Hội chứng rối loạn phân bố mỡ trong HIV

Đại cương

Hội chứng rối loạn phân bố mỡ (lipodistrophy) trong HIV bao gồm các biến chứng về chuyển hóa và thay đổi sự phân bố mỡ của cơ thể; và hội chứng này có vai trò quan trọng trong điều trị HIV. Các bất thường về chuyển hóa có thể dẫn tới nguy cơ mắc các bệnh tim mạch mà  hiện hậu quả vẫn còn chưa rõ. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã cho thấy có sự giảm chất   lượng cuộc sống ở các bệnh nhân có thay đổi ngoại hình do rối loạn phân bố mỡ, dẫn đến giảm tuân thủ điều trị. Mặc dù có những tác động đáng kể của hội chứng rối loạn mỡ như vậy, bệnh sinh, cách phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị hội chứng này hiện còn nhiều điều chưa biết. Các dữ kiện hiện thời cho thấy bệnh sinh của hội chứng này có sự kết hợp nhiều yếu tố trong đó HIV, phác đồ điều trị và các yếu tố của bản thân bệnh nhân có vai trò quan trọng nhất. Hội chứng này chưa có định nghĩa rõ ràng chứng tỏ biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, dẫn tới khó khăn trong chẩn đoán và so sánh kết quả giữa các nghiên cứu lâm sàng. Các chiến lược điều trị và dự phòng cho tới nay vẫn chỉ thành công một cách hạn chế. Do đó, các khuyến cáo phổ thông hiện nay là thay đổi chế độ ăn, lối sống, thay đổi phác đồ điều trị    (thay PI bằng NNRTI hoặc thay d4T và AZT bằng ABC hoặc TDF), và sử dụng các thuốc tác động lên chuyển hóa. Trong chương này chúng tôi tổng kết bệnh sinh, chẩn đoán và điều trị hội chứng rối loạn mỡ do HIV.

Biểu hiện lâm sàng

Rối loạn phân bố mỡ được mô tả ban đầu là một rối loạn di truyền hoặc mắc phải, đặc trưng bởi tình trạng mất lớp mỡ dưới da khu trú hoặc toàn thân. Các dạng rối loạn phân bố mỡ không do HIV như rối loạn phân bố mỡ bẩm sinh hoặc gia đình thường có tỷ lệ mắc rất thấp. Các dạng này nói chung thường có các rối loạn chuyển hóa phức tạp và khó điều trị. Thuật ngữ “hội chứng rối loạn phân bố mỡ” trong HIV được đưa ra để mô tả một biểu hiện phức tạp bao gồm sự tái phân bố mỡ bất thường và các rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân HIV điều trị  PI (Carr 1998). Nhưng thậm chí nhiều năm sau khi hội chứng được mô tả, vẫn chưa có một định nghĩa thống nhất về hội chứng này ở bệnh nhân HIV. Do đó chẩn đoán rối loạn phân bố mỡ trên lâm sàng thường dựa vào đánh giá cá nhân hơn là dựa và một hệ thống phân loại có sẵn. Cuối cùng, những thay đổi phân bố mỡ là một quá trình biến động. Trong đa số các ca bệnh, rối loạn phân bố mỡ chỉ được chẩn đoán khi mô mỡ đã mất một lượng đáng kể.

Hội chứng rối loạn phân bố mỡ do HIV bao gồm các thay đổi trên lâm sàng và thay đổi về chuyển hóa (Behrens 2000). Dấu hiệu lâm sàng rõ nhất là mất mô mỡ dưới da ở mặt (quanh ổ mắt, thái dương), chi và mông. Các nghiên cứu tiến đã mô tả hiện tượng tăng mỡ ở chi trong những tháng đầu, sau đó mỡ sẽ mất dần trong các năm sau đó (Mallon 2003). Mất mỡ ngoại vi đi kèm với tăng tích mỡ ở tạng, gây các triệu chứng nhẹ về tiêu hóa. Tăng tích mỡ ở thân mình xuất hiện sau khi điều trị và duy trì như vậy (Mallon 2003). Hiện tượng béo phì ở phủ tạng xuất hiện đơn thuần chỉ ở một số nhỏ bệnh nhân. Nghiên cứu Tái phân bố mỡ và thay  đổi chuyển hóa trong nhiễm HIV (FRAM), một phân tích cắt ngang lớn trên bệnh nhân nam giới nhiễm HIV và quần thể nam giới đối chứng đã thấy rằng teo mỡ ngoại vi thường gặp ở bệnh nhân HIV hơn so với nhóm chứng (38.3% vs. 4.6%, p=0.001), trong khi tích mỡ trung tâm lại ít hơn (40.2% vs.55.9%, p=0.001). Trong số bệnh nhân nhiễm HIV, sự xuất hiện tích mỡ trung tâm không liên quan thuận chiều tới teo mỡ ngoại vi (tỷ suất chênh = 0.71, 95%CI: 0.47 – 1.06, p= 0.10). Nam giới nhiễm HIV  (tuổi 33-45) cho dù có hay không có teo mỡ đều có mô mỡ dưới da ít hơn so với nhóm chứng và chân và thân dưới bị ảnh hưởng nhiều hơn so với thân trên.  Tăng tích mỡ có thể thấy ở vùng mỡ ở gáy (bướu trâu) hoặc lan tỏa trong cơ và trong gan. Bệnh nhân nữ đôi khi than phiền là vú to và đau, và đây được coi là do hội chứng rối loạn phân bố mỡ. Ngày càng có nhiều bằng chứng rằng các biểu hiện lâm sàng chính –  mất mỡ, béo phì trung tâm và phối hợp 2 biểu hiện đó – là kết quả của nhiều quá trình bệnh sinh khác nhau.

Tỷ lệ mắc hội chứng rối loạn phân bố mỡ được ước tính là khoảng 30-50% dựa trên các nghiên cứu cắt ngang. Một nghiên cứu dọc trong 18 tháng sau khi bắt đầu điều trị đưa ra tỷ l7%. Rối loạn phân bố mỡ mà đặc biệt là teo mỡ được phát hiện nhiều nhất ở bệnh nhân điều trị phác đồ có nucleoside và PI, mặc dù mọi phác đồ kết hợp đều có thể gây tái phân bố mỡ. Nguy cơ của hội chứng này tăng lên khi thời gian điều trị dài hơn, tuổi bệnh nhân cao hơn và mức độ suy giảm miễn dịch. Rối loạn phân bố mỡ đã được thông báo trong quá trình điều trị cả nhiễm HIV cấp tính lẫn mạn tính và thậm chí cả sau khi điều trị dự phòng sau phơi nhiễm. Trẻ em cũng có thể bị như người lớn và tái phân bố mỡ xảy ra sớm sau khi bắt đầu điều trị hoặc thay đổi điều trị. Sự tiến triển của từng thành phần lâm sàng của hội chứng rối loạn phân bố mỡ rất khác nhau. Mất mỡ dưới da xảy ra chủ yếu với NRTI. Dẫn chất nucleoside gây mất mỡ rõ nhất là zidovudine và d4T, đặc biệt khi d4T dùng kèm theo ddI. TDF kết hợp 3TC và EFV gây mất mỡ ít hơn so với d4T khi kết hợp 3TC và EFV ở bệnh nhân chưa từng điều trị.

Thường thì các biến đổi phức tạp về chuyển hóa đi kèm các thay đổi về ngoại hình mô tả ở trên. Các biến đổi đó bao gồm kháng insulin ngoại vi và tại gan, mất dung nạp glucose, tiểu đường type 2, tăng triglyceride máu, tăng cholesterol máu, tăng acid tự do (FFA) và giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL). Các bất thường chuyển hóa này xuất hiện và nặng thêm trước khi có các biểu hiện lâm sàng của tái phân bố mỡ. Tỷ lệ mắc kháng insuline và giảm dung  nạp đường theo y văn là từ 20-50% tùy từng thiết kế nghiên cứu và phương pháp đo. Tiểu đường điển hình ít gặp hơn với tỷ lệ 1-6%. Các bệnh nhân rối loạn phân bố mỡ có tỷ lệ mắc các rối loạn chuyển hóa cao nhất.

Tăng mỡ máu là một tác dụng phụ thường gặp của ARV, đặc biệt ở các phác đồ có PI. Do nhiều bệnh nhân HIV vốn đã có HDL thấp, ARV không gây giảm thêm HDL. Tăng triglyceride máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có các thay đổi về mỡ toàn thân, là bất thường mỡ máu hàng đầu, có thể xuất hiện đơn lẻ hoặc kèm theo tăng cholesterol máu. Một vài tuần sau khi bắt đầu điều trị hoặc thay đổi phác đồ, mức lipid trong máu thường đạt ngưỡng bình nguyên và duy trì như vậy. Mọi PI đều có thể gây tăng lipid máu mặc dù mức tăng là khác nhau. Ví dụ atazanavir (Reyataz™) ít gây rối loạn mỡ và kháng insulin hơn cả. Ngược lại, ritonavir (Norvir™) thường gây tăng triglyceride và mức tăng tương quan với nồng độ thuốc.

Các rối loạn mỡ máu do điều trị thường đặc trưng bởi tăng VLDL giàu triglyceride và tăng LDL nhưng ở mức thấp hơn. Xét nghiệm kỹ hơn sẽ thấy tăng apoplipoprotein B, CIII và E. Tăng lipoprotein đã gặp ở bệnh nhân điều trị PI. Tăng cholesterol nhẹ cũng có thể xảy ra khi điều trị efavirenz (Sustiva™) nhưng không điển hình khi điều trị nevirapine (Viramune™). Các phác đồ có d4T thường gây tăng triglyceride toàn phần và cholesterol rõ và sớm. Cần lưu ý rằng bản thân HIV cũng gây rối loạn chuyển hóa lipid. Khi bệnh tiến triển nặng, cholesterol toàn phần, LDL và HDL giảm còn triglyceride tăng. Người ta cho rằng tăng LDL-cholesterol sau khi điều trị ARV có lẽ phản ánh sự tái phục hồi LDL-cholesterol hơn là sự tăng LDL một cách độc lập do tác dụng của ARV.

HAART, hội chứng rối loạn phân bố mỡ và nguy cơ bệnh tim mạch Sự tái phân bố mỡ và rối loạn chuyển hóa mỡ và đường hoàn toàn giống với biểu hiện lâm sàng được biết dưới tên “hội chứng chuyển hóa” ở bệnh nhân không nhiễm HIV. Biểu hiện lâm sàng này gồm các triệu chứng như lắng mỡ ở trung tâm, kháng insulin và tăng insulin máu, tăng lipid máu (LDL cao, tăng triglyceride Lp(a) và HDL thấp) và tăng đông máu. Do nguy cơ bệnh tim mạch là hiển nhiên ở hội chứng này nên ngày càng có mối lo ngại về nguy cơ tăng nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân HIV do điều trị. Mối lo ngại đó còn rõ hơn khi đã có các báo cáo về tăng huyết áp động mạch ở bệnh nhân điều trị HAART, tỷ lệ hút thuốc cao ở bệnh nhân HIV và tăng nồng độ yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức (tPA) và chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1 (PAI-1) ở bệnh nhân rối loạn phân bố mỡ. Mặc dù phần lớn các nghiên cứu về vấn đề này là nghiên cứu hồi cứu và kết quả không thống nhất, dữ liệu từ một nghiên cứu quốc tế lớn gần đây (D:A:D) đã đưa ra bằng chứng về tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim trong vòng 7 năm đầu điều trị HAART (Friis-Møller 2003). Tỷ lệ mắc mới nhồi máu cơ tim tăng từ 1,39/1000 bệnh nhân-năm ở những người không điều trị HAART lên tới 2,53/1000 bệnh nhân-năm ở bệnh nhân dùng HAART < 1 năm, và tới 6,07/1000 bệnh nhân- năm ở những người dùng HAART ≥ 6 năm (nguy cơ tương đối so với nhóm không điều trị là 4.38 [95 % CI 2,39 – 8,04], p = 0,0001). Sau khi hiệu chỉnh với các yếu tố nguy cơ khác, nguy cơ nhồi máu cơ tim sau mỗi năm điều trị ART tăng thêm 1,17 lần [1,11 – 1,24]. Tuy        nhiên cần lưu ý rằng tuổi cao, nam giới, hút thuốc, tiểu đường và tiền sử bệnh mạch vành từ trước vẫn là yếu tố nguy cơ cao gây bệnh tim mạch khi so sánh với HAART. Mặc dù nguy cơ bệnh mạch vành ở các bệnh nhân trong nghiên cứu D:A:D có vẻ ngày càng tăng theo thời gian, sau khi hiệu chỉnh theo các yếu tố nguy cơ kể trên, nguy cơ nhồi máu cơ tim lại giảm theo thời gian. Gần đây, phân tích sâu hơn nhóm thuần tập D:A:D cho thấy điều trị protease inhibitor có đóng góp độc lập vào sự xuất hiện bệnh mạch vành. Sau khi hiệu chỉnh với các nhóm thuốc khác và các yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành sẵn có (không bao gồm nồng độ lipid), tỷ lệ tương đối mắc nhồi máu cơ tim mỗi năm khi điều trị PI là 1.16 (95%CI 1.10- 1.23), trong khi tỷ lệ này của NNRTI là 1.05 (95%CI 0.98-1.13). Hiệu chỉnh thêm với nồng độ lipid huyết thanh còn giảm hơn nữa tác động của mỗi nhóm thuốc xuống 1.10 (95%CI 1.04-1.18) và 1.00 (95%CI 0.93-1.09) (Friis-Møller 2003). Kết quả từ nghiên cứu SMART cho thấy điều trị ARV từng đợt theo CD4 còn làm tăng đáng kể nguy cơ NTCH hoặc tử vong khi so sánh với điều trị ARV liên tục. Điều đáng ngạc nhiên là tỷ suất nguy cơ (HR) mắc  bệnh tim mạch (gây tử vong hoặc không) của nhóm điều trị liên tục so với nhóm ngắt đoạn là 1.6 (95% CI, 1.0 to 2.5; P=0.05). Kết quả này có thể cung cấp bằng chứng về vai trò của hệ miễn dịch và/hoặc nhân bản virus với sự xuất hiện bệnh lý tim mạch ở bệnh nhân HIV (El Sadr 2007). Một số nghiên cứu khác dùng siêu âm để đo độ dày của lớp áo giữa động mạch cảnh hoặc chức năng biểu mô để dự báo nguy cơ bệnh tim mạch. Một số tác giả đã thấy rằng kết quả xét nghiệm bất thường (ví dụ giảm khả năng giãn theo dòng máu) có liên quan tới dùng PI hoặc có rối loạn mỡ (Currier 2003). Tuy đã có các bằng chứng về tăng tỷ lệ bệnh mạch vành khi điều trị HAART, lợi ích của việc ức chế virus và tăng cường chức năng miễn dịch dẫn tới giảm tỷ lệ mắc và tử vong đã cho thấy rõ sự cần thiết của ARV. Nhưng điều hiển nhiên là cần lưu ý các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch có sẵn ở các bệnh nhân trước khi bắt  đầu hoặc thay đổi điều trị HAART.

Các khuyến cáo như Chương trình Giáo dục Quốc gia về Cholesterol (NECP) đã được đưa ra cho bệnh nhân không nhiễm HIV khi họ có các yếu tố nguy cơ tương tự như trên. Các hướng dẫn đó cũng được các tác giả khuyến cáo cho các bệnh nhân HIV (Dube 2003, Schambelan 2002, Grinspoon 2005). Theo các khuyến cáo đó, nguy cơ chung mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân HIV có thể được xác định từ các yếu tố nguy cơ cụ thể theo công thức Framingham.

Tuy nhiên dự đoán bệnh mạch vành bằng công thức này cũng có một số hạn chế. Ước tính nguy cơ bệnh mạch vành trong 10 năm từ một thời điểm nhất định được tính theo mức lipid đã có của bệnh nhân và mức lipid mong đợi trong tương lai (theo diện tích dưới đường cong). Tăng mỡ máu ở nhiều bệnh nhân HIV đang điều trị không tuân theo đúng quy trình 10 năm như quần thể bình thường do nhiều lần thay đổi phác đồ khiến mức cholesterol toàn phần giảm đi, tăng HDL và cải thiện nguy cơ bệnh lý động mạch. Vì thế cần nghiên cứu thêm giá trị của công thức này trong việc đánh giá nguy cơ bệnh tim mạch lâu dài ở một bệnh nhân trẻ tuổi với mức lipid và phác đồ luôn thay đổi.

Rõ ràng là cần thêm nhiều nghiên cứu lâm sàng để đánh giá liệu các khuyến cáo nói trên có áp dụng được cho bệnh nhân HIV và xác định giá trị lâm sàng của các thuốc hạ lipid máu ở các bệnh nhân đó. Quan trọng nhất là thông tin về tương tác thuốc giữa thuốc hạ lipid và ARV vẫn chưa đầy đủ. Sự tích lũy các yếu tố nguy cơ có sẵn và yếu tố nguy cơ do thuốc sẽ thu hút ngày càng nhiều sự chú ý bởi HAART, do giảm tỷ lệ mắc các bệnh và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân HIV, sẽ làm tăng một yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch, đó là tuổi của bệnh nhân được điều trị ARV.

Bệnh sinh

Để hiểu rõ hơn bệnh sinh của các rối loạn chuyển hóa phức tạp, ta cần chia tách từng khía cạnh của hội chứng rối loạn phân bố mỡ: tái phân bố mỡ/tế bào mỡ, chuyển hóa mỡ và  chuyển hóa carbohydrate. Các nghiên cứu trong những năm gần đây đã đưa ra 2 giả thuyết: mất mỡ và tăng lắng đọng mỡ là do các nguyên nhân sinh bệnh tách biệt (hoặc chỉ trùng khớp một phần) gây ra; NRTI, NNRTI, PI và thậm chí là các thuốc trong từng nhóm gây hội chứng rối loạn phân bố mỡ ở các mức độ khác nhau, có lẽ theo các cơ chế cộng hợp và trùng lặp.

NRTI và rối loạn phân bố mỡ

Đặc điểm tái phân bố mỡ ở bệnh nhân chỉ điều trị NRTI là khác với các bệnh nhân điều trị PI. Mất mỡ ngoại vi là triệu chứng chính khi điều trị NRTI (đặc biệt là d4T và ddI phối hợp),  mặc dù một số ít các nghiên cứu lâm sàng cũng mô tả biểu hiện tập trung mỡ ở bụng nhưng ít hơn hẳn so với PI. Vì thế thường triglyceride chỉ tăng nhẹ và phác đồ chỉ có NRTI có lẽ chỉ tác động rất ít lên chuyển hóa lipid. Hiện tượng tăng FFA sau bữa ăn ở bệnh nhân rối loạn phân bố mỡ, cùng với các thí nghiệm in vitro đã dẫn tới giả thuyết rằng NRTI có thể làm giảm các protein gắn acid béo (FABP) có tác dụng hấp thu mỡ vào tế bào và vận chuyển mỡ trong tế bào. Ngược lại, thêm d4T vào phác đồ chứa 2 PI không gây tăng cholesterol toàn phần hay triglyceride.

Từ lâu mọi người đều biết dùng NRTI kéo dài sẽ gây độc ty thể. Biểu hiện lâm sàng của hiện tượng này là nhiễm mỡ gan, tăng lactate máu và bệnh lý đa dây thần kinh. Một cách giải thích cho các triệu chứng đó, thuyết pol-γ, đã được đưa ra và sau đó phát triển để giải thích mất mỡ khi điều trị NRTI (Brinkmann 1999). Để duy trì mức độ năng lượng sinh học cho tế bào hoạt động bình thường, mọi tế bào có hoạt động chuyển hóa đều phụ thuộc vào sự tổng hợp polymerase γ DNA của ty thể. Ty thể cần được cung cấp nucleoside liên tục và ổn định cho quá trình này. DNA polymerase γ của ty thể có cả chức năng DNA polymerase phụ thuộc DNA và phụ thuộc RNA (DNA- & RNA-dependent DNA polymerase activity). Hoạt tính DNA polymerase phụ thuộc RNA là cần thiết cho hoạt động của men sao chép ngược của HIV và do đó ảnh hưởng tới tương tác của men sao chép ngược với NRTI. Các thực nghiệm cho thấy để NRTI vào được ty thể, phosphoryl hóa và gắn vào DNA, cần có một số quá trình dược động học nhất định. Các quá trình đó bao gồm thymidine kinase và vận chuyển đặc hiệu deoxynucleotide của màng ty thể, vốn rất khác nhau giữa zidovudine (Retrovir™) và stavudine (Zerit™), từ đó giải thích mối tương quan rõ rệt giữa mất mỡ và điều trị d4T. Các cơ chế có thể giải thích rối loạn chức năng ty thể do NRTI bao gồm ức chế cạnh tranh, gắn vào DNA ty thể làm giảm DNA ty thể (mtDNA), làm giảm các men của ty thể, gây mất cân bằng giữa phosphoryl hóa và quá trình gây apoptosis. Hiện tượng giảm DNA ty thể và thay đổi cấu trúc ty thể dẫn tới tăng apoptosis của các tế bào mỡ dưới da và hiện tượng này đã  được khẳng định bới một số nghiên cứu. Mặc dù đã có mối liên quan qua thực nghiệm giữa độc ty thể và cơ quan đích là mô mỡ, tổn thương ty thể đến mức độ nào có thể gây rối loạn phân bố mỡ vẫn còn chưa rõ. Ngược lại, các tổn thương ty thể được coi là gây ra các tác dụng phụ khác của NRTI như bệnh cơ, tăng lactate máu, lắng đọng vi hạt mỡ (microvesicular steatosis) và thoái hóa mỡ gan với toan lactic (Nolan & Mallal 2004).

Protease inhibitor và rối loạn phân bố mỡ

PI gây ra phần lớn các rối loạn chuyển hóa ở hội chứng rối loạn phân bố mỡ. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo hiện tượng tăng triglyceride toàn phần và VLDL kèm theo tăng LDL sau khi điều trị PI (Walli 1998). Các chỉ số đó cải thiện khi dừng PI hoặc chuyển sang abacavir (Ziagen™) hoặc nevirapine (Viramune™). Các thay đổi tăng lipid máu thường kèm theo tăng insulin máu và/hoặc kháng insulin.

Dựa trên các thí nghiệm người ta thấy các PI như saquinavir (Invirase™), indinavir (Crixivan™), và ritonavir (Norvir™) có khả năng ức chế sự thoái giáng proteasome của apolipoprotein B dẫn tới ứ lipoprotein này trong tế bào và tăng giải phóng khi có các FFA (Liang 2001). Sử dụng các isotope ổn định, các tác giả khác đã thấy có hiện tượng tăng quay vòng FFA cùng với tăng ly giải mỡ và giảm thải VLDL giàu triglyceride và chylomicron (Shekar 2002). Các tình trạng này dẫn tới suy giảm chuyển hóa lipid do insulin điều chỉnh sau bữa ăn do insulin có tác dụng ức chế phân giải mỡ và tăng hấp thu FFA, tăng tổng hợp triglyceride và oxy hóa mỡ.

Hiện vẫn chưa rõ hiện tượng giảm chức năng của insulin cuối cùng sẽ gây rối loạn mỡ máu hay tăng mỡ máu gây ra giảm chức năng insulin và kháng insulin ở ngoại vi. Tuy vậy cả 2 cơ chế đều quan trọng bởi một số PI (như indinavir) có thể gây kháng insulin sau một thời gian ngắn dùng thuốc mà không có rối loạn chuyển hóa lipid (Noor 2001, Noor 2002), trong khi các PI khác như ritonavir chủ yếu gây tăng triglyceride máu do tăng tổng hợp ở gan mà  không có hiện tượng thay đổi về chuyển hóa glucose. Tuy nhiên các còn thiếu các nghiên cứu lâm sàng so sánh các PI khác nhau về mối tương quan với kháng insulin.

Cần ghi nhớ rằng các bất thường lipid máu, đặc biệt là tăng FFA, đóng góp quan trọng gây kháng insulin ở ngoại vi và trung ương (cơ vân và gan) do tăng trữ lipid ở các cơ quan đó (Gan 2002). Do giả thuyết đó, lắng mỡ ở tạng là đáp ứng thích nghi của cơ thể khi có hiện tượng tăng FFA và là một cố gắng để giảm thiểu hiện tượng hủy hoại các cơ quan khác do mỡ.

Một số thí nghiệm đã cho thấy hầu hết các PI đều có thể gây kháng insulin ở các tế bào mỡ. Dùng indinavir trong thời gian ngắn gây tình trạng kháng insulin ở ngoại vi cấp tính và phục hồi được ở người tình nguyện khỏe mạnh. Các hiệu quả này chủ yếu là do ức chế vận chuyển glucose của GLUT-4, chất đóng vai trò chính để chuyển glucose vào tế bào khi có insulin (Murata 2002). Một thành phần cấu trúc có trong phần lớn các PI được coi là gây ức chế GLUT-4. Ở một số bệnh nhân rối loạn phân bố mỡ, sự suy giảm phosphoryl hóa glucose góp phần thêm vào hiện tượng kháng insulin (Behrens 2002). Điều này có lẽ do giảm khả năng ức chế ly giải mỡ của insulin và do đó gây tăng FFA (Behrens 2002, van der Valk 2001) và lắng đọng mỡ trong các tế bào cơ. Kháng insulin ngoại vi còn gây tăng tiêu thụ năng lượng khi nghỉ ngơi ở bệnh nhân HIV bị rối loạn phân bố mỡ và rối loạn quá trình sinh nhiệt do insulin điều hòa.

Indinavir còn gây kháng insulin thông qua ức chế sự chuyển vị, hình thành hoặc phosphoryl hóa của sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP-1c) (Caron 2001, Bastard 2002). Trực tiếp hoặc thông qua peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ), SREBP-1 điều hòa quá trình hấp thu và tổng hợp FFA, quá trình trưởng thành và biệt hóa của tế bào mỡ và hiện tượng hấp thu glucose của tế bào mỡ. Các yếu tố đó cũng bị rối loạn trong các bệnh rối loạn phân bố mỡ di truyền. Giảm adiponectin ở các bệnh nhân có phân bố mỡ  bất thường cũng gây kháng insulin (Addy 2003).

Chẩn đoán

Do chưa có định nghĩa chính thức, bệnh sinh còn chưa rõ ràng và hậu quả lâu dài của hội chứng, người ta vẫn còn đang thảo luận các khuyến cáo thích hợp để chẩn đoán và điều trị  hội chứng rối loạn phân bố mỡ và các rối loạn chuyển hóa của nó. Nếu bệnh nhân không tham gia các các nghiên cứu lâm sàng, việc chẩn đoán chủ yếu dựa vào sự xuất hiện các triệu chứng lâm sàng phát hiện được và do bệnh nhân tự báo cáo. Một biểu mẫu thu thập thông tin chuẩn hóa có thể giúp ích trong chẩn đoán (Grinspoon 2005). Biểu mẫu này có vẻ thích hợp với thực hành lâm sàng hàng ngày, đặc biệt khi các thay đổi ngoại hình nhanh và rõ. Đối với các nghiên cứu, đặc biệt là nghiên cứu dịch tễ và can thiệp, các biện pháp đo đạc tin cậy hơn là cần thiết. Tuy nhiên chưa có kỹ thuật nào có đủ độ nhạy, độ đặc hiệu hoặc giá trị dự báo để chẩn đoán chắc chắn hội chứng rối loạn phân bố mỡ bằng cách so sánh với kết quả từ quần thể “bình thường”. Một nghiên cứu đa trung tâm gần đây với mục tiêu đưa ra một định nghĩa ca bệnh có thể áp dụng rộng rãi đã đề xuất một mô hình gồm tuổi, giới, thời gian nhiễm HIV, giai đoạn nhiễm HIV, tỷ lệ vòng eo/vòng hông, khoảng trống anion, HDL cholesterol, tỷ lệ mỡ thân mình/ngoại vi, tỷ lệ % mỡ ở chân và tỷ lệ mỡ trong bụng/ngoài bụng (intra- abdominal to extra-abdominal fat ratio). Bằng các chỉ số đó, chẩn đoán rối loạn phân bố mỡ có độ nhạy 79% và độ đặc hiệu 80% (Carr 2003). Mặc dù mô hình này là dành cho nghiên cứu và cần các dữ liệu chi tiết về số đo cơ thể, các mô hình thay thế và hệ thống tính điểm khác chỉ sử dụng các dữ liệu lâm sàng và chuyển hóa cũng có kết quả tương đối tốt.

Mặc dù có những hạn chế nhất định, đã có nhiều kỹ thuật đo sự phân bố mỡ ở từng khu vực. Các kỹ thuật đó bao gồm đo độ hấp thụ năng lượng X quang (DEXA), CT, MRI và siêu âm. Các đo đạc nhân trắc cũng an toàn, rẻ, lưu động và dễ thực hiện hơn các kỹ thuật hình ảnh.

Vòng eo cũng như đường kính trước sau của bụng (sagittal diameter) là các phép đo nhạy và đặc hiệu hơn so với tỷ số eo/hông. Đo nhiều lần độ dày nếp gấp da cũng rất có ích để theo dõi bệnh nhân lâu dài nhưng cần được thực hiện bởi người có kinh nghiệm.

Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh (MRI, CT, DEXA) phân biệt các mô dựa vào mật độ. Đo đạc trên 1 lát cắt qua bụng hoặc chi (mô mỡ dưới da – SAT, mô mỡ ở tạng – VAT) và tái lập hình ảnh 3 chiều sẽ giúp tính toán lượng mỡ tại từng khu vực hoặc toàn thân. Nhược điểm của các phương pháp này là giá cả, tính sẵn có và phơi nhiễm với tia xạ (CT). Do đó, CT và MRI chỉ nên sử dụng trên lâm sàng cho một số bệnh nhân (ví dụ, mảng mỡ dày và rộng ở vùng gáy, chẩn đoán phân biệt với các tổn thương không lành tính và nhiễm trùng).

DEXA là một biện pháp thích hợp để phát hiện mỡ thừa, bao gồm phần lớn là SAT, và DEXA đã được áp dụng thành công trong các nghiên cứu dịch tễ. Tuy nhiên, DEXA không thể phân biệt SAT và VAT, do đó khó đánh giá các thay đổi mỡ ở thân mình. Ứng dụng siêu âm để đo các vùng chứa mỡ, kể cả ở mặt, cần người làm siêu âm có kinh nghiệm và ít được ứng dụng trong HIV. Đo độ trở kháng điện sinh học giúp ước lượng các thành phần của cơ thể và không thể được áp dụng để đo sự phân bố mỡ bất thường.

Cần hỏi bệnh nhân thường xuyên và khám phát hiện các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch, ví dụ hút thuốc lá, cao huyết áp, béo phì, tiểu đường type 2 và tiền sử gia đình. Để đánh giá chính xác lượng mỡ trong máu, cần lấy máu khi nhị ăn ít nhất 8h. Cholesterol toàn phần, triglyceride và LDL, HDL cần được xét nghiệm trước khi bệnh nhân bắt đầu điều trị hoặc chuyển phác đồ, sau đó xét nghiệm cứ 3-6 tháng một lần. Đường máu lúc đói cũng cần được xét nghiệm với tần số tương tự. Xét nghiệm dung nạp glucose (OGTT) là một phương pháp đáng tin cậy và chính xác để đánh giá kháng insulin và mất dung nạp đường. Xét nghiệm

OGTT có thể được chỉ định cho các bệnh nhân nghi kháng insulin ví dụ bệnh nhân béo phì (BMI > 27 kg/m2), có tiền sử tiểu đường thai nghén và mức đường máu lúc đói từ 110 -126 mg/dl. Chẩn đoán tiểu đường dựa vào đường máu lúc đói  > 126 mg/dl, đường máu thời điểm bất kỳ > 200 mg/dl, hoặc mức đường sau 2h làm OGTT trên 200 mg/dl. Các yếu tố phụ dẫn tới tăng lipid máu và/hoặc kháng insulin luôn cần được phát hiện (ví dụ uống rượu, rối loạn chức năng tuyến giáp, các bệnh lý gan thận, suy sinh dục, các thuốc đang dùng như steroid, β blockers, thiazides…)

Điều trị và dự phòng

Các nỗ lực nhằm cải thiện hoặc đảo ngược sự phân bố mỡ bất thường bằng cách thay đổi  phác đồ ARV chỉ đạt được những thành công hạn chế. Đặc biệt là mất mỡ ngoại vi không đáp ứng với mọi biện pháp can thiệp. Các rối loạn chuyển hóa dễ khắc phục hơn (Bảng 3) và thông tin chi tiết có thể lấy được từ Hướng dẫn Dự phòng và Điều trị các bệnh chuyển hóa trong HIV do Hiệp hội lâm sàng AIDS châu Âu phát hành.

Do các lựa chọn điều trị teo mỡ là rất ít nên phần lớn chú ý đều tập trung vào công tác dự phòng phân bố mỡ bất thường ở bệnh nhân HIV. Đáng tiếc là rất nhiều nghiên cứu cho tới  nay đều không đủ thời gian theo dõi để đánh giá tác động của các phối hợp ARV lên thành phần mỡ cơ thể. ACTG 5142 là nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở đa trung tâm kéo dài 96 tuần (Haubrich 2007). Nghiên cứu này so sánh sự xuất hiện teo mỡ (định nghĩa là mất 20% mỡ ngoại vi so với ban đầu) sau 98 tuần ở bệnh nhân chưa từng điều trị được nhận hoặc 2 NRTI

+ lopinavir/r, 2 NRTI + efavirenz hoặc lopinavir/r+efavirenz. Kết quả một lần nữa khẳng   định stavudine và zidovudine là các thuốc chính gây mất mỡ ngoại vi, nhưng điều đáng ngạc nhiên là khi phân tích đơn biến, mọi bệnh nhân điều trị phác đồ lopinavir/r đều ít bị teo mỡ hơn (17%) so với bệnh nhân điều trị efavirenz (32%), bất kể kết hợp với NRTI nào. Bệnh nhân điều trị lopinavir/r+efavirenz có tỷ lệ teo mỡ ít nhất (9%) sau 96 tuần. Liệu efavirenz có tác động độc lập nào gây ra teo mỡ hay lopinavir/r có tác động bảo vệ vẫn là các câu hỏi chưa được trả lời. Cần theo dõi dài hơn và phân tích thêm để đưa ra kết luận.

Thay đổi lối sống

Các biện pháp ăn kiêng được coi là cách đầu tiên để điều trị tăng lipid máu, đặc biệt là tăng triglyceride. Áp dụng NCEP có thể làm giảm cholesterol toàn phần 11% và giảm triglyceride 21%. Nếu được, hạn chế lượng mỡ ăn vào ở mức 25-35% tổng lượng calo, kèm theo các thuốc giảm mỡ máu. Nên tham khảo thêm các chuyên gia dinh dưỡng. Bệnh nhân có triglyceride tăng quá mức (>1000 mg/dl) có thể áp dụng chế độ ăn rất ít mỡ và kiêng rượu để giảm nguy cơ viêm tụy, đặc biệt nếu có tiền sử gia đình hoặc đang dùng thuốc có khả năng gây viêm tụy. Tập thể dục thường xuyên cũng có ích, không chỉ đối với triclyceride và kháng insulin mà còn đối với tái phân bố mỡ (làm giảm mỡ ở thân mình và mỡ trong tế bào cơ) và cần được áp dụng cho mọi bệnh nhân HIV (Driscoll 2004). Mọi bệnh nhân cần được trợ giúp để cai thuốc lá nhằm giảm nguy cơ bệnh tim mạch. Ngừng thuốc lá làm giảm nguy cơ bệnh tim mạch tốt hơn việc thay đổi phác đồ cũng như thuốc hạ mỡ máu.

Các can thiệp đặc hiệu

Do có nhiều bằng chứng về việc PI gây nên các rối loạn chuyển hóa, người ta đã cố gắng thay PI bằng NVP, EFV hoặc abacavir. Tương tự như vậy, do d4T có khả năng gây mất mỡ, thay thuốc này bằng abacavir hoăc TDF đã được thử nghiệm trong một số nghiên cứu. Các nghiên cứu “thay thế” đó đã đưa lại một số tiến bộ về lipid máu (cholesterol toàn phần và LDL cholesterol, triglycerides) và/hoặc kháng insulin ở nhiều bệnh nhân. Đối với bệnh nhân tăng lipid máu, thay một số PI bằng các PI khác với ít tác dụng phụ trên chuyển hóa hơn (ví dụ atazanavir) cũng là một chiến lược tốt (Martinez 2005, Moebius 2005). Dừng PI không đem lại tác dụng cải thiện tình trạng mất mỡ. Tuy vậy, ngừng các thuốc thymidine như d4T hay AZT thường giúp cải thiện chậm (hàng tháng hoặc hàng năm) mô mỡ ở chi trên lâm sàng và khi đo bằng DEXA (Moyle 2005). Trong các nghiên cứu với tiêu chuẩn chặt chẽ, đa số bệnh nhân đều duy trì mức ức chế tải lượng virus sau khi thay phác đồ HAART, nhưng không phải toàn bộ các nghiên cứu đó có nhóm chứng không thay phác đồ. Nghiên cứu MITOX thấy rằng, ngoài việc tăng mỡ ở chi, việc chuyển sang abacavir không có tác dụng đáng kể lên HIV RNA, lipid khi đói hoặc đường sau 24 tuần (51; 56). Tăng mỡ ở chi mức độ nhẹ (nhưng có     ý nghĩa thống kê) đã gặp ở những bệnh nhân chuyển sang abacavir trong hơn 2 năm (tăng trung bình 0.39 kg và 1.26 kg sau lần lượt 24 và 104 tuần); tăng mỡ ở chi gần như chỉ gặp ở bệnh nhân chuyển không điều trị stavudine nữa. Các nghiên cứu ngẫu nhiên khác cũng khẳng định điều này và đều gợi ý rằng chuyển thuốc còn giúp ngăn ngừa mất mỡ ở chi. Gần đây,  một nghiên cứu thí điểm đánh giá tác dụng của uridine (NucleomaxX™) trên tình trạng mất mô mỡ ở bệnh nhân duy trì phác đồ HAART đã cho thấy có tăng mô mỡ dưới da rõ rệt sau  chỉ 3 tháng (Sutinen 2005). Các nghiên cứu thêm về uridine, một chất chiết từ mía, là cần  thiết để đánh giá hiệu quả và mức độ an toàn của chất này ở bệnh nhân có hội chứng rối loạn phân bố mỡ.

Các thay đổi tích cực của các chỉ số chuyển hóa đạt được sau khi thay PI bằng NVP hoặc ABC. Tuy nhiên cách này không phải lúc nào cũng khả thi, và lợi ích lâm sàng của việc duy trì mức ức chế virus và cải thiện chức năng miễn dịch cần được xem xét trong tổng thể tiền sử điều trị, VL hiện tại và các đột biến kháng thuốc. Khi không có nhiều sự lựa chọn, không nên trì hoãn các thuốc ARV gây tăng lipid máu chỉ vì sợ làm trầm trọng thêm các rối loạn lipid.

Bệnh mạch vành bao gồm tiền sử nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, đau thắt ngực ổn định, các thủ thuật can thiệp mạch vành, hoặc bằng chứng của thiếu máu cơ tim rõ trên lâm sàng. Các yếu tố nguy cơ tương đương của bệnh mạch vành là biểu hiện lâm sàng của bệnh xơ vữa động mạch, tiểu đường và > 2 yếu tố nguy cơ với nguy cơ 10 năm của bệnh mạch vành > 20%. Các yếu tố nguy cơ gồm: tuổi (nam ≥ 45 tuổi, nữ ≥ 55 tuổi hoặc tiền mãn kinh mà không được điều trị hormone thay thế), tiền sử gia đình có bệnh mạch vành sớm (người thân bậc 1 nam giới < 55 tuổi và người thân bậc 1 nữ giới < 65 tuổi), hút thuốc lá, cao huyết áp (huyết áp ≥ 140/90 mmHg hoặc đang uống thuốc hạ huyết áp), HDL < 40 mg/dl (1.0 mmol/l). Nếu HDL cholesterol > 60 mg/dl (1.6 mmol/l), bớt một yếu tố nguy cơ ra khỏi tổng số (theo Dubé 2000 và Schambelan 2002).

Các thuốc giảm lipid máu là cần thiết để điều trị tăng triglyceride, tăng LDL hoặc tăng cả hai ở mức độ nặng. Tuy nhiên hiệu quả lâm sàng của việc làm giảm lipid máu hoặc làm nhạy insulin ở bệnh nhân HIV rối loạn phân bố mỡ vẫn còn cần nghiên cứu. Do nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân điều trị ARV tăng nên nhóm nghiên cứu lâm sàng AIDS ở Mỹ (ACTG) đã đưa ra các khuyến cáo dựa trên Chương trình Quốc gia Giáo dục về Cholesterol (NCEP) để dự phòng tiên phát và thứ phát bệnh mạch vành ở bệnh nhân HIV âm tính (Bảng 4). Ngoài ra, các khuyến cáo kỹ càng hơn do Hiệp hội Lâm sàng AIDS châu Âu (www.eacs.eu) đã được công bố. Tuy nhiên các khuyến cáo đó chỉ nên được coi là sơ bộ do chỉ có ít các nghiên cứu và cỡ mẫu bé, thời gian theo dõi ngắn của các nghiên cứu mà từ đó các khuyến cáo được hình thành. Nên theo dõi mức lipid lúc đói hàng năm vào thời điểm trước và cứ 3-6 tháng sau khi bắt đầu hoặc thay đổi điều trị. Nếu được thì nên chọn cho bệnh nhân phác đồ ít gây tác động đến lipid nhất. Quyết định điều trị hạ lipid có thể dựa trên ước lượng nguy cơ 10 năm mắc nhồi máu cơ tim theo công thức Framingham

HMG-CoA reductase inhibitor đã được áp dụng thành công cùng với chế độ ăn ở bệnh nhân HIV có tăng cholesterol toàn phần và LDL. Các thuốc này có thể giảm cholesterol toàn phần và LDL khoảng 25% (Grinspoon 2005) và hiệu quả giảm lipid còn cao hơn khi phối hợp ezetimibe. Nhiều loại statin (cũng như itraconazole, erythromycin, diltiazem,…) có cùng con đường chuyển hóa với các PI thông qua hệ thống cytochrome P450 3A4, do đó có khả năng gây thêm các tác dụng phụ do tăng nồng độ trong huyết tương của các statin làm độc cho gan và cơ. Dựa trên số ít các nghiên cứu lâm sàng và dược động học, atorvastatin (Sortis™), fluvastatin (Lescol™), và pravastatin (Pravasin™) với liều dùng tăng dần một cách thận  trọng là các thuốc được ưu tiên cho các bệnh nhân HIV đang điều trị HAART. Lovastatin (Mevinacor™) và simvastatin (Zocor™) cần tránh bởi tương tác với PI.

Các dẫn chất fibric acid như gemfibrozil hay fenofibrate rất hiệu quả khi làm giảm triglyceride tới 50% (Rao 2004, Badoui 2004, Miller 2002, Calza 2003) và cần cân nhắc sử dụng khi bệnh nhân tăng triglyceride mức độ nặng (>1000 mg/dl). Omega 3 acid ester có thể là một lựa chọn nữa. Các dẫn chất fibric acid hỗ trợ hoạt động của lipoprotein lipase và do đó làm giảm LDL. Mặc dù có tác động hợp đồng, việc phối hợp dẫn chất fibric acid và statin ở bệnh nhân đang điều trị HAART cần rất thận trọng bởi cả 2 thuốc đều có thể gây tiêu cơ vân. Niacinic acid chỉ có tác dụng thấp làm cải thiện tình trạng tăng lipid do HAART. Tuy nhiên nó làm tăng kháng insulin ngoại vi (Gerber 2004). Niacin phóng thích chậm (Niaspan™) có tác dụng tốt trên triglyceride và tỏ ra dung nạp tốt với liều 2000 mg/ngày trong một nghiên cứu ở 33 bệnh nhân (Dube 2005). Cuối cùng, cần nhấn mạnh rằng hiệu quả lâu dài của các thuốc hạ lipid máu và ảnh hưởng của chúng lên các bệnh lý tim mạch hiện còn chưa rõ, đặc biệt ở bệnh nhân HIV có tăng triglyceride mức độ vừa hoặc nặng.

Metformin đã được áp dụng để điều trị hội chứng rối loạn phân bố mỡ. Một số nghiên cứu đã thấy tác dụng tốt trên các chỉ số về kháng insulin và giảm mỡ trong ổ bụng (cả mỡ dưới da), mặc dù các tác dụng đó không rõ trên lâm sàng. Cùng với tập luyện, metformin làm đảo ngược quá trình lắng mỡ ở cơ trên bệnh nhân HIV (Driscoll 2004). Metformin như mọi biguanide khác về lý thuyết có thể gây toan lac tic nhưng tác dụng phụ này chưa từng được mô tả. Không nên dùng metformin ở bệnh nhân có creatinin > 1.5 mg/dl, tăng men gan hoặc tăng lactate máu. Các thiazolidinedione, như rosiglitazone (Avandia™) hay pioglitazone (Actos™), có tác dụng rất mạnh làm tăng nhạy cảm insulin thông qua kích thích PPARγ và các cơ chế khác. Rosiglitazone đã thành công trong điều trị phân bố mỡ bất thường ở các rối loạn phân bố mỡ di truyền. Tuy nhiên 3 nghiên cứu trên bệnh nhân HIV cho thấy thuốc đã không đem lại tiến bộ nào hoặc rất ít. Độ nhạy với insulin đã tăng để đáp ứng với hiện tượng tăng cholesterol toàn phần và triglyceride (Carr 2004, Hadigan 2004, Sutinen 2003, Cavalcanti 2005). Như vậy ít nhất thì rosiglitazone cũng chưa thể dùng để điều trị mất mỡ ở bệnh nhân HIV vào thời điểm hiện tại (Grinspoon 2005). Thuốc cũng làm giảm hoạt tính sinh học của NVP nhưng không tác động tới EFV hay LPV (Oette 2005). Gần đây một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi có nhóm chứng (ANRS 113) cho thấy điều trị pioglitazone 30 mg/ngày trong 48 tuần đã làm tăng đáng kể mỡ dưới da mà không gây tác dụng xấu nào tới các chỉ số lipid (Slama 2006).

Trong một số nghiên cứu nhỏ, hormone tăng trưởng tổng hợp (ví dụ Serostim™) với liều 4-6 mg/ngày tiêm dưới da trong 8-12 tuần đã giúp giảm tích mỡ ở nội tạng nhưng đồng thời cũng làm giảm tích mỡ dưới da (Kotler 2004). Nhưng các tiến bộ đó lại bị đảo ngược sau khi ngừng hormone. Tác dụng phụ của liệu pháp này bao gồm đau cơ, phù ngoại vi, kháng  insulin và tăng đường máu. FDA đã từ chối cấp phép cho Serostim điều trị rối loạn phân bố mỡ vào tháng 7/2007.

Phẫu thuật lấy bớt mỡ trong các trường hợp phì đại mỡ khu trú đã được tiến hành thành công nhưng cũng có nguy cơ nhiễm trùng, và hiện tượng tái tích mỡ là có thể. Để điều trị mất mỡ ở vùng mặt, tiêm dưới da lặp lại các chất như poly-L-lactic acid (Sculptra™, New-Fill™), một phân tử có khả năng tái hấp thu và kích thích tạo keo, đã cho kết quả rất tốt ở bệnh nhân HIV (Valantin 2003, Lafaurie 2003¸ Guaraldi 2004, Mest 2004, Casavantes 2004). Vào năm 2004, Sculptra™ đã được FDA cấp phép lưu hành dưới dạng ống tiêm để điều trị mất mỡ vùng mặt ở bệnh nhân nhiễm HIV. Chúng tôi khuyến cáo tư vấn chuyên gia để xem xét phẫu thuật hoặc tiêm thuốc. Các nghiên cứu dài hơn là cần thiết để đánh giá giá trị của các phương pháp này.