To đầu chi là một rối loạn được đặc trưng bằng tình trạng sản xuất quá nhiều hormon tăng trưởng (GH), rất thường gặp do hậu quả của u tế bào tuyến yên. Khi các khối u này xảy ra trước tuổi dậy thì, chúng có thể gây suy sinh dục với sự không khép kín của bản tăng trưởng, gây nên bệnh khổng lồ. To đầu chi, xảy ra sau tuổi dậy thường phát triển âm thầm, với thời gian trễ trung bình tới khoảng 10 năm từ khi khởi phát bệnh đến khi được chẩn đoán. Tỷ lệ mắc to đầu chi trong cộng đồng thấp – 3 trường hợp /triệu dân/năm. Gần đây, do tình trạng lạm dụng hormon tăng trưởng (GH) của các vận động viên và bệnh nhân tìm kiếm thuốc “trẻ mãi không già“ đã dẫn tới tình trạng gia tăng tỷ lệ mắc to đầu chi do dùng thuốc.
NGUYÊN NHÂN
To đầu chi thường là hậu quả của một u tế bào tuyến đơn dòng lành tính có nguồn gốc từ các tế bào ưa acid (acidophil) ở thùy trước tuyến yên. Các tế bào này bình thường tiết hormon tăng trưởng (GH) mà quá trình tiết này được kích thích bởi GHRH hay hormon giải phóng GH (GH Releasing Hormon) có nguồn gốc từ vùng dưới đồi và bị ức chế bởi cả somatostatin cỏ nguồn gốc từ vùng dưới đồi và IGF-1 hay yếu tố gây tăng trường giống insulin 1 (insulin-like growth factor 1) có nguồn gốc từ các mô ngoại biên. Một phần lớn các tác động của hormon tảng trưởng (GH) được trung gian qua IGF-1, yếu tố gây tăng trưởng và biệt hóa tế bào được sản xuất trong gan. GH và IGF-1 gây tăng trường xương và sụn, gây suy giảm dung nạp glucose và các thay đổi trong chuyển hóa protein và lipid. Sản xuất quá nhiều GH và tăng tổng hợp IGF-1 hậu quả sẽ gây ra các dấu hiệu lâm sàng như được đề cập trong chương này.
Chẩn đoán phân biệt
Chẩn đoán phân biệt to đầu chi bao gồm các các nguyên nhân khác gây tăng nồng độ GH. Sử dụng các sản phẩm có chứa GH cho bệnh nhân tuổi vị thành niên và những vận động viên thể hình phải được xem xét trong chẩn đoán phân biệt. Các khối u tiết GH ờ ngoài tuyến yên cực kỳ hiếm gặp. Các thể to đầu chi mang tính gia đình bao gồm u tân sinh nhiều tuyến nội tiết (MEN), hội chứng McCune – Albright và hội chứng Carney.
BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Bệnh nhân có biểu hiện tăng trưởng hệ thống xương và phì đại mô mềm. Phát triển của u thường nhanh hơn ở bệnh nhân trẻ tuổi. Các triệu chứng nội tiết có liên quan với tình trạng chèn ép của khối u phì đại vào phần tuyến yên còn lại. Các triệu chứng và dấu hiệu thực thể thường gặp nhất là:
- Da: ra nhiều mồ hôi, da dầu, các mụn lồi hay hạt cơm trên da xuất hiện nhiều hơn và to ra.
- Hệ cơ xương: đau khớp; thoái hóa khớp đối với các khớp lớn chịu tải trọng, đội mũ, đeo nhẫn hoặc dùng giày dép cỡ to hơn; khoảng trống giữa các răng rộng ra, gù vẹo cột sống.
- Nội tiết: Suy giáp với biểu hiện sợ lạnh, tăng cân và mệt mỏi; Suy sinh dục với rối loạn kinh nguyệt, giảm ham muốn tình dục và vô sinh; Đái tháo đường và chảy sữa.
- Thần kinh: đau đầu, hội chứng đường hầm cổ tay, dị cảm ở ngoại biên, rối loạn thị giác.
- Phổi: ngừng thở khi ngủ do tắc nghẽn.
- Tim: tăng khối cơ thất trái, tăng huyết áp.
- Tiêu hoá: các tạng to (organomegaly), bệnh polyp đường tiêu hoá.
- Thận: tăng canxi niệu.
XỬ TRÍ
Đánh giá chẩn đoán
Xét nghiệm khởi đầu được chỉ định làm ở bệnh nhân nghi ngờ bị to đầu chi là định lượng nồng độ IGF-1 và GH máu. Nồng độ GH < 0,4 mcg/L và nồng độ IGF-1 trong giới hạn bình thường (sau khi đã hiệu chỉnh theo tuổi và giới) sẽ loại trừ chẩn đoán to đầu chi. Nếu kết quả của một trong hai xét nghiệm trên bất thường, cần tiến hành làm nghiệm pháp dung nạp (tolerance) glucose máu bằng đường uống trong vòng 2 h như sau:
- Lấy máu để định lượng nồng độ GH và glucose máu nền.
- Cho bệnh nhân uống 75 gam đường
- Lấy máu để định lượng nồng độ GH và đường huyết mỗi 30 phúưlần trong vòng 2 giờ.
Nếu nồng độ GH giảm xuống < 1 mcg/L trong suốt thời gian làm nghiệm pháp dung nạp glucose máu bằng đường uống, bệnh to đầu chi được loại trừ. Các kết quả dương tính giả có thể xảy ra ờ bệnh nhân bị đái tháo đường, viêm gan mạn, suy thận và chán ăn.
Các thăm dò hình ảnh học ban đầu nên làm là chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não, có hoặc không dùng thuốc cản quang gadolinium để đánh giá u tuyến yên.
Điều trị
Bệnh nhân bị to đầu chi có tình trạng tử vong sớm hơn (nguy cơ tương đối khoảng 1,5 lần), với tăng tần suất xuất hiện tình trạng kháng insulin, phì đại thất trái, tăng huyết áp và tử vong do bệnh tim mạch. Bệnh to đầu chi cũng dường như có liên quan với gia tăng nguy cơ xuất hiện ung thư đại tràng và có khuyến cáo tiến hành soi đại tràng cho tất cả các bệnh nhân to đầu chi. Các nghiên cứu đã cho thấy là làm giảm nồng độ GH sẽ làm cải thiện khả năng sống sót của bệnh nhân to đầu chi. Đích điều trị là đưa nồng độ GH < 2 mcg/L hoặc nồng độ IGF-1 về giới hạn bình thường sau khi đã hiệu chỉnh kết quả theo tuổi và giới. Làm giảm GH có thể đạt được bằng phẫu thuật, điều trị nội khoa, và/ hoặc xạ trị.
Phẫu thuật
Phẫu thuật giúp làm giảm nhanh nhất nồng độ GH; tuy vậy, hiệu quả của biện pháp điều trị này phụ thuộc vào: (a) kích thước khối u tuyến yên và (b) kinh nghiệm của phẫu thuật viên. Phẫu thuật là điều trị được lựa chọn đối với các u tuyến yên nhỏ (microadenomas), các khối u này được cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật ở 90% các trường hợp. Kết quả đối với các u tuyến yên lớn (macroadenomas) kém hơn nhiều, với chỉ <50% số bệnh nhân được loại bỏ hoàn toàn khối u bằng phẫu thuật đơn độc.
Điều trị nội khoa
Các thuốc giống somatostatin bao gồm octreotid (Sandostatin) và lanreotid (Somatuline) là những thuốc có hiệu quả hơn trong điều trị to đầu chi. Các thuốc này tác động như các chất đồng vận trên thụ thể somatostatin có mặt ờ khối u và giúp ức chế thỏa đáng nồng độ IGF-1 ở tới 50% số bệnh nhân được điều trị. Liều dùng được điều chỉnh theo nồng độ GH và IGF-1 của bệnh nhân. Các thuốc này có thể được dùng dưới dạng chế phẩm phóng thích chậm tiêm mỗi tháng một lần. Chất đồng vận dopamin như bromocriptin (Parlodel) và cabergolin (Dostinex) ức chế tiết GH bằng cách kích thích thụ thể dopaminergic trên tế bào u tuyến (adenomas). Bromocriptin chỉ có hiệu quả ở < 20% số bệnh nhân bị to đầu chi; tuy vậy, cabergolin dường như có hiệu quả hơn. Những thuốc này cần được sử dụng lúc khởi đầu với các liều thấp để tránh gây nôn. Pegvisomant (Somavert) gây phong tỏa tác dụng GH ờ các mô ngoại biên bằng cách đối kháng thụ thể GH. Tác động này giúp làm bình thường hóa nồng độ IGF-1 ở 89% số bệnh nhân; tuy nhiên, cũng đã gặp tình trạng gia tăng đáng kể nồng độ GH. Tăng nồng độ GH đã không đi kèm với tăng kích thước u; tuy nhiên, có hai bệnh nhân cần phải mổ do khối u tuyến yên to ra nhanh trong khi bệnh nhân vẫn được điều trị bằng pegvisomant. Cũng cần tiến hành theo dõi định kỳ xét nghiệm chức năng gan mỗi 6 tháng/lần do tình trạng tăng các men gan đã được báo cáo.
Xạ trị
Cả xạ trị chia nhỏ liều thường quy (conventional fractionated radiotherapy) và xạ trị đích (stereotactic radiotherapy) đều đã được sử dụng để điều trị u tuyến yên, kể cả các u tế bào tuyến chế tiết GH. Đáp ứng đầy đủ với điều trị bằng xạ trị liều chia nhỏ có thể chỉ xảy ra sau khi đã kết thúc điều trị tới 15 năm. Điều trị bằng xạ trị định vị với dao gamma dường như giúp làm bình thường hóa nồng độ GH nhanh hơn song lại gây tổn thương ít hơn đối với các mô não xung quanh. Những yếu tố gây hạn chế sử dụng điều trị bằng dao gamma lả kích thước u và tình trạng gần sát với thần kinh thị giác. Có tới 60% bệnh nhân sẽ bị suy tuyến yên sau điều trị tia xạ. Không nên chỉ định điều trị tia xạ như một điều trị đầu tay đối với to đầu chi, trừ khi bệnh nhân muốn được áp dụng điều trị này hoặc không thể tiến hành phẫu thuật.
NHỮNG ĐIỂM QUAN TRỌNG CẦN GHI NHỚ
- To đầu chi là một bệnh hiếm gặp với thời gian trễ kéo dài từ khi khởi phát bệnh đến khi được chẩn đoán.
- Lạm dụng hormon tăng trưởng (GH) có thể gây các biểu hiện lâm sàng tương tự.
- Hỏi bệnh nhân dấu hiệu tăng cỡ giầy đi và kích thước nhẫn đeo.
- Phẫu thuật là điều trị đầu tiên được lựa chọn khi khối u có thể cắt bỏ được.
- Điều trị tia xạ và điều trị nội khoa cung cấp các hỗ trợ bổ sung và có thể làm bình thường hóa được nồng độ IGF-1 ở tới 90% các bệnh nhân.