Bệnh Wilson

Bệnh Wilson là một bệnh biến dị gen tự thể ẩn tính gây rối loạn chuyển hoá chất đồng (Cu) dẫn đến thoái hoá một số khu vực của não và xơ gan. Với những biểu hiện phong phú, bệnh đã thu hút được sự chú ý của nhiều chuyên khoa lâm sàng và cận lâm sàng, y học và sinh học. Bệnh tuy tương đối hiếm nhưng vẫn có thể gặp ở mọi nơi cũng như ở mọi chủng tộc trên thế giới. Ngày nay, nếu phát hiện được sớm và điều trị thích hợp, người ta có nhiều hy vọng làm thay đổi tiên lượng của căn bệnh phức tạp này.

Lược sử.

Lược sử nghiên cứu bệnh Wilson đã được đánh dấu bằng một số thời kỳ quan trọng:

Westphal (1883) và Strumpell (1898) là những người đầu tiên đã mô tả bệnh xơ cứng giả hiệu (pseudosclerosis) sau này được xếp vào thể bệnh có những triệu chứng thần kinh nổi bật là run rẩy.

B.Kayser (1902) nhận thấy ở giác mạc của bệnh nhân xơ cứng giả hiệu có đọng sắc tố màu xanh.

B.Fleischer (1903) nêu nhận xét về sự phối hợp của vòng rìa giác mạc với bệnh xơ cứng giả hiệu.

Năm 1912, S.A. KINNIER WILSON lần đầu tiên mổ tả bệnh thoái hoá gan- nhân đậu với đặc điểm là một bệnh gia đình tiến triển có thoái hoá các nhân ở đáy não kết hợp với xơ gan.

Rumpel (1913) phát hiện thấy có lắng đọng đồng ở gan của bệnh nhân.

Năm 1921, Hall đã tổng hợp các nghiên cứu của Westphal, Strumpell và Wilson đề xuất ra tên bệnh là thoái hoá gan-nhân đậu.

Luthy (1931) phát hiện thấy có lắng đọng đồng ở các hạt nhân vùng đáy não.

Glazebrook (1945) đã chứng mình rằng đồng có mức độ rất cao trong huyết thanh, gan và não của một bệnh nhân.

Uzman, Denny-Brown (1948) thấy lượng acid amin trong nước tiểu quá tăng trong bệnh Wilson. Đồng thời Cummings (1948) thấy gia tăng đồng ở gan và não của bệnh nhân. Còn Mandelbrote (1948) thấy lượng đồng trong nước tiểu cũng rất lớn.

Năm 1952, nhiều nhóm nghiên cứu trong đó có Scheinberg và Gitlin nhận thấy lượng ceruloplasmin rất thấp hoặc không có ở bệnh nhân. Còn Cartwright (1953) lại thấy lượng đồng trong máu khá thấp.

Sass-Kortsak (1959) đã chứng minh bằng phương pháp đồng vị phóng xạ rằng chuyển hoá của đồng bị rối loạn trong bệnh này.

F.Schaffner và cộng sự (1962) nghiên cứu về các biến đổi tế bào trong gan của bệnh Wilson bằng hoá tổ chức và qua kính hiển vi điện tử.

Năm 1964, Denny-Brown đã phân biệt hai thể lâm sàng của bệnh Wilson là thể giả xơ cứng (pseudo-sclerosis) và thể thiếu niên.

Việc điều trị bệnh Wilson cũng đã được nhiều tác giả chú ý: Cummings và Denny-Brown (1951) đề xướng dùng chất B.A.L. Cartwright (1954) dùng E.D.T.A.

Quan trọng nhất là sử dụng D-penixilamin với các kết quả tốt của Walshe từ 1956 đến nay.

Sunderman (1963) cũng đã nghiên cứu điều trị bằng diethyl-dithiocarbamat natri.

Trong khi đó, Schouwink (1961) rồi T.U.Hoogenraad (1978) thông báo những kết quả khả quan thu được với sunfat kẽm.

Đặc biệt R. Du Bois và cộng sự (1971), M. Schoenberger, D.Ellis (1979) đã điều trị thành công bằng phương pháp ghép gan.

Có thể nói rằng cho tới nay bệnh Wilson trên thế giới đã được mô tả khá đầy đủ (Wilson, 1940; Denny-Brown, 1946; Konowalow, 1948; Boudin và Pepin, 1959). Riêng ở châu á, các tài liệu nghiên cứu tại Nhật Bản (Okinaka và cs., 1961; arima và Sano, 1968), ấn Độ (Dastur và cs., 1968), Đài Loan (Strickland và cs., 1973) cũng đã được công bố. ở Việt Nam, Bùi Quốc Hương và cộng sự đã báo cáo về 8 trường hợp bệnh này tại Hội nghị Thần kinh học Quốc tế lần thứ IX tại Nữu Ước (1969). Chu Văn Tường (1981) cũng đã thông báo về 2 trường hợp bệnh nhi gặp tại Viện Bảo vệ Sức khoẻ trẻ em trong hai năm 1974 – 1976. Lê Đức Hinh và cộng sự (1990) đã trình bày về 21 trường hợp bệnh Wilson gặp tại Khoa Thần kinh Bệnh viện Bạch Mai từ 1977 đến 1990.

Với những đặc điểm nêu trên, bệnh Wilson đã và đang được nhiều tác giả trên thế giới quan tâm nghiên cứu. Những Hội nghị Quốc tế chuyên đề về căn bệnh

độc đáo này đã được tổ chức tại Luân Đôn (1960) Tokyo (1966), Paris (1973) và nhiều nơi khác.

Chuyển hoá của đồng.

Đồng (Cu) là một chất dinh dưỡng vi lượng chủ yếu của người và động vật.

Đó cũng là một thành phần chính trong nhiều enzym quan trọng. Nhưng đồng cũng lại là một ion rất độc.

Cơ thể người lớn bình thường có từ 70 đến 100mg đồng. Sự hằng định phụ thuộc vào sự cân bằng giữa hấp thu ở ruột và thải trừ qua mật, trong giới hạn từ 1 đến 5mg mỗi ngày. Đồng có thể được hấp thu qua da, thải qua nước tiểu và mồ hôi với một số lượng rất nhỏ.

Đối với con người, hàng ngày cần khoảng 1 đến 2mg đồng là đủ nhưng thức ăn có thể cung cấp cho cơ thể từ 2 đến 5mg. Những thức ăn có chứa nhiều đồng là gan, trai sò, hạt dẻ và sô-cô-la. Trẻ sơ sinh bình thường có dự trữ lớn về đồng ở trong gan, do đó có thể được nhất thời bảo vệ chống lại sự thiếu hụt của chất này ở trong sữa cũng giống như đối với sắt. Đồng cần thiết cho quá trình sử dụng sắt trong tổng hợp hemoglobin cũng như đối với các chức năng khác.

Khoảng 25% lượng đồng đưa vào cơ thể được hấp thu ở ruột non nhờ metalloprotein là một prôtein kim loại có trọng lượng phân tử thấp. Nghiên cứu bằng chất đồng vị phóng xạ 64Cu cho thấy lượng đồng đã hấp thu sẽ vào huyết tương, gắn với albumin dưới dạng Cu++. Trong vòng 2 giờ, đồng sẽ gắn với protein của gan (hepatocuprein) rồi được tổng hợp thành ceruloplasmin và đi vào vòng tuần hoàn hoặc thải qua đường mật. Như vậy có một chy kỳ ruột-gan đối với đồng.

Thực nghiệm trên các động vật bằng cách liên tiếp cho thêm đồng vào cơ thể, ví dụ truyền dụng dịch sunfat đồng vào trong phúc mạc hàng ngày, thì thấy kim loại này tích tụ lại trong gan, thận và các cơ quan khác; lượng đồng dư thừa đó có thể tìm thấy trong mọi phần nhỏ nhất của tế bào và trong nhiều protein. Sự kiện đồng thâm nhập vào não là một quá trình được điều hoà rất chặt chẽ, kể cả trong trường hợp bệnh nặng lên do ứ đọng đồng mạn tính vì vậy thấy có lượng đồng gia tăng ở não là rất có ý nghĩa. Tuy nhiên sự gia tăng đó rất nhỏ trong thực nghiệm chứ không phải ở mức độ lớn như trong bệnh thoái hoá gan-não ở người.

Trong huyết thanh bình thường, hơn 95% đồng là dưới dạng ceruloplasmin. Ceruloplasmin là chất alpha-2-globulin-glycoprotein màu xanh (Holmberg và Laurell, 1948), trọng lượng phân tử khoảng 155.000 có chứa 6 nguyên tử đồng trong 1 phân tử. Thời gian bán huỷ trong huyết thanh là 54 giờ. Bình thường, lượng đồng trong huyết thanh là 100 µg trong 100ml còn nồng độ ceruloplasmin là từ 20 đến 40 µg trong 100ml.

Ceruloplasmin dường như không tham gia vào việc vận chuyển đồng trong huyết thanh vì chức năng đó do albumin huyết tương đảm nhiệm; albumin huyết tương phần lớn gắn với đồng không có ceruloplasmin.

Ceruloplasmin tăng trong lúc có thai hoặc khi nồng độ estrogen cao, trong nhiễm khuẩn cấp và mạn tính, nhồi máu cơ tim, ung thư và bệnh bạch huyết, cường giáp, xơ gan. Ceruloplasmin giảm ở các trẻ sơ sinh bình thường, ở các trường hợp thiếu máu và thiếu dinh dưỡng, trong hội chứng thận hư, trong bệnh tóc cứng (Kinky hair disease). Trong bệnh Wilson, ceruloplasmin có thể bị giảm xuống bằng nửa trị số bình thường hoặc thấp hơn nữa; còn lượng đồng gắn với albumin lại tăng từ 2 đến 5 lần. Kết quả là lượng đồng toàn phần trong huyết thanh bị giảm nhưng xuống không quá 60 – 80 µg trong 100ml. Tuy nhiên cũng có thể gặp trường hợp nồng độ ceruloplasmin bình thường trong bệnh Wilson (Scheinberg và Sternlieb, 1963).

Nước tiểu người bình thường có độ 0,1mg đồng trong 24 giờ. Lượng đồng đó có thể tăng vừa trong mọi thể xơ gan và sau khi ăn quá nhiều protein. Trong bệnh Wilson, lượng đồng niệu thường rất cao và có thể vượt mức 1,2mg trong 24 giờ. ở các giai đoạn sớm của bệnh, quá trình thải đồng có khi vẫn ở mức bình thường nhưng thông thường thì mức đào thải có tỷ lệ thuận với thời gian diễn biến của bệnh.

Tăng đồng – niệu mạn tính sẽ dẫn tới rối loạn một vài thông số của chức năng thận, đặc biệt là đối với tái hấp thu ở ống thận. Khi bệnh diễn biến kéo dài sẽ thấy có acid amin-niệu (chủ yếu là cystin và threonin, rồi tới glycin, serin, glutamin, asparagin, tyrosin, valin và lysin; còn phenylalamin, ornithin và histidin thì bị mất ít hơn nữa). Do khả năng tái hấp thu glucoza của ống thận cũng bị suy yếu như vậy cho nên có thể xuất hiện glucoza-niệu; còn tăng canxi-niệu cũng khá phổ biến. Lượng acid huyết thanh thấp cũng theo cơ chế trên.

Sinh bệnh học.

Hiện nay người ta vẫn chưa biết rõ khuyết tật cơ bản của gien trong thể nhiễm sắc 13, tuy vậy một số vấn đề chính về sinh bệnh học đã được thừa nhận. Trước tiên phải khẳng định rằng bệnh Wilson không phải do khuyết tật phân tử trong ceruloplasmin. Rất nhiều nghiên cứu về ceruloplasmin ở bệnh nhân Wilson không phát hiện được bất thường nào trong cấu trúc. Một số ít bệnh nhân lại có mức ceruloplasmin hoàn toàn bình thường.

Có hai rối loạn chủ yếu trong chuyển hoá đồng ở bệnh Wilson là tỷ lệ gắn đồng vào ceruloplasmin bị giảm rất lớn và sự thải trừ đồng qua đường mật cũng bị giảm đáng kể. Hậu quả trực tiếp là tích tụ đồng trong gan. Đây là một quá trình tiến triển kéo dài nhiều năm nhưng ở một vài bệnh nhân tế bào gan lại chỉ bị ảnh hưởng rất nhỏ. Trong các bệnh nhân khác, việc ứ đọng đồng đó lại gây tổn thương trầm trọng cho gan và có thể dẫn tới tử vong do suy gan vào lúc bệnh nhi mới được 8 – 10 tuổi. Mức độ đồng không ceruloplasmin tăng cao trong huyết tương sẽ dẫn tới tăng thải đồng qua thận và lắng đọng đồng trong các tổ chức ngoài gan như giác mạc (vòng Kayser-Fleischer), não đặc biệt là các hạt nhân đáy não (thoái hoá nhân đậu), thận (tổn thương ống thận), cơ, xương và khớp. Quá trình diễn biễn của các hiện tượng bệnh lý có lẽ là như vậy tuy chưa được chứng minh rõ. Sự lắng đọng ở mọi tổ chức cũng có thể xảy ra ngay từ lúc khởi bệnh. Vòng Kayser-Fleischer thường không thấy ở các trường hợp đồng hợp tử không triệu chứng, đôi khi không có ở các bệnh nhi có triệu chứng gan nhưng bao giờ cũng thấy rõ trên các bệnh nhân người lớn có triệu chứng não.

Đối với cơ chế tổn thương tế bào gan do tích tụ đồng trong gan cũng đã được nhiều người nghiên cứu. Người ta nhận thấy ở các bệnh nhân Wilson trẻ tuổi, đồng rải rác lan toả trong bào tương; còn ở trẻ sơ sinh bình thường và trong trường hợp xơ gan nguyên phát do ứ mật thì đồng tập trung trong lysosom. Về mặt hoá học, đồng ở bào tương có khuynh hướng gắn với metallothionein đơn phân còn đồng ở lysosom gắn với phức hệ metallothionein trùng hợp. ở các bệnh nhân Wilson lớn tuổi và bệnh gan còn bú thì đồng chủ yếu là ở lysosom.

Còn vì sao tổn thương gan lại chỉ phát triển ở bệnh nhân này mà không phát triển ở bệnh nhân khác thì có thể do biến dị gien, tuy nhiên lượng đồng do thức ăn đưa vào cơ thể cũng rất quan trọng. Ngoài ra có phải kể tới vai trò của các viêm gan virut. David M. Danks (1983) nhận thấy trong số 52 bệnh nhi bị xơ gan chỉ có 3 trường hợp là xơ gan sau viêm gan và cả 3 trường hợp đó đều bị bệnh Wilson. Đối với các bệnh gan ở trẻ em thường có rất nhiều nguyên nhân gây ra xơ gan. Và cũng có nhiều virut có thể gây tổn thương cho một gan vốn đã bị tổn hại vì yếu tố hoá học. Có nhiều thuyết giải thích tổn thương của tế bào trong tích tụ đồng bao gồm vấn đề oxy-hoá các lipid ở màng, việc gắn vào các prôtêin và acid nucleic, sự phát sinh các gốc tự do… Dầu sao hậu quả cuối cùng vẫn là hoại tử tế bào ở các cơ quan bị bệnh.

Lâm sàng.

Theo số liệu của nhiều tác giả, tần số của bệnh Wilson trong nhân dân vào khoảng 1/200.000. Những triệu chứng thần kinh thường khởi phát sau 10 tuổi nhưng cũng có thể xảy ra rất sớm vào lúc 4 tuổi hoặc rất muộn vào lúc 50 tuổi (ara Tourian, 1982). Tuổi khởi bệnh trung bình ở nhiều nước là từ 12 đến 16; ở Trung Quốc đối với bệnh nhân nam trung bình là 20,9 còn ở Hoa Kỳ là 23,2 cho cả hai giới. ở Nhật Bản bệnh thường thấy bắt đầu trong khoảng từ 6 tuổi 9 tháng đến 13 tuổi 11 tháng (arima và cs, 1977). ở Việt Nam phần lớn bệnh xảy ra trong khoảng từ 9 đến 13 tuổi (Lê Đức Hinh và cộng sự, 1990).

+ Các biểu hiện thường gặp ban đầu là vận động cơ thể và tứ chi trở nên chậm chạp, đi đứng khó khăn, ăn uống chậm chạp, nói khó, nuốt khó, run tay, chảy nhiều rãi. Một số trường hợp viết khó, học tập sút kém, giảm lượng ngôn ngữ, hoạt động tâm trí cũng trở nên chậm chạp và tiếp xúc dần dần bị hạn chế. Các triệu chứng diễn ra lặng lẽ, kế tiếp nhau và xen lẫn với nhau tiến triển mỗi ngày một thêm rõ nét. Một vài trường hợp có biểu hiện bán cấp như mờ mắt, đau bụng, chảy máu chân răng hoặc rối loạn tâm thần. Qua hỏi bệnh có thể thấy có bệnh nhân đã có biểu hiện viêm gan xảy ra vài năm trước.

+ Các triệu chứng lâm sàng thể hiện trên nhiều mặt.

Về thần kinh, nổi bật là rối loạn trương lực cơ và các động tác bất thường. Trương lực cơ tăng lan tỏa kiểu ngoại tháp thấy rõ ở các cơ mạt, cơ phát âm, cơ vùng cổ và thắt lư Cường độ và biên độ của tăng trương lực luôn thay đổi thường có khuynh hướng tăng lên khi bệnh nhân gắng sức, đi, nói và đôi khi có thể có co thắt đối động. Cổ điển mô tả “bộ mặt Wilson” với đặc điểm bất động mặt-miệng-hầu. Bệnh nhân thường nói khó, tốc độ chậm, âm thanh đơn điệu, loạn âm. Khi đi cũng như khi đứng thường thấy cứng đờ như tượng. Các động tác bất thường bao gồm run, múa giật, múa vờn, co vặn, động tác định hình. Cũng có thể thấu dấu hiệu thấp kín đáo, rối loạn nuốt, rối loạn mắt (như hạn chế liếc đọc, qui tụ), rối loạn cơ tròn giai đoạn nuốt, rối loạn thần kinh thực vật (như ra nhiều rãi, nhiều trứng cá, rối loạn vận mạch). Đặc biệt có thể xảy ra các cơn kịch phát là các thể động kinh. Cũng có thể không thấy xảy ra cơn động kinh mặc dầu điện não đồ có rối loạn. Ngoài ra cũng có thể gặp cơn đột quỵ (Strumpell, 1898) và cơn trương lực.

Về tâm thần, thường sớm có biểu hiện rối loạn cảm xúc và khí sắc. Nhiều trường hợp suy yếu trí tuệ có khuynh hướng tiến tới tâm thần sa sút. Đôi khi có thể có các cơn loạn thần.

Rối loạn sắc tố thấy rõ ở mắt và ngoài ở mắt, vòng Kayser-Fleischer với kích thước 1 – 2mm màu xanh nâu, quanh giác mạc ở vị trí mặt sau màng Descemet. Lắng đọng đồng còn có khi xâm phạm vào củng mạc và thể thuỷ tinh (đục nhân hình hoa hướng dương của Siemerling và Oloff). Tình trạng lắng đọng ở da thất thường, xảy ra chậm; nhìn da thấy màu nâu nhạt hoặc sám nhạt như màu bảng đá.

Các triệu chứng tiêu hoá: khoảng 40% bệnh nhân có biểu hiện tổn thương gan (ara Tourian, 1982). Đối với các trường hợp này, trước khi có biểu hiện thần kinh đã thấy có một số dấu hiệu tiêu hoá hoặc gan thoáng qua như đi lỏng kèm theo sốt, nôn, chán ăn, đau bụng, chẩy máu mũi, chảy máu lợi, vàng Bệnh cảnh của xơ gan diễn ra với gan to rồi teo, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch thực quản; lách to thất thường.

Các rối loạn khác rất phong phú: các biến đổi xương khớp thường là mất chất vôi kiểu nhuyễn xương, rỗ xương làm cho xương dễ gãy; ở khớp thấy đóng vôi tại các giây chằng và đầu sụn có thể bị mòn. Về mặt nội tiết là thiểu năng sinh dục kèm rối loạn thực vật vùng gian não như ngủ nhiều, hạ thân nhiệt hoặc hơi tăng thân nhiệt. Cũng có thể bị đái tháo đường. Ngoài ra hay gặp thiếu máu huyết tán và còn bị tổn thương thận gây protein niệu; tuy nhiên urê huyết vẫn trong ranh giới bình thường.

+ Có nhiều thể lâm sàng được phân ra theo triệu chứng:

Thể chủ yếu ở trẻ em với hội chứng thể vân: nổi bật là tăng trương lực ngoại tháp, run ngọn chi và cũng có khi thấy dấu hiệu kích thích tháp.

Thể người lớn với hội chứng xơ cứng giả hiệu của Westphal-Strumpell: thường có sự tham gia của tiểu não cho nên có thể thấy run hữu ý, nói khó kiểu tiểu não và tăng trương lực kín đáo.

Thể co vặn với rối loạn trương lực tư thế.

– Thể bất động- tăng trương lực nhưng không có biểu hiện run.

• Thể múa giật – múa vờn.

+ Căn cứ vào các giai đoạn tiến triển của bệnh, người ta phân biệt:

Thể không rõ triệu chứng: ở giai đoạn trước khi có biểu hiện lâm sàng chỉ thấy lượng ceruloplasmin giảm và đồng niệu tăng. Như vậy cần tiến hành nội soi và sinh thiết gan để chẩn đoán.

Thể trước khi có biểu hiện thần kinh: ở giai đoạn này có thể gặp các bệnh nhân vốn bị rối loạn tiêu hoá từ nhỏ, có nhiều đợt sốt, trẻ chậm lớn, dễ gẫy xương, vàng da huyết tán, gan lách to và xơ. Cần tìm thấy vòng Kayser-Fleischer để có đủ chứng cớ chẩn đoán là bệnh Wilson.

Thể có biểu hiện thần kinh với hai thể bệnh Wilson và Westphal-

Do những đặc điểm nêu trên, nếu không được phát hiện sớm và điều trị đúng đắn, bệnh Wilson có thể dẫn tới tử vong vì suy kiệt và trong tình trạng động kinh liên tục, cơn co cứng và hôn mê.

Cận lâm sàng.

Trong các xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết cho chẩn đoán, trước hết phải kể tới đồng – huyết, đồng – niệu và nhất là ceruloplasmin huyết thanh. Đồng huyết thường hạ thấp dưới 50g trong 100ml. Đồng niệu có thể tăng gấp từ 4 đến 30 lần so với bình thường. Lượng ceruloplasmin bao giờ cũng xuống thấp, có thể tới mức 0 hoặc chỉ còn thấy vết như đã gặp trong số bệnh nhân của chúng tôi (Lê Đức Hinh và cộng sự, 1990). Theo ara Tourian (1982), vào thời điểm được chẩn đoán bệnh, người ta đã ghi nhận thấy 60% bệnh nhân có mức ceruloplasmin dưới 5mg/100ml, 80% dưới 10mg/100ml, 16% trong khoảng 10 – 20mg/100ml và 4% đạt trị số bằng 95% của mức bình thường. Lượng acid amin-niệu cũng tăng cao. Các men SGOT, SGPT cũng đều tăng.

Dịch não-tủy vẫn bình thường. Ghi điện não có thể thấy rối loạn nhịp nhưng nói chung vai trò của điện não đồ rất hạn chế (Westmoreland và cộng sự, 1974). Bơm hơi chụp não có thể phát hiện được teo thùy trán. Bằng phương pháp chụp cắt lớp vi tính (CAT-scan) và cộng hưởng từ (MRI) có thể phát hiện dãn não thất, teo vỏ não và biến đổi tỷ trọng cũng như các dấu hiệu bất thường khác ở các hạt nhân vùng đáy não (P.J.Whitehouse và cộng sự, 1992).

Mặc đầu các đặc điểm giải phẫu bệnh không được coi là đặc trưng trong bệnh Wilson nhưng thực tế các xét nghiệm vi thể về gan vẫn góp phần quan trọng cho chẩn đoán. Xét nghiệm hoá tổ chức theo phương pháp Mallory cho phép phát hiện lắng đọng đồng ở tế bào gan. Nghiên cứu hình thái học các biển đổi ở gan từ mức độ tương đối nhỏ đến các tổn thương nặng có thể thấy những hình ảnh của biến đổi mỡ, viêm gan cấp, viêm gan mạn hoạt hoá, xơ gan, hoại tử gan từng đám (F.W. Stromeyer và K.G.ishak, 1980; Cotran và cs., 1989). ở não thường có tăng sinh tế bào đệm lớn và xốp não (B.Pépin và R.Barraine, 1967).

Đặc biệt khi định lượng đồng ở các tổ chức nhất là ở mọi bộ phận của hệ thần kinh trung ương và cả dây thần kinh ngoại biên, người ta đã thấy hàm lượng đồng trong bệnh Wilson ít nhất cao hơn mức bình thường gấp 10 lần; còn các nguyên tố vi lượng khác như Fe, Mo, Mg và Co vẫn bình thường (A.Lowenthal và A.Mevis, 1969).

Chẩn đoán.

Chẩn đoán bệnh Wilson chủ yếu dựa vào tài liệu thăm khám lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng.

+ Chẩn đoán quyết định dựa trên các tiêu chuẩn của Sternlieb (1978) gồm bốn đặc điểm quan trọng: các triệu chứng thần kinh, vòng Kayser-Fleischer, lượng ceruloplasmin huyết thanh dưới 20mg/100ml, các dấu hiệu của tổn thương gan.

Có ba vấn đề cần chú ý:

Theo cổ điển vòng Kayser-Fleischer là triệu chứng đặc hiệu của bệnh Wilson và bao giờ cũng có ở các bệnh nhân người lớn. Tuy nhiên trong trường hợp có triệu chứng gan rõ rệt có thể chỉ 75% bệnh nhân thấy có vòng này (Arima và cộng sự, 1977). Riêng đối với trẻ em, khoảng 30% có khi không thấy vòng Kayser-Fleischer (Danks, 1983). Còn arima (1977) chưa bao giờ thấy vòng đó ở bệnh nhi dưới 7 tuổi. Đặc biệt sau điều trị vòng Kayser-Fleischer có thể mờ nhạt dần đến mất hẳn (Hoogenraad và cộng sự, 1987).

Tổn thương gan có thể dẫn tới những dấu hiệu tiêu hoá hoặc triệu chứng gan trước khi diễn ra các biểu hiện thần kinh nhưng cũng có khi xuất hiện một bệnh cảnh điển hình của xơ

Ngoài ra cũng còn phải xem xét những trường hợp ceruloplasmin xuống thấp ở bệnh nhân không mắc bệnh Wilson nhưng lại có suy gan cấp và những trường hợp ceruloplasmin có hàm lượng bình thường trên bệnh nhân bị bệnh Wilson (Walshe, Briggs, 1962).

+ Trong chẩn đoán phân biệt cần loại trừ các bệnh não di truyền có triệu chứng ngoại tháp, các bệnh tâm thần đã được điều trị bằng các thuốc có thể gây hội chứng ngoại tháp và các bệnh thoái hoá gan-não mắc phải khác.

Dùng các chất đồng vị phóng xạ 64Cu và 67Cu có thể giúp phân biệt người bình thường, các bệnh nhân mắc bệnh gan khác với các bệnh nhân Wilson. Đối với hai nhóm người bình thường và bệnh nhân mắc các bệnh gan khác, chất đồng được hấp thu vào gắn lỏng lẻo với albumin rồi đạt tới đỉnh cao trong huyết thanh trong khoảng 1 – 2 giờ; sau đó hoạt tính phóng xạ giảm xuống rồi lại từ từ lên cao một lần thứ hai bắt đầu vào lúc 4 đến 6 giờ khi chất đồng vị phóng xạ đã được gắn vào ceruloplasmin do gan tiết ra. Còn ở bệnh nhân Wilson thì không thấy đường tăng thứ hai này vì do tổng hợp ceruloplasmin đã bị rối loạn (ara Tourian, 1982).

Điều trị Bệnh Wilson.

Tuy B.A.L. và E.D.T.A. có thể mang lại một số kết quả nào đó nhưng hiện nay D-penixilamin (Walshe, 1956) vẫn được coi là thuốc điều trị lâu dài đạt kết quả tốt với liều lượng từ 1 đến 3g mỗi ngày.

Ngoài ra, theo kinh nghiệm của Schouwink (1961) và Hoogenraad (1978) có thể sử dụng Sunfat kẽm với liều lượng 100 – 300mg mỗi ngày.

Tiên lượng của bệnh nói chung còn nặng vì vậy càng cần phát hiện bệnh sớm để kịp thời điều trị. Đối với trẻ em và người trẻ tuổi bị viêm gan cấp với một quá trình tiến triển kéo dài hoặc tái phát, cần chú ý phát hiện bệnh Wilson. Trước một bệnh nhân đã có chẩn đoán mắc bệnh Wilson nên kiểm tra những người nhà của bệnh nhân về mặt lâm sàng và xét nghiệm ceruloplasmin.

“Viêm gan hoặc xơ gan mất bù cần phải được điều trị bằng kẽm acetate (50 mg nguyên tố Zn uống ba lần một ngày). Uống kẽm có hiệu quả thông qua ngăn chặn sự hấp thu đồng ở ruột và gắn với metallothionein, làm liên kết đồng trong phức hợp không gây độc. Bệnh nhân bị gan mất bù, các thuốc trientene tạo phức chất (uống 500 mg 2 lần/ngày) cộng với kẽm (cách nhau ít nhất 1 giờ để tránh tạo phức kẽm ở ruột) được khuyến cáo, mặc dù ghép gan nên được xem xét đối với gan mất bù nặng. Đối với điều trị triệu chứng thần kinh ban đầu, trientine và kẽm được đề nghị dùng trong 8 tuần, sau khi chỉ điều trị kẽm. Tetrathiomolybdate là một lựa chọn điều trị thay thế có sẵn trong tương lai. Penicillamine không còn là phác đồ điều trị số 1 nữa. Điều trị kẽm không yêu cầu giám sát độc tính và nồng độ đồng nước tiểu 24h có thể được theo dõi đáp ứng điều trị. Trientine có thể gây ức chế tủy xương và protein niệu. Với liệu pháp tạo phức chất, đo nồng độ đồng tự do huyết thanh (điều chỉnh nồng độ đồng toàn phần huyết thanh cho đồng ceruloplasmin) để theo dõi đáp ứng điều trị chứ không phải là nồng độ đồng nước tiểu. Điều trị chống tích lũy đồng phải kéo dài suốt đời.”

theo Harrison