Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường ở người cao tuổi

Nhiều công trình khoa học đã nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường typ 2, nhưng trong những nghiên cứu này người bệnh cao tuổi bị loại trừ một cách có hệ thống vì những đặc điểm riêng biệt của lứa tuổi này. Do có những thay đổi đặc biệt về sinh lý và bệnh lý của lứa tuổi này, người ta buộc phải có những thiết kế nghiên cứu phù hợp để tìm hiểu đặc điểm những thay đổi sinh lý bệnh xảy ra ở những người cao tuổi mắc bệnh đái tháo đường. Người cao tuổi được quy ước trong những nghiên cứu mà chúng tôi đề cập đến sau đây là những người từ 65 tuổi trở lên.

1. Các yếu tố gen

Một số bằng chứng có vai trò rõ ràng của gen trong bệnh đái tháo đường ở người cao tuổi, tuy những gen đặc hiệu còn chưa được xác định.

– Người có tiền sử gia đình có người thân cận thuộc thế hệ kế cận bị mắc bệnh đái tháo đường typ 2, có nhiều khả năng phát triển dái tháo đường hơn rất nhiều.

– Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường cũng thường gặp hơn ở nhóm người cao tuổi. Tỷ lệ này khác nhau ở các dân tộc khác nhau.

– Tỷ lệ mắc đái tháo đường ở người sinh đôi cùng trứng trên 80%. Cũng có những người sinh đôi cùng trứng nhưng không bị mắc bệnh đái tháo đường typ 2, nhưng ở họ có nhiều bằng chứng rõ rệt về các bất thường chuyển hóa glucose.

2. Những thay đổi liên quan đến tuổi về chuyển hóa carbohydrat

Có những thay đổi về chuyển hóa glucose tiến triển song hành với tuổi. Cơ chế bệnh sinh rối loạn dung nạp glucose của người cao tuổi bao gồm những thay đổi về giải phóng insulin do kích thích của glucose và đề kháng đổi với các glucose được insulin hoạt hóa.

Trước đây người ta đã lầm tưởng rằng sự đáp ứng bài tiết insulin với những kích thích của glucose là bình thường ở người cao tuổi. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây hơn đã chứng minh những thay đổi rõ rệt về khả năng đáp ứng giải phóng insulin do glucose kích thích ở nhóm người cao tuổi hơn. Người ta đã ghi nhận mức độ giảm rõ rệt bài tiết insulin khi đáp ứng với liệu pháp tăng glucose máu bằng đường uông hơn là đường tĩnh mạch. Điều này được giải thích một phần có thể do giảm đáp ứng của tế bào beta với các hormon incretin – peptid hướng insulin phụ thuộc glucose (GIP) và peptid giống glucagon (GLP-1).

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng cơ chế bệnh sinh quan trọng nhất làm cơ sở của suy giảm dung nạp glucose của sự lão hóa là có sự đề kháng đối với sử dụng glucose được insulin hoạt hóa. Ngày nay người ta đang tranh luận hiện tượng đề kháng insulin ở người cao tuổi là bản chất của chính sự lão hóa hay là kết quả của các yếu tố về lối sống thường xảy ra do tuổi già. Tuy nhiên đa số các ý kiến cho rằng quá trình lão hóa là nguyên nhân quan trọng nhất của đề kháng insulin, còn những thay đổi về lối sổng do tuổi tác là yếu tố đóng góp quan trọng rõ rệt.

3. Lối sống và các yếu tố môi trường

Mặc dù có vai trò rất mạnh của gen, nhưng các yếu tố môi trường và lối sống có thể làm tăng hoặc giảm khả năng nhạy cảm về mặt di truyền của cá thể. Hậu quả là bệnh sẽ phát triển lúc tuổi già với những mức độ và hình thái lâm sàng khác nhau. Nhiều khi người cao tuổi thường có các bệnh đồng hành, buộc phải dùng nhiều loại thuốc (ví dụ như các lợi tiểu thiazid). Những thuốc này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho những bất thường tiềm tàng về chuyển hóa glucose phát triển thành đái tháo đường lâm sàng. Người cao tuổi bị mắc bệnh thừa cân, béo phì, đặc biệt béo trung tâm, đã được xem là yếu tố “đương nhiên” dẫn đến bệnh đái tháo đường typ 2. Nhưng nếu biết hạn chế các bất lợi này bằng cách tăng cường hoạt động thể lực chẳng hạn thì quá trình phát triển của bệnh đái tháo đường sẽ bị hạn chế.

Nhiều nghiên cứu chứng minh những thay đổi về lối sống rất có giá trị trong dự phòng đái tháo đường typ 2 ở người cao tuổi thậm chí ở cả những người có tiền sử gia đình nặng nề về đái tháo đường.

4. Chế độ ăn

Các nghiên cứu dịch tễ học với quy mô lớn đã cho thấy đái tháo đường typ 2 có nhiều khả năng phát triển hơn ở những người cao tuổi có chế độ ăn chứa nhiều chất béo bão hòa và đường đơn, ít carbohydrat phức.

Người ta cũng đã chứng minh rằng việc thiếu hụt các nguyên tố vi lượng hoặc vitamin có thể đóng góp vào sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh đái tháo đường ở những người trẻ tuổi cũng như ở những người cao tuổi. Người ta đã sử dụng các chất chống oxy hóa như vitamin c và E cho những người bệnh đái tháo đường typ 2 cao tuổi. Kết quả là làm cải thiện hoạt động của insulin và đã giúp kiểm soát kiểm soát chuyển hóa tốt hơn, vì ở người cao tuổi thường có tăng sản xuất các gốc tự do. Nhiều nghiên cứu cũng ghi nhận người cao tuổi bị mắc đái tháo đường có thiếu hụt magiê và kẽm, nếu được bổ sung đầy đủ có thể làm cải thiện tiên lượng chuyển hóa glucose. Ngược lại sự thiếu hụt chrom, mặc dù đã được chứng minh có gây ra những bất thường trong chuyển hóa glucose ở động vật và những người bệnh trẻ tuổi, nhưng lại không có bằng chứng cho thấy sự bổ sung chrom làm cải thiện tình trạng dung nạp glucose ở người cao tuổi.

Như vậy chúng ta có cơ sở để cho rằng những bất thường của chế độ ăn có thể đóng góp vào cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường ở người cao tuổi, cũng như có thể rút ra kết luận rằng những thay đổi về chế độ ăn hợp lý sẽ có ích cho điều trị bệnh.

5. Những thay đổi về chuyển hóa

Những thay đổi về chuyển hóa ở các đối tượng tuổi trung niên mắc đái tháo đường typ 2 đã được mô tả khá nhiều. Trong đặc điểm sinh lý bệnh của họ đều có tăng sản xuất glucose ở gan lúc đói và đề kháng rõ rệt với quá trình sử dụng glucose được insulin hoạt hóa, kèm theo là các rối loạn nặng về khả năng bài tiết insulin khi được kích thích bởi glucose.

Gần đây có những nghiên cứu đã tìm thấy một số khác biệt trong đặc điểm chuyển hóa của các đối tượng tuổi trung niên và người cao tuổi. Ngược với những đối tượng trẻ hơn, sản xuất glucose ở gan lúc đói ở người cao tuổi là bình thường ở cả đối tượng gầy hoặc béo.

Giống như người trẻ, người cao tuổi có thể trạng gầy có rối loạn nặng về bài tiết insulin của tế bào beta tuyến tụy, nhưng ngược lại với những người trẻ, người bệnh cao tuổi lại có chút ít đề kháng với các glucose đã được insulin hoạt hóa. Còn người bệnh cao tuổi có thể trạng béo, việc bài tiết insulin được kích thích bởi glucose còn được bảo tồn tương đối. Nhưng tương tự như những người bệnh trẻ tuổi, những người bệnh này lại có đề kháng rõ rệt với việc sử dụng glucose được insulin hoạt hóa.

Tóm lại, khiếm khuyết chủ yếu ở những người cao tuổi có thể trạng gầy là rối loạn sự giải phóng insulin được kích thích bởi glucose, trong khi khiếm khuyết cơ bản ở những người bệnh béo là đề kháng với việc sử dụng glucose được insulin hoạt hóa.

Một trong những phát hiện rất thú vị là khả năng của insulin làm tăng dòng chảy của tuần hoàn máu bị giảm đi rõ rệt ở những người bệnh cao tuổi có thừa cân, béo phì và có đề kháng insulin. Sự giãn mạch được hoạt hóa bởi insulin chiếm 30% sử dụng glucose bình thường, thông qua cơ chế làm tăng sự vận chuyển insulin và glucose đến mô cơ. Thực sự là người ta đã chứng minh rằng các chất ức chế men chuyển có thể cải thiện sự nhạy cảm với insulin ở những người bệnh cao tuổi mắc đái tháo đường và tăng huyết áp. Từ kết quả của nghiên cứu này người ta đã đề xuất phương pháp điều trị làm tăng dòng chảy đến mô cơ. cần có những nghiên cứu sâu hơn nữa để xác định liệu đây có thể được xem là các thuốc phụ trợ ở những người bệnh cao tuổi mắc đái tháo đường hay không.

Từ nhiều năm nay người ta đã thống nhất rằng những hiện tượng tự miễn đóng vai trò chính yếu trong việc làm suy yếu rồi phá huỷ tế bào beta ở những người bệnh đái tháo đường typ 1. Ngày nay người ta cũng thừa nhận rằng một bộ phận những người bệnh tuổi trung niên mắc đái tháo đường typ 2, có một dạng đái tháo đường được đặc trưng bởi hiệu giá cao các kháng thể kháng tế bào tiểu đảo và các kháng thể kháng GAD, tương tự như ở những người bệnh trẻ tuổi mắc đái tháo đường typ 1. Về mặt xếp loại bệnh hiện nhóm bệnh lý này đang được xem là một thể đặc biệt của bệnh đái tháo đường typ 1, nhưng xuất hiện muộn – thể LADA.

Người ta đề xuất rằng việc sàng lọc về kháng thể kháng GAD và các thông số khác về tự miễn cần được làm thường quy ở những người bệnh tuổi trung niên, vì sự có mặt của các kháng thể này dự báo họ sẽ phải cần insulin trong một tương lai không xa. Các nghiên cứu trong tương lai cũng chú ý vào các đối tượng này để tiến hành các biện pháp điều trị ngăn chặn sự phá huỷ tế bào beta do tự miễn dịch, ngăn chặn sự suy tế bào tiểu đảo và làm giảm nhu cầu về điều trị bằng insulin, tương tự như những nghiên cứu hiện đang tiến hành ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường typ 1.

Người ta cũng có lý khi suy luận rằng các hiện tượng tự miễn đóng góp vào rối loạn nặng về bài tiết insulin được kích thích bởi glucose, được tìm thấy ở những người bệnh cao tuổi, mắc đái tháo đường typ 2, thể trạng gầy. Bởi vì, một tỷ lệ đáng kể những người bệnh cao tuổi mắc đái tháo đường typ 2 có các kháng thể kháng tiểu đảo và kháng GAD. Dù sao đây mới chỉ là các giả thuyết hoặc những nghiên cứu lẻ tẻ chưa đủ sức thuyết phục. Cho đến nay việc điều trị cho người bệnh vẫn phải nhằm vào các đặc điểm chuyển hóa của họ. Ớ những người bệnh có thể trạng gầy, vì có sự rối loạn nặng về bài tiết insulin do đáp ứng với kích thích của glucose, phương pháp cơ bản là dùng sulíbnylurea để kích thích bài tiêt insulin, hoặc dùng insulin ngoại sinh. Những người bệnh có thể trạng béo cần được điều trị bằng thuốc làm tăng khả năng sử dụng glucose được insulin hoạt hóa ở mô ngoại vi (chủ yếu là cơ vân), như metformin, rosiglitazone hoặc các thiazolidinedion khác.

6. Hiệu ứng glucose hay con đường “thu nạp glucose không được insulin hoạt hóa” – NIMGU

Từ nhiều thập kỷ nay người ta đã thừa nhận insulin, một hormon có vai trò quan trọng trong quá trình thu nạp glucose vào trong tế bào. Gần đây người ta cũng đã chứng minh rằng glucose có thể đi vào trong tế bào bằng con đường thứ hai, con đường không cần sự có mặt của insulin. Người ta gọi đây là con đường “thu nạp glucose không được insulin hoạt hóa – NIMGU (Non Insulin Međiate Glucose Uptake).

Trong tình trạng đói, khoảng 70% sự thu nạp glucose diễn ra theo cơ chế này, chủ yếu ở hệ thần kinh trung ương. Sau khi ăn, khoảng 50% thu nạp glucose ở những người bình thường diễn ra theo con đường NIMGU, một lượng lớn xảy ra ở cơ xương. Vì nhiều người ở tuổi trung niên mắc đái tháo đường có đề kháng insulin, người ta đề xuất rằng đến 80% sự thu nạp glucose sau ăn ở những người bệnh này diễn ra theo NIMGU. Tuy nhiên người ta vẫn còn chưa chắc chắn liệu đây có phải là một “khiếm khuyết bệnh lý” hay không vì các nghiên cứu vẫn đưa ra những kết quả trái ngược nhau.

ở những người cao tuổi khoẻ mạnh, hiệu ứng glucose bị rối loạn lúc nhịn đói nhưng lại bình thường khi có hạ glucose máu. Nhưng những người bệnh đái tháo đường cao tuổi có rối loạn về hiệu ứng glucose nặng hơn nhiều so với những người cao tuổi khoẻ mạnh. Nguyên nhân của những bất thường này chưa rõ ràng, nó có thể liên quan đến giảm khả năng gắn của glucose vào các chất vận chuyển để đưa glucose đến bề mặt tế bào ở những người bệnh này.

ở những người bệnh trẻ tuổi hơn, có luyện tập thể lực, sử dụng các steroid đồng hóa và giảm mức acid béo tự do đã được chứng minh có làm tăng hiệu ứng thu nạp glucose.

Trong các thực nghiệm người ta đã thấy rằng các GLP-1 có thể làm tăng thu nạp glucose theo NIMGU ở những người cao tuổi mắc bệnh đái tháo đường. Như thế, có khả năng là các phép trị liệu tương lai cho người cao tuổi có thể không chỉ là làm tăng bài tiết insulin và làm giảm đề kháng insulin mà còn là bằng cách nào đó làm tăng khả năng glucose đi vào trong tế bào theo con đường NIMGU.

7. Các nghiên cứu sinh học phân tử

Có rất ít nghiên cứu về các bất thường ở mức phân tử trong sinh bệnh học của người cao tuổi mắc bệnh đái tháo đường. Một số nghiên cứu đã được tiến hành về gen điều hoà glucokinase, một enzym tham gia kiểm soát bộ phận nhận cảm glucose của tế bào beta. Các khiếm khuyết về gen này có thể dẫn đến tổn thương bài tiết insulin ở người bệnh cao tuổi, có thể trạng gầy, mắc bệnh đái tháo đường. Nhưng rất tiếc bằng chứng về các biến dị của gen này ở những người bệnh cao tuổi lại đối nghịch nhau.

Ó tế bào cơ xương, insulin gắn vào thụ thể của nó trên màng tế bào, dẫn đến sự hoạt hóa tyrosine kinase của thụ thể insulin. Sự hoạt hóa enzyme này đã khởi phát vận động của dây truyền các biến cố trong tế bào – hiện nay còn chưa được hiểu đầy đủ -dẫn đến sự chuyển vị của các chất vận chuyển glucose đến bề mặt tế bào. về lý thuyết, một khiếm khuyết nhỏ của bất kỳ khâu nào trong quá trình này đều có thể gây ra đề kháng insulin. Cho đến nay, các quá trình xảy ra ở mức nội bào của người cao tuổi mắc bệnh đái tháo đường, còn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Những thông tin ban đầu cho thấy, số lượng thụ thể insulin và ái lực là bình thường, nhưng hoạt tính của kinase thụ thể insulin có thế bị khiếm khuyết.

Rõ ràng những nghiên cứu tiếp theo là phải tìm ra các khiếm khuyết nào, ở mức dưới tế bào, có thể gây bất thường chuyển hóa glucose ở người cao tuổi bị mắc bệnh đái tháo đường.

8. Hệ thống hormon đối kháng điều hoà glucose nội môi

Người cao tuổi mắc bệnh đái tháo đường, có tỷ lệ hạ glucose máu nặng- thậm chí gây tử vong cao hơn so với người bệnh trẻ tuổi hơn. Để nghiên cứu nguyên nhân của hiện tượng này, người ta hướng các nghiên cứu vào hệ thống hormon đối lập. Hormon quan trọng nhất trong hệ thống bảo vệ chống lại hạ glucose máu ở người bình thường là glucagon, rồi lần lượt sẽ là adrenalin và noradrenalin, hormon tăng trưởng và cortisol sẽ tham gia vào quá trình điều hoà, nếu hạ glucose máu kéo dài nhiều giờ.

Thực tê lâm sàng cho thấy các hạ glucose máu nhẹ ít khi được nhận ra ở người đái tháo đường, đặc biệt là người đái tháo đường cao tuổi, vì có giảm sự nhận biết các triệu chứng báo động của hệ thần kinh thực vật như ra mồ hôi, đánh trống ngực… V..V… Các triệu chứng này sẽ biểu hiện rõ hơn ở những người bệnh trẻ tuổi.

Tỷ lệ hạ glucose máu ở mức độ nặng, gây ra tiên lượng xấu ở người bệnh đái tháo đường cao tuổi là do một tập hợp của các bất thường bao gồm giảm hoặc mất khả năng nhận biết các triệu chứng báo động, giảm bài tiêt các hormon điểu hoà đối kháng. Đó là chưa kể đến các nguyên nhân khác như không có kiến thức đầy đủ về việc phòng và xử lý các cơn hạ glucose máu.

Để đánh giá chức năng của hệ thống thần kinh tự chủ, người ta còn nghiên cứu đến các popypeptid (PP) của tuỵ. Vì khi hạ glucose máu, các phản xạ đáp ứng sinh lý còn làm tăng các popypeptid tuỵ, nhưng các đáp ứng này thông qua phản xạ của dây thần kinh X. Ở người bệnh đái tháo đường trẻ tuổi giảm đáp ứng của pp với hạ glucose máu là dấu hiệu sớm của suy giảm chức năng của hệ thần kinh tự chủ. Nhưng ở người bệnh đái tháo đường cao tuổi dù có đủ bằng chứng về rối loạn chức năng thần kinh tự chủ, các đáp ứng của pp của họ với hạ glucose máu lại vẫn bình thường. Như thế các đáp ứng của pp với hạ glucose máu không thể được sử dụng để dự báo chức năng thần kinh tự chủ ở những người bệnh cao tuổi.

Người ta cũng có nhận xét rằng ở một số người bệnh đái tháo đường phải dùng insulin điều trị, khi chuyển từ insulin động vật sang insulin người, thì tỷ lệ hạ glucose máu tăng lên. Người ta giả thiết rằng liệu có phải các insulin động vật có tác dụng “giúp” hệ thống cảnh báo hạ glucose máu tốt hơn chăng?. Gỉa thiết này cần được nghiên cứu tiếp, nhưng trong thực tế, nếu người bệnh đái tháo đường cao tuổi buộc phải điều trị insulin, thì các loại insulin động vật cần chuẩn bị sẵn để sử dụng, nếu khi dùng insulin người gây ra hạ glucose máu .

Để dự phòng hạ glucose máu ở người cao tuổi cần chú ý một số điểm sau. Thứ nhất, cần thận trọng khi giáo dục người bệnh sao cho họ có đủ kinh nghiệm nhận biết và tự xử lý khi có các dấu hiệu của hạ glucose máu. Thứ hai, cần có một chế độ dinh dưỡng hợp lý, đặc biệt là việc phân phối bữa ăn sao cho phù hợp, cố gắng duy trì làm hàm lượng glucose máu không có những dao động lớn. Thứ ba, thận trọng khi lựa chọn các thuốc uống hoặc chế phẩm insulin điều trị bệnh tăng glucose máu.