộ tuyến giáp được khuyến cáo khi trẻ 6 tháng tuổi.
• Đột biến ở đơn vị mã di truyền 611, 618, 620, và 634 liên quan với MEN 2A được cho là có nguy cơ “cao hơn”, cắt toàn bộ tuyến giáp được khuyến cáo khi trẻ 5 tuổi.
• Đột biến ở đơn vị mã di truyền 768 và 804 có liên quan với ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình được cho là có nguy cơ “cao”, cắt toàn bộ tuyến giáp được khuyến cáo khi trẻ từ 5 đến 10 tuổi.

Sau khi cắt tuyến giáp, bệnh nhân được sàng lọc bằng xét nghiệm định lượng calcitonin định kỳ, do xét nghiệm này thường là chỉ dẫn đầu tiên để đánh giá ung thư tuyến giáp thể tủy còn tồn tại hoặc tái phát. Các tổn thương tại chỗ có thể được cắt bỏ bằng phẫu thuật, trái lại tình trạng di căn rộng rất khó điều trị triệt để do hóa trị liệu hoặc xạ trị thường quy không thật sự hiệu quả.

U tủy thượng thận: Sàng lọc u tủy thượng thận bằng xét nghiệm định lượng nồng độ metanephrín phân đoạn trong nước tiểu và/hoặc trong huyết thanh tiến hành hàng năm được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân MEN 2. Tuổi cần bắt đầu tiến hành sàng lọc cũng phụ thuộc vào đột biến đơn vị mã di truyền đặc hiệu nào. Nên bắt đầu xét nghiệm sàng lọc trong độ tuổi từ 5 đến 7 tuổi ờ các gia đình bị đột biến ở các đơn vị mã di truyền thuộc loại nguy cơ cao (đơn vị mã di truyền 611,618, 634 và 918), và trong độ tuổi từ 10 đến 15 tuổi ở các gia đình có đột biến ở các đơn vị mã di truyền thuộc loại nguy cơ thấp hơn (đơn vị mã di truyền 768). Nếu xét nghiệm sinh hóa bất cho kết quả bất thường cần chỉ định chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ để xác định vị trí u. Một số thày thuốc ủng hộ quan điểm chụp hình ảnh học thường quy mỗi 3-5 năm một lần, ngay cả khi xét nghiệm sinh hóa cho kết quả bình thường.

Khoảng 1/4 các bệnh nhân không được biết có tiền sử gia đình bị u tủy thượng thận có thể có bệnh di truyền do đột biến các gen khác mà không phải là gen RET gây nên, như các đột biến trong gen gây bệnh von Hipple-Lindau (VHL), u xơ thần kinh typ 1 (A/Fi) và gen mã hỏa cho các dưởi đơn vị B và D của succinat dehydrogenase trong ty lạp thể (SDHB và SDHD). Do đó, bất cứ bệnh nhân được thừa nhận là bị u tủy thượng thận mang tính tản phát trong các bệnh cảnh lâm sàng sau cần được sàng lọc tìm các đột biến của các gen này bằng cách áp dụng quy trình tiếp cận từng bước:

• Utủy thượng thận ở cả 2 bên tuyến và không có ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy: sàng lọc đầu tiên đối với đột biến gen VHL]nếu âm tính, sau đó sàng lọc tiếp tìm đột biến gen
• Bệnh nhân < 20 tuổi có u tủy thượng thận một bên mang tính tản phát: sàng lọc đầu tiên đối với đột biến gen VHL]nếu âm tính, sau đó sàng lọc tìm đột biến gen RET]nếu âm tính, cần sàng lọc tìm đột biến gen
• Bệnh nhân >20 tuổi có u tủy thượng thận một bên mang tính tản phát: sàng lọc đầu tiên đối với đột biến gen VHL nếu âm tính, sau đó sàng lọc tìm đột biến gen SDHB; nếu âm tính, cần sàng lọc tìm đột biến gen

Điều trị u tủy thượng thận trong hội chứng MEN 2 cũng tương tự như đối với trường hợp bệnh mang tính tản phát (xem Chương 15- u tủy thượng thận). Nếu u tủy thượng thận được phát hiện cùng thời điểm với ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, nên tiến hành cắt tuyến thượng thận trước khi cắt tuyến giáp và điều trị chẹn giao cảm thích hợp để tránh xuất hiện cơn tăng catecholamin kịch phát trong khi mổ. Cắt bỏ tuyến thượng thận qua nội soi là phương pháp điều trị phẫu thuật được khuyến cáo. Các bệnh nhân có bằng chứng bị bệnh một bên tuyến thượng thận cần được tiến hành cắt bỏ một bên tuyến thượng thận và được theo dõi hàng năm sau đó bằng các xét nghiệm sinh hóa để phát hiện tình trạng u tái phát. Nếu tổn thương giải phẫu bệnh của thượng thận là một u tủy thượng thận và bệnh nhân được chỉ định tiến hành cắt bỏ một bên thượng thận, sau đó có khoảng 50% sẽ xuất hiện u tủy thượng thận bên đối diện trong vòng 10 năm kế tiếp. Các đối tượng có bằng chứng bị bệnh thượng thận cả hai bên cần được cắt bỏ cả hai bên thượng thận. Khi có chỉ định cắt bỏ cả hai bên tuyến thượng thận, cần cho bệnh nhân dùng glucocorticoid liều chống stress thích hợp trước và trong cuộc mổ, sau đó điều trị thay thế suốt đời bằng cả glucocorticoid và corticoid điều hòa khoáng (mineralocorticoid).

Cường cận giáp: Các đối tượng có nguy cơ bị cường cận giáp (do đột biến ở các đơn vị mã đi truyền 611, 618, 620 và 634) phải được sàng lọc hàng năm bằng xét nghiệm định lượng canxi ion hóa và PTH nguyên vẹn, bắt đầu từ tuổi 15. Xử trí tình trạng cường giáp bằng cắt gần toàn bộ hoặc cắt bỏ hoàn toàn các tuyến cận giáp với ghép tuyến cận giáp tự thân. Nếu tình trạng tăng sản cận giáp được phát hiện khi mổ tuyến giáp, cần coi như có tình trạng cường cận giáp ngay cả khi không có các bằng chứng sinh hóa chứng tỏ có bệnh lý tuyến cận giáp.

NHỮNG ĐIỂM QUAN TRỌNG CẦN GHI NHỚ

• Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết (MEN syndromes) là các rối loạn hiếm gặp，di truyền theo tính trội qua nhiễm sắc thể thường.
• Ba đặc điểm chính của hội chứng MEN 1 là cường cận giáp, các khối u thần kinh nội tiết ruột-tụy và u thùy trước tuyến yên. Hội chứng kết hợp với tăng quá mức nồng độ hormon (PTH, prolactin, gastrin) và các khối u ác tính (u tế bào tiết gastrin, u carcinoid).
• Phẫu thuật là điều trị được lựa chọn đối với cường cận giáp và u tế bào tiết insulin, trái lại điều trị nội khoa được ưu tiên áp dụng đối với u tế bào tiết gastrin ở bệnh nhân bị MEN 1.
• Mặc dù xét nghiệm tìm đột biến dòng tế bào mầm (germline) MEN 1 được khuyến cáo để phát hiện các người mang MEN 1, song xét nghiệm này chủ yếu có mục đích cung cấp thông tin do nó không có vai trò gì trong can thiệp nội khoa dự phòng hoặc can thiệp phẫu thuật do không thấy có mối tương quan giữa kiếu gen và kiểu hiện. Điều này đối lập hoàn toàn với các bệnh nhân bị hội chứng MEN 2.
• MEN 2 có hai phân nhóm chính là MEN 2A và MEN Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy có tính gia đình là một biến thể nhẹ của MEN 2A. Do đó, nó chỉ được chẩn đoán khi có đù các tiêu chuẩn nghiêm ngặt để tránh bỏ sót chẩn đoán MEN 2A với nguy cơ bị u tày thượng thận.
• Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tùy và u tủy thượng thận là các khối u chinh được kết họp với MEN 2A và MEN
• Tình trạng gây tàn phế chính do MEN 2 là do ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, với tình trạng xâm lấn của ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy là cao nhất trong MEN 2B, tiếp sau đó là trong MEN 2A và ung thư tuyến giáp thể tủy có tính gia đình.
• Cường cận giáp chủ yếu được biểu hiện trong MEN 2A, trái lại MEN 2B được kết hợp với các u hạch thần kinh và hình dáng giống hội chứng
• Xét nghiệm di truyền cực kỳ quan trọng trong hội chứng MEN 2 do xét nghiệm này cho phép chẩn đoán sớm và can thiệp dự phòng hữu hiệu bằng phẫu thuật. Phát hiện ra những người mang MEN 2 bằng xét nghiệm tìm đột biến dòng mam RET là cơ sở của khuyến cáo cắt bỏ tuyến giáp để dự phòng hoặc điều trị tiệt căn ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy.