Các thể đái tháo đường đặc diệt hiểm gặp

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG KHỞI PHÁT Ở NGƯỜI TRẺ TUỔI

Đái tháo đường khởi phát ở người trẻ tuổi được gọi tắt là thể MODY (Maturity Onset – Diabetes of the Young) lần đầu được Fajan mô tả bởi vào năm 1960. Sau đó cũng Fajan và Tatersall tiếp tục phân biệt ra hai nhóm khác nhau của thể loại này.

1. Đặc điểm của MODY

• Đặc điểm lâm sàng của thể MODY:

– Bệnh khởi phát sớm trước 25 tuổi.

– Glucose máu tăng thường ở mức nhẹ.

– Di truyền theo tính trội của nhiễm sắc thể thường (bảng 7.1)

– Không cần can thiệp bằng insulin trong 5 năm (hoặc hơn), kể từ khi bệnh được phát hiện. ^[1]

Bảng 7.1. Các gen có liên quan đến đái tháo đường thể MODY.

Đặc điểm chung của thể loại bệnh này là giảm khả năng tiết insulin của tế bào beta, nhưng mỗi typ của thể MODY lại có tổn thương những chức năng điều hoà khác nhau. Ví dụ.

– MODY typ 1: Tổn thương chức năng điều hoà gen vận chuyển glucose và gen chuyển hóa. Biểu hiện gen HNF-la.

– MODY typ 2: Tổn thương chức năng điều hoà phosphoryl hoá glucose.

– MODY typ 3: Tổn thương chức năng điều hoà gen chuyển hóa và vận chuyển glucose, vận chuyển insulin.

– MODY typ 4: Tổn thương chức năng điều hoà phát triển của tuỵ, gen đặc hiệu của tế bào beta.

Để hiểu được vai trò của các đột biến gen trong MODY, cần xem lại một số điểm cơ bản về sự bài tiết insulin của tế bào beta (xem thêm phần insulin, trong bài Hệ thống thăng bằng glucose máu trong cơ thế) .

Vai trò của glucose máu rất quan trọng, nó ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng bài tiết insulin. Để giữ cho nồng độ glucose máu ở trong một ranh giới hẹp của tình trạng sinh lý, quá trình bài tiết insulin luôn được điều chỉnh một cách tinh vi và phức tạp. Điều chỉnh sự tiếp nhận glucose của tế bào beta đảo tuy và tế bào gan là các chất chuyển vận glucose đặc biệt có chỉ số Km thấp (GLUT2 ). Cơ chế điều hoà này xảy ra ở người như thế nào, hiện nay còn nhiều vấn để gây tranh cãi, người ta mới chỉ biết điều này qua thực nghiệm. Bước đầu tiên của quá trình chuyển hóa glucose cũng là bước đầu tiên của quá trình phân huỷ glucose ở các tế bào gan và tuỵ, nhờ enzym glucokinase – một chất xúc tác có chỉ số Km cao – chuyển glucose thành glucose-6-phosphat. Trong tế bào beta, sự phân huỷ glucose làm thay đổi hàm lượng ATP. Hậu quả của sự thay đổi này dẫn đến đóng kênh kali nhạy cảm với ATP và mở kênh calci, dòng calci đi vào trong tế bào, kích thích bài tiết insulin.

2. Điều hoà quá trình phát triển và chức năng của tế bào beta

Người ta đã xác định được các yếu tố chứa mật mã di truyền của các thể MODY khác nhau trên tế bào tuy, gan và thận. Chúng là các protein nhân có vai trò điều hoà gen thông qua các mARN. Hai nghiên cứu có giá trị cho phép kết luận có sự đột biến các yếu tố truyền tin ở bệnh đái tháo đường typ 2:

– Một là, gen gây MODYl và MODY2 ở trên nhân tế bào gan – HNF ia và 4a, sau này người ta còn tìm thấy HNFs có ở cả các mô khác như tế bào đảo tuy. Cho tới nay người ta biết rằng HNFs là một mạng lưới các yếu tố điều hoà chéo lên các quá trình chuyển hóa, phát triển và biệt hoá của các tế bào khác nhau.

– Hai là, có các bằng chứng thực nghiệm chứng minh có các gen hỗ trợ khác tham gia điều hoà sự phát triển của tuyến tuỵ. Các gen này cũng có vai trò nhất định trong sự phát triển bệnh lý đái tháo đường sau này.

CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA MODY (xem bảng 7.2)

1. MODY typ 1

Khiếm khuyết gen chức năng tế bào beta, trên nhiễm sắc thể 20, yếu tố 4a- nhân tế bào gan.

Đây là typ MODY thuần chủng nhất, cũng là typ hay gặp. ở Mỹ loại tổn thương bệnh lý này được theo dõi liên tục từ 1958 cho tối 2002, có 455 người mắc bệnh, với 7 thế hệ khác nhau, trong số này có 74 người đã bị mắc bệnh có biểu hiện đái tháo đường lâm sàng.

Năm 1991, người ta đã phát hiện những người đái tháo đường- MODYl có liên quan đến ADN trên nhiễm sắc thể 20. Trước kia HNF- la đã được xác định là gen của MODY3, còn HNF-4a ở MODYl lại được xem như một yếu tố lạ vì nó có vai trò điều hoà ngược lại với HNF- la.

HNF-4a là một receptor hormon liên họ ở nhân không rõ nguồn gốc, nó gắn với ADN như một nhị hợp tử người, có vai trò điều hoà sự biểu hiện gen chịu trách nhiệm về sự chuyển vận và chuyển hóa glucose. Cho đên nay người ta xác định có tới 6 đột biến có liên quan đến HNF-4a ở người đái tháo đường thể MODY1. Điều thú vị là điểm đột biên (V3931) đã được xác định trong gia đình những người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 khởi phát muộn.

MODYl có đặc tính là suy giảm tịnh tiến cân bằng glucose nội môi. Một số người bệnh chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn hoặc dùng sulfonylurea đã đủ cân bằng glucose máu, một số khác sẽ dần không đáp ứng với thuốc hạ glucose máu bằng đường uống, buộc phải sử dụng insulin với liều tăng dần. Tỷ lệ biến chứng của MODYl tương tự như ở người đái tháo đường typ 2 khởi phát muộn và tình trạng biến chứng cũng phụ thuộc vào mức độ kiểm soát glucose máu tốt hay xấu.

Các nghiên cứu sinh lý học đã chứng minh rằng đột biến của HNF-4a kết hợp với suy giảm chức năng của tế bào beta nhưng có không liên quan đến kháng insulin. Người bệnh MODYl sẽ giảm đáp ứng bài tiết insulin ở mức glucose máu trên 7,0 mmol/l và mất khả năng đáp ứng nếu truyền glucose kéo dài.

2. MODY typ 2

MODY typ 2 có tổn thương ở nhiễm sắc thế 7, đột biên xảy ra trong vùng có yếu tố sao chép gen (HNF – la).

Tổn thương gen của MODY2 lần đầu được xác định có vị trí nối tiếp với gen của glucokinase. Có tới trên 50 đột biến kết hợp với MODY2 đã được tìm thấy. Người ta còn thấy các trường hợp đái tháo đường typ 2 được phát hiện trước hoặc sau 40 tuổi, các đái tháo đường thai kỳ đều có tổn thương liên quan đến gen này. Một số các tổn thương dưới nhóm của bệnh cũng đã được phát hiện, đa số các tổn thương này đều có đặc điểm là gây giảm hoạt tính của enzym. Ngày nay người ta coi đột biến của glucokinase là nguyên nhân gây ra đái tháo đường. Đột biến glucokinase ở MODY2 thường kết hợp với giảm cân nặng khi sinh. Hiện tượng này được giải thích là do giảm lượng insulin trong tuần hoàn thai nhi (vì insulin có vai trò như một yếu tố tăng trưởng khi thai đang sống và phát triển trong tử cung). Đột biến glucokinase ở thai cũng làm mất khả năng bài tiết insulin của thai khi đáp ứng với những thay đổi bình thường về nồng độ glucose trong máu mẹ. Nhưng nếu đột biến glucokinase không đồng nhất ở mẹ thì do nồng độ glucose máu của mẹ cao, gây tăng tiết nồng độ insulin của thai lại là yếu tố làm những trẻ bị MODY2 có cân nặng bình thường.

Đặc điểm lâm sàng của MODY2 là có tăng glucose máu nhẹ ở giai đoạn sớm của lứa tuổi ấu thơ. Non nửa trong số này sẽ tiến đến đái tháo đường lâm sàng, một số ít có thể có kèm theo biến chứng; đa số không cần đến sự can thiệp y tế, trừ giai đoạn mang thai. Các nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy những người bệnh có đột biến về glucokinase đều có giảm đáp ứng của tế bào beta với những thay đổi của glucose. Người bệnh MODY2 đều suy giảm khả năng tổng hợp glycogen, nhưng lại tăng khả năng sản xuất các sản phẩm glucose ở gan. Đây cũng là cơ sở của giả thuyết cho rằng những bất thường trong chuyển hóa glucose ở gan góp phần làm bộc lộ MODY2 trên lâm sàng.

3. MODY typ 3

Khiếm khuyết gen điểu hoà chức năng tế bào beta, đột biến xảy ra trên nhiễm sắc thể 12, yếu tố la -nhân tế bào gan.

Đột biến MODY3 thường chiếm tỷ lệ cao, có tới 64% các thể MODY ở Anh, 36% các đái tháo đường typ 2 giai đoạn sớm ở Đức, từ 15 – 20% các thể MODY ở Nhật Bản.

Biểu hiện lâm sàng của MODY3 giống như MODYl. Chức năng tế bào beta, trong trường hợp này, sẽ bị suy giảm dần theo thời gian một cách tịnh tiến. Người bệnh có thể phải sử dụng các sulfonylurea, thậm chí cả insulin ở giai đoạn sau để duy trì lượng glucose máu bình thường. Tỷ lệ các biến chứng của MODY3 giống như của đái tháo đường typ 2 khởi phát muộn. Người đái tháo đường MODY3 có đặc điểm nổi bật là đáp ứng của insulin với glucose sẽ bị kém đi, nếu nồng độ glucose máu trên 8,0 mmol/l.

4. MODY typ 4

Khiếm khuyết gen chức năng tế bào beta, đột biến trên nhiễm sắc thể 13, yếu tố xúc tác insulin 1 (IPF-1).

Mối liên quan giữa MODY4 với gen IPF-1 phản ánh mối liên quan giữa sự phát triển của tuỵ và sinh bệnh học của đái tháo đường. IPF-1 được xem là yếu tố có tham gia vào sự phát triển của cả tuỵ nội tiết và ngoại tiết, gián tiếp kích thích các gen sao chép của insulin đáp ứng với glucose. IPF-1 cũng có liên quan đến sự điều hòa chuyển vận của các gen quan trọng khác của tế bào beta, bao gồm GLUT2, polypeptid amyloid đảo và có lẽ có cả glucokinase, gen MODY2.

Biểu hiện lâm sàng của các MODY4 thuần chủng đều ở mức độ nhẹ, chỉ cần can thiệp bằng chế độ ăn hoặc thuốc uống là đủ để cân bằng glucose máu. Người ta cũng không tìm thấy bằng chứng của sự kháng insulin ở những người bệnh MODY4 có đái tháo đường.

5. MODY typ 5

Khiếm khuyết gen chức năng tế bào beta, đột biến xảy ra trên nhiễm sắc thể 17cen-q, yếu tố 1-P nhân tếbào gan (HNF-ip).

HNF-ip nằm trong mạng lưới gen điều hoà chuyển vận bao gồm các HNF- la và 4a. Người ta thấy HNF-ip, R177X, có ở người Nhật Bản trẻ tuổi mắc bệnh đái tháo đường có biến chứng thận (10 tuổi, 15 và 40). Một nghiên cứu sàng lọc ở 41 người Nhật Bản mắc bệnh đái tháo đường typ 2 khởi phát sớm (tuổi dưới 35, có tiền sử liên quan với người mắc bệnh đái tháo đường thế hệ thứ nhất- thế hệ cận kề), thấy có đột biến thứ phát của HNF-1, A236fsinsGG. ở một gia đình khác còn có đặc điểm riêng nổi trội là có thận đa nang hai bên, gây suy thận.

Theo nghiên cứu này có hai đặc điểm của các đột biến của người đái tháo đường thể MODY của người Nhật Bản là:

– Thứ nhất: MODY5 thường kết hợp với bệnh thận, cụ thể là bệnh thận đa nang.

– Thứ hai: Nếu không kết hợp với bệnh thận thì thường là đái tháo đường typ 2 khởi phát muộn.

Cho đến nay chưa có lời giải cho câu hỏi: Sự đột biến HNF-ip bằng cách nào? Con đường nào làm rối loạn chức năng của đảo tuỵ và thận?.

Bảng 7.2. Tóm tắt biểu hiện lâm sàng các dưới nhóm của đái tháo đường thể MODY.

* Đái tháo đường2 KPM: Đái tháo đường typ 2 khởi phát muộn. RLCNT: Rối loạn chức năng thận.

6. Đái tháo đường thể MODY – Một dạng của đái tháo đường typ 2?

Người ta đã từng dự đoán rằng tỷ lệ người đái tháo đường thể MODY chiếm vào khoảng 5% người bệnh đái tháo đường typ 2. Nhưng khi tiến hành điều tra ở những đối tượng là người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 ở lứa tuổi trước 40, đồng thời có người thân cận thế hệ cận kề cũng bị mắc bệnh đái tháo đường, thì tỷ lệ này cao một cách bất ngờ, thấp nhất là 2,5; cao nhất là 56,0% (bảng 7.3).

Các nghiên cứu đều thấy MODY hay gặp ở người bệnh đái tháo đường typ 2 có tuổi khởi phát hoặc là sớm (trước 35 tuổi), hoặc là muộn (trên dưới 60 tuổi và thậm chí ở lứa tuổi 80 -85 tuổi). Cũng có ý kiến cho rằng sở dĩ đái tháo đường thế MODY phát hiện muộn là do biểu hiện lâm sàng của bệnh nhẹ, ít được chú ý. Thực tế còn phức tạp hơn nhiều. Trong cơ chế bệnh sinh của thể loại bệnh này, ngoài yếu tố gen còn có yếu tố môi trường. Biểu hiện lâm sàng của bệnh thường là hậu quả của sự phối hợp hai yếu tố này. Đột biến nhẹ hoặc biểu hiện đa dạng của các gen MODY5 nhiều khi chỉ được phản ánh bằng sự suy giảm nhẹ chức năng của các protein của người bệnh đái tháo đường. Ví dụ sự thay đổi ở đơn vị mã di truyền số 98 của gen HNF-la lại không liên quan đến kiểu di truyền đái tháo đường mà lại kết hợp với sự giảm nồng độ C-peptid và giảm đáp ứng của insulin với sự thay đổi của glucose máu.

Di truyền lưỡng tính ở gia đình những người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 khởi phát muộn thường có những biểu hiện lâm sàng kết hợp hai đột biến khác nhau ở hai gen chứa các yếu tố truyền tin khác nhau về tuỵ, như IPF-1 (M0DY4) và một yếu tố điều hoà chuyển vận của gen GLƯT2 gọi tắt là IB1. Những đột biến gen gây huỷ hoại tế bào beta cũng được tìm thây có sự liên quan đến khiếm khuyết gen điều hành hoạt động của insulin và cũng là nguyên nhân gây bệnh đái tháo đường. Gần đây người ta còn tìm thấy mối liên quan giữa các gen gây bệnh đái tháo đường thể MODY góp phần làm suy giảm chức năng của các tế bào beta ở những người bệnh đái tháo đường typ 2 khởi phát muộn.

Bảng 7.3. Tỷ lệ mắc đái tháo đường thể MODY ở các quốc gia khác nhau.

* Đái tháo đường typ 2 khởi phát sớm trước 35 tuổi.

7. Khía cạnh dự phòng các đái tháo đường do khiếm khuyết di truyền

7.1. Vai trò của sàng lọc gen

Xác định được các đặc điểm sinh lý bệnh của gen sẽ giúp cho việc chẩn đoán sớm, lựa chọn phương pháp điều trị đúng, có thái độ phù hợp để thay đổi lối sống, có chế độ ăn uống, luyện tập thích hợp để cải thiện tình trạng các yếu tố nguy cơ, hạn chế sự phát triển bệnh đái tháo đường và các biến chứng của bệnh.

Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy đái tháo đường ở tuổi ấu thơ khi làm các test sàng lọc gen rất có giá trị. Nhiều trường hợp được chẩn đoán đái tháo đường typ 1, nhưng khi làm sàng lọc gen lại thấy có đột biên HNF-la (MODY3). Thực tế, những người này không có bằng chứng gì về bệnh lý tự miễn dịch, nhưng vẫn bị chẩn đoán đái tháo đường typ 1 vì tuổi phát bệnh quá trẻ. Nghiệm pháp sàng lọc gen còn có ý nghĩa tiên lượng, ví dụ, ở người MODYl, MODY3 sẽ được cảnh báo trong tương lai không xa có sự suy giảm chức năng của tế bào beta. Đây là điều người thày thuốc lâm sàng cần chú ý để giải thích, hướng dẫn cho người bệnh.

Tóm lại, việc tiến hành các test sàng lọc gen là cần thiết, nên được tiến hành ở mọi người mắc bệnh đái tháo đường, nhất là ở lứa tuổi trẻ (dưới 35 tuổi) và những người trên 60 tuổi. Tuy nhiên đây là những xét nghiệm khá tốn kém.

7.2. Liệu có MODY type 6 và những vấn đề trong tương lai

Đến nay người ta vẫn chưa biết hết những gen tham gia và/hoặc là nguyên nhân của đái tháo đường thể MODY. Qua nghiên cứu thực nghiệm có thể thống kê một số yếu tố (bảng 7.4).

Bảng 7.4. Một số yếu tố liên quan trên thực nghiệm đái tháo đường.

* IPF – Yếu tố hoạt hóa insulin.

Các yếu tố nhân tế bào gan tham gia hệ thống điều hoà chuyển vận cũng có ảnh hưởng đến các gen đái tháo đường tại chỗ. Ví dụ, HNF- 3p điều hoà các biểu hiện của HNF-4a (MODY1), HNF-la (MODY 3) và IPF (MODY4).

Đa số các người bệnh đái tháo đường thể MODY có giảm bài tiết insulin và có thể trạng gầy, song cá biệt các MODY typ 1, 2, 3 thuần khiết có thể có nồng độ insulin máu cao, thậm chí có béo phì. Tất cả những khác biệt đó làm người ta luôn đặt ra câu hỏi, liệu có thể có các MODY typ 6, 7, 8 v.v. nữa hay không?

Có thể nói MODY là một hình thái di truyền kiểu trội của đái tháo đường typ 2 có đặc điểm là thiếu hụt bài tiết insulin tiên phát. Bốn trong số 5 loại gen gây đái tháo đường thể MODY đã được xác định có liên quan đến các yếu tố điều hoà chuyển vận glucose và chức năng của tế bào beta. Ngoài ra còn một số gen gây bệnh MODY cho tới nay vẫn chưa xác định được vai trò trong cơ chế bệnh sinh.

Việc xác định tính đột biến của các gen MODY ở người bệnh đái tháo đường typ 2 khởi phát muộn có thể là một trong những cơ sở để ta đặt câu hỏi: Liệu đái tháo đường thể MODY có phải là một thể đặc biệt của đái tháo đường typ 2?. Trong trường hợp này, nếu bệnh được phát hiện sớm, can thiệp kịp thời, chúng ta có thể ngăn chặn quá trình suy giảm chức năng của tế bào beta hay không?

MỘT SỐ HÌNH THÁI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG ĐẶC BIỆT KHÁC

Đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ (MIDD) – Một dưới typ mới của đái tháo đường typ 2?

Đặc điểm

Đột biến gen tại HLA ty thể đã tìm thây ở người có bệnh điếc kết hợp với đái tháo đường.

Bệnh có các đặc điểm:

• Loại hình bệnh lý này chỉ có mẹ truyền cho con (vì tinh trùng không chứa ty lạp thể).
• Bệnh đáp ứng với các thuốc sulfamid hạ glucose máu.
• Khoảng 15% những người mắc bệnh có hội chứng MELAS (Myopathy, Encephalophathy, Lactic Acidosis, Stroke – like episodes – bệnh cảnh giống đột qụy có bệnh lý cơ não và nhiễm toan lactic).

Các gen của ty lạp thể là những ứng viên gây bệnh đái tháo đường, vì ty lạp thể có vai trò rất quan trọng trong bài tiết insulin từ các tế bào beta của tuyến tụy khi đáp ứng với các kích thích của glucose và các chất dinh dưỡng khác. Adenosin triphosphat (ATP), chủ yếu được sản xuất nhò quá trình phosphoryl oxy hóa, có vai trò quan trọng đóng kênh kali nhạy cảm với ATP, khử cực màng tế bào beta và mở kênh calci khi thay đổi điện thế điện thế, để dòng Ca²⁺ vào trong tế bào gây kích thích bài tiết insulin. Vì thế, một khiếm khuyết trong quá trình phosphoryl oxy hóa có thể gây ra khiếm khuyết trong bài tiết insulin và tạo ra khuynh hướng dẫn đến đái tháo đường.

Trong thực tế, một đột biến A – G ở gen acid ribonucleic thông tin (RNA)^LEU(UUR) ở vị trí 3243 (gọi tắt là đột biến 3243) đã được nhận diện ở những người bệnh bị đái tháo đường kèm theo điếc bẩm sinh. Những dấu hiệu xác định các người bệnh đái tháo đường với đột biến 3243 là di truyền từ mẹ và mất thích giác do thần kinh cảm nhận ở các mức độ khác nhau.

Như thế, thuật ngữ “cfáỉ tháo đường và điếc di truyền từ mẹ” là thích hợp cho tên gọi dưới typ của thể đái tháo đường này. Đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ có thể là một dưới typ điển hình nhất của đái tháo đường với khiếm khuyết di truyền được xác định.

Bộ gen của ty lạp thể

Các tế bào có nhân chứa phiên bản của ADN nhân và vài nghìn phiên bản ADN ty lạp thể (mtDNA). Trình tự cấu trúc bộ gen ty lạp thể được mô tả vào năm 1981. Đó là một phân tử ADN xoắn kép gồm 16.569 bazơ mã hóa, 13 tiểu đơn vị của phức hợp chuỗi hô hấp, 2 ARN thông tin (tRNA) và 2 ARN ribosome. Bộ gen ty lạp thể có mật độ đậm đặc cao và hầu như không có các chuỗi xen giữa các vùng mã hóa. Ty lạp thể có bộ máy nhân lên, sao mã và dịch mã của chính chúng. Vùng quai không mã hóa khi đổi chỗ là vị trí để kiểm soát cả quá trình nhân lên và sao mã. Quá trình nhân lên của mtDNA là hai chiều nhưng không đồng bộ và xuất phát từ 2 tín hiệu, một cho chuỗi nặng (H), giàu guanin, và một chuỗi nhẹ (L), giàu cystein. Sự sao mã mtDNA diễn ra đối xứng theo những chiều đối ngược nhau từ hai tín hiệu ở quai D và sản sinh ra nhiều bản sao. Các ARN gồm nhiều đơn vị di truyền (polycistronic) sau đó được xử lý bởi phân chia nội nhân, tạo ra các RNA ribosom (rRNA), khuôn (mRNA) và thông tin (tRNA). Sự sao mã chuỗi H sản sinh dư thừa các bản sao rRNA so với mRNA, được thực hiện bằng gắn đặc hiệu của yếu tố kết thúc sao mã gần gen 16S rRNA.

Một đặc điểm độc đáo khác của mtDNA là sự truyền từ mẹ. Các phân tử mtDNA được di truyền chủ yếu từ mẹ vì tinh trùng đóng góp không đáng kể vào noãn bào của mẹ. Điều này có nghĩa là mtDNA chỉ được truyền từ mẹ cho tất cả con cái, nhưng chỉ có con gái mới truyền mtDNA cho thế hệ sau. Hơn thế nữa, mỗi tế bào chứa hàng trăm ty lạp thể và mỗi ty lạp thể chứa từ 2 đến 10 phiên bản của mtDNA. Mỗi cá thể có những tỷ lệ khác nhau về mtDNA đột biến và bình thường (nguyên sinh chất không đồng nhất) ở những mô khác nhau. Một sự thay đổi trong kiểu hình chỉ thấy rõ khi tỷ lệ mtDNA đột biến vượt quá một mức nào đó (hiệu ứng ngưỡng). Vì các ty lạp thể phân bố ngẫu nhiên cho các tế bào của con gái, tỷ lệ của những mtDNA khác nhau này có thể thay đổi trong một số lần phân chia tế bào. Những cơ quan và mô như mô cơ, não và tim thường có nhu cầu cao về năng lượng sẽ bị ảnh hưởng nhiều nhất. Các ảnh hưởng này sẽ đặc biệt lớn nếu xảy ra ở những người mắc các bệnh lý nội tiết và đái tháo đường.

Cuối cùng, mtDNA có tỷ lệ đột biến cao có thể còn do những nguyên nhân sau:

• mtDNA tiến hóa nhanh hơn ADN nhân;
• mtDNA bị phơi nhiễm với sự tấn công của hoá chất nhiều hơn ADN nhân vì mtDNA không được bảo vệ bởi các histone;
• mtDNA thiếu các cơ chế sửa chữa;
• Các gốc oxy được tạo ra cùng với chuỗi ty lạp thể như những sản phẩm phụ của chuỗi hô hấp có thể tân công chủ yếu vào mtDNA.

Tính nhạy cảm cao này của mtDNA với các sự kiện đột biến làm cho bộ gen ty lạp thể dễ bị tổn thương. Do mtDNA có tổ chức cao và chỉ bao gồm những vùng mã hóa, những đột biến này không tránh khỏi dẫn đến những khiếm khuyết chức năng của ty lạp thể và cả đến tiên lượng bệnh.

Những thay đổi của ADN ty lạp thể có kết hợp với bệnh lý

Người ta đã thừa nhận rằng những đột biến trong bộ gen ty lạp thể có kết hợp với các bệnh lý khác ở người, đặc biệt những đột biến tác động vào những cơ quan có nhu cầu năng lượng cao như não, cơ xương và tim. Người ta tìm thấy những mất đoạn hoặc đoạn được chèn vào mtDNA ở những người bệnh liệt cơ vận nhãn ngoài tiến triển mạn tính hay hội chứng Kearns-Sayre. Một số điểm đột biến được miêu tả ở một phả hệ lớn bị bệnh lý thần kinh thị giác di truyền từ mẹ – Leber. Đặc điểm lâm sàng của bệnh có thể gặp động kinh giật rung với sợi cơ đỏ rời rạc, trong bệnh lý não trung gian với nhiễm toan lactic và những cơn giống đột qụy. Kiểu hình lâm sàng của một cá thể có đột biến liên quan đến bản chất của đột biến mtDNA cũng được xem là liên quan đến tỷ lệ mtDNA bị đột biến ở những cơ quan và mô khác nhau. Tình trạng phức tạp này làm cho việc quan sát sự tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình ở những người bệnh có đột biến mtDNA trở lên khó khăn hơn.

Nhận diện đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ

Vào năm 1992, van den Ouweland và cộng sự đã tìm thấy một thay thế G bằng A ở dạng nguyên sinh chất không đồng nhất ở vị trí 3243 trên gen tRNA được mã hóa bởi ADN ty lạp thể (leu, UUR) trong một gia đình có đái tháo đường và điếc được di truyền từ mẹ. Trong gia đình này, tất cả 9 người con của một bà mẹ bị đái tháo đường đều có biểu hiện đái tháo đường và điếc với mức độ khác nhau. Khi xem xét thế hệ thứ 3, đái tháo đường và điếc chỉ có ở những người con từ dòng mẹ. Dạng di truyền này rất gợi ý sự di truyền từ mẹ, một đặc tính của bệnh di truyền theo ty lạp thể.

Đây là bằng chứng của những thay đổi ở mtDNA có thể là nguyên nhân của bệnh xuất phát từ những phát hiện bởi nhóm của Wallace, rằng những lặp đoạn lại hoặc mất đoạn trên ADN ty lạp thể cũng có kêt hợp với đái tháo đường và điếc.

Khởi đầu, đái tháo đường có kết hợp với các đột biến mtDNA đã được xem là một dạng hiếm gặp. Tuy nhiên, những nghiên cứu tiếp theo đã phát hiện rằng tỷ lệ đái tháo đường (và điếc) kết hợp với đột biến 3243 có thể còn cao hơn nhiều so với tỷ lệ giả thiết trước đó (11-28).

Những đặc điểm của những người bệnh với đột biến 3243

Hầu hết các người bệnh bị đái tháo đường kết hợp với đột biến 3243 có biểu hiện đái tháo đường typ 2, tuy một scí người bị đái tháo đường typ 1. Người ta xếp nó vào nhóm này chủ yếu do nó cần được điều trị bằng insulin. Thực tế những người này là do thiên về nhiễm ceton, nếu họ được điều trị bằng insulin thì sẽ tránh được biểu hiện này trên lâm sàng.

Tuổi khởi phát bệnh cũng rất khác nhau, từ thiếu niên đến 60 tuổi. Khoảng 50% người bệnh bị đái tháo đường kết hợp với đột biến 3243 có mẹ bị đái tháo đường và một số người có anh chị em ruột cùng bị mắc dưới typ đái tháo đường này. Chỉ một phần nhỏ trong số họ thể hiện lâm sàng như đái tháo đường typ 1 – khởi phát cấp tính, đòi hỏi điều trị bằng insulin. Hầu hết ở những người này bệnh khởi phát từ từ và có thể được điều trị chỉ bằng chế độ ăn hoặc thuốc uống hạ glucose máu, ít nhất là lúc ban đầu.

Cũng có nhiều người bệnh có mức bài tiết insulin giảm tịnh tiến, làm tình trạng giảm dung nạp glucose ngày càng trầm trọng hơn và cuối cùng họ cần insulin để kiểm soát glucose máu.

Do những diễn biến lâm sàng phức tạp như vậy, đôi khi những người mắc bệnh dưới typ đái tháo đường loại này có thể được chẩn đoán nhầm là “ mắc bệnh đái tháo đường typ 2, nhưng điều trị thất bại thứ phát với sulfonylurea” hoặc là “đái tháo đường typ 1 tiến triển chậm”. Nhưng trong trường hợp này các tự kháng thể kháng tiểu đảo như ICA và GAD thường âm tính. Tuy nhiên, người ta cũng đã thấy ở 3 người bệnh với đột biến 3243, có hiệu giá thấp của ICA được phát hiện.

Như vậy thiếu hụt insulin trong máu là một dâu hiệu chẩn đoán xác định dưới typ cho thể loại đái tháo đường này. Người bệnh thường có bài tiết C-peptid niệu thấp, đôi khi xuống dưới 20pg/ngày. Nhưng khác với đái tháo đường typ 1 là loại bệnh do bệnh lý tự miễn dịch gây huỷ hoại dần các tế bào beta. Trong quá trình tiến triển của đái tháo đường typ 1, các tế bào beta bị phá huỷ dần cho đến hết, lượng insulin và c -petid cũng giảm bị giảm song hành; cuối cùng là hết hẳn. Nhưng người mắc bệnh đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ thì bài tiết C-peptid luôn luôn còn sót lại. Người ta dựa vào đặc điểm này để chẩn đoán phân biệt.

Những biến chứng của đái tháo đường như bệnh lý võng mạc, bệnh lý thần kinh và bệnh lý thận cũng thường gặp, đặc biệt ở những người bệnh kiểm soát glucose máu kém. Câu hỏi còn chưa có lời giải đáp rõ ràng là trong điều kiện kiểm soát glucose máu giống nhau thì đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ có bị các biến chứng nhiều hơn những người bệnh đái tháo đường typ 2 thông thường không?. Trong thực tế những người bệnh bị đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ thường có biếu hiện các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến các cơ quan khác như thính giác, bệnh cơ tim, những thay đổi điện tim, những vấn đề thần kinh cơ và protein niệu, hiếm khi có hội chứng não trung gian, nhiễm toan lactic; đặc biệt hiếm những cơn giống đột qụy.

Chẩn đoán

• Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ:

Đái tháo đường.

Di truyền từ mẹ.

Điếc.

TRNALeu (UUR) (3243) A -> G (đột biến cặp bazơ 3243).

• Các phát hiện gợi ý:

Khiếm khuyết bài tiết insulin tiến triển.

Khởi phát sớm (< 25 tuổi).

Không có béo phì.

Tổn thương nhiều cơ quan (bất thường điện tim, các dấu hiệu thần kinh cơ, protein niệu).

Tăng lactat huyết tương hoặc tăng tỷ lệ lactat/pyruvat.

Để chẩn đoán đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ trước hết phải chú ý những đặc điểm lâm sàng. Đó là người bệnh đái tháo đường có điếc, đồng thời người mẹ của người bệnh cũng bị đái tháo đường. Sau đó phải tìm những dấu hiệu khác như khiếm khuyết bài tiết insulin tiến triển tịnh tiến, bệnh khởi phát sớm, nhưng người bệnh không có thừa cân, béo phì, nhưng lại có tổn thương ở nhiều cơ quan. Xét nghiệm có tăng lactat máu cũng giúp ích cho chẩn đoán lâm sàng. Chẩn đoán xác định cần phải dè dặt cho đến khi hiện diện của đột biến 3243 được khẳng định bằng chẩn đoán phân tử.

Tuy nhiên có những cạm bẫy nguy hiểm trong chẩn đoán phân tử đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ liên quan đến vấn đề độ nhạy; đó là:

• Thứ nhất, dùng chất xúc tác đánh dấu ³²p thay cho nhuộm màu ethidium bromid là cần thiết để phát hiện đột biến 3243 nguyên sinh chất không đồng nhất bằng sử dụng các bạch cầu trong máu.
• Thứ hai, nếu cp khả năng và thích hợp, những mô khác như cơ và tế bào niêm mạc cũng nên được sử dụng vì nói chung chúng chứa tỷ số cao mtDNA đột biến, đặc biệt khi đột biến 3243 không thể được phát hiện ở những người bệnh với tất cả những dấu hiệu lâm sàng xác định của đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ.

Nhiều khi đái tháo đường có kết hợp với di truyền từ mẹ và điếc nhưng không phải do đột biến 3243. Các đột biến điểm khác của mtDNA cũng có thể là nguyên nhân gây ra kiểu hình tổn thương này, ví dụ như sự lặp đoạn, mất đoạn chẳng hạn. Khi đó một vài dấu hiệu lâm sàng khác như động kinh giật rung với sợi cơ đỏ ròi rạc hoặc hội chứng Kearns-Sayre, thì một đột biến khác ở tRNA^LYS8344 hoặc mất đoạn có thể là nguyên nhân gây bệnh.

Từ khi phả hệ với đột biến này được báo cáo (lần đầu vào năm 1992), một số người bệnh đái tháo đường do đột biến 3242 đã được xác định. Người ta thấy có thể phát hiện bệnh bằng cả phương pháp lựa chọn ngẫu nhiên, hoặc bằng cách lựa chọn theo tiền sử gia đình, hoặc tìm trong nhóm mắc đái tháo đường thai kỳ, hoặc nhóm người sử dụng thuốc hạ glucose máu bằng đường uống, thậm chí cả nhóm dùng insulin…. Về tuổi khởi phát bệnh thường là trẻ. Bệnh cũng có thể xuất hiện trong những điều kiện cấp tính như trong nhiễm toan lactic hoặc những cơn giống đột qụy.

• Những đặc điểm của bệnh đái tháo đường kết hợp với đột biến 3243:

Thường truyền từ mẹ, kiểu hình đa dạng.

Bệnh thường được phát hiện ở lứa tuổi trẻ lúc khởi phát, không có thừa cân, béo phì.

Tổn thương bài tiết insulin nội sinh; thường cần phải điều trị bằng insulin.

Thường kết hợp với rối loạn thính lực cảm nhận.

Bảng 7.5. Tỷ lệ hiện mắc đột biến 3243.

* Đái tháo đường: đái tháo đường; ** Tỷ lệ hiện mắc đột biến có cặp bazơ 3243. TSGĐ: Tiền sử gia đinh.

Sinh lý bệnh đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ

Cơ chế bệnh sinh của bệnh rất phức tạp bởi tỷ số khác nhau quá lớn giữa dạng mtDNA đột biến và dạng tự nhiên. Đây là lý do làm cho những nghiên cứu về bệnh không thể tập trung. Một phương pháp nghiên cứu được phát triển dựa trên sự di truyền ty lạp thể từ các tế bào của người bệnh bị bệnh ty lạp thể, sang một dòng tế bào người hoàn toàn không có mtDNA. Theo cách này, những dòng tế bào ổn định có thể được tạo ra mang các tỷ lệ khác nhau mtDNA và những dòng tế bào đều nhau có hầu hết các mtDNA đột biến. Bằng phương pháp này, những khiếm khuyết rõ rệt trong tổng hợp protein ty lạp thể và hô hấp tế bào đã được quan sát thấy ở dạng biến đổi chứa 80 – 100% ADN đột biến hoặc từ những người bệnh bị bệnh lý não trung gian với nhiễm toan lactic và những cơn giống đột quỵ hoặc gần đây hơn từ những người bệnh đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ.

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng đột biến này mang tính lặn. Thêm vào đó, một số dòng tế bào vô tính mang hỗn hợp mtDNA tự nhiên và đột biến đã được phát hiện là chuyển nhanh chóng từ kiểu gen của chúng sang typ đột biến thuần tuý trong quá trình nuôi cấy liên tiếp, hầu hết là do sự nhân lên “ưu tiên” của các phân tử ADN đột biến so với các phân tử tự nhiên.

Đột biến 3243 đầu tiên được phát hiện ở dạng nguyên sinh chất không đồng nhất của những người bệnh có hội chứng bệnh lý não — cơ, có nhiễm toan lactcic và những cơn giống như đột qụy. Đáng chú ý là trong những gia đình được nghiên cứu, một sốngười bệnh có đột biến bị đái tháo đường (và điếc) nhưng không có hội chứng này và những thành viên khác của gia đình có đột biến kèm theo có biểu hiện bệnh lý não cơ, nhưng lại không bị đái tháo đường. Như thế, có thể là hợp lý khi kết luận rằng đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ không phải là một dạng nhẹ của bệnh lý não – cơ, kèm theo với nhiễm toan lactic và những cơn giống đột qụy. Đúng hơn đây là những thể riêng biệt về mặt lâm sàng, nhưng có một số đặc điểm sinh lý bệnh trùng nhau.

Rất nhiều ý kiến suy luận rằng một phần của ty lạp thể bất thường với đột biến 3243 là tương đối cao ở những mô liên quan đến cân bằng glucose nội môi như các tế bào tiểu đảo tụy, gan và cơ xương trong đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ. Người ta cũng thấy mật độ ty lạp thể bất thường này cao hơn bình thường ở mô thần kinh, mô cơ trong bệnh lý não, bệnh lý cơ, với nhiễm toan lactic và những cơn giống đột qụy.

Nghiên cứu khả năng bài tiết insulin, đánh giá bằng test dung nạp glucose đường uống, test glucagon và bài tiết C-peptid ở người mắc bệnh đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ. Kết quả là: “Hầu hết, nhưng không phải là tất cả, những người bệnh đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ có rối loạn bài tiết insulin”. Khiếm khuyết bài tiết insulin có khả năng đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh đái tháo đường. Người bệnh có giảm bài tiết insulin thậm chí trước khi phát triên hoặc ít nhất là vào giai đoạn đầu của biểu hiện bệnh đái tháo đường. Tình trạng kiểm soát glucose máu xấu đi trầm trọng luôn luôn đi kèm với giảm khả năng bài tiết insulin nội sinh.

Các nghiên cứu “kẹp glucose huyết bình thường” trên một số ít người bệnh đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ cho thấy thu nhận glucose chủ yếu ở cơ xảy ra bình thường. Nhưng những nghiên cứu trong lĩnh vực này có nhiều ý kiến và kết quả trái ngược nhau. Nghiên cứu của Takashi Kadowaki, của Reardon và cộng sự đã mô tả những người bệnh với đột biến này có đáp ứng bài tiết insulin kém khi được gây kích thích bởi glucose. Ngược lại, vanden Ouweland và cộng sự lại thấy rằng bài tiết insulin gần như bình thường ở những người bệnh. Điều này có ý nghĩa quan trọng về sinh bệnh học của đề kháng insulin ngoại vi; tuy dường như cơ chế mà theo đó đột biến này gây ra đái tháo đường có thể không đồng nhất, nhưng có thể khắng định rằng, phần lớn người bệnh mắc đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ có khiếm khuyết bài tiết insulỉn ở các mức độ khác nhau.

Cho tới nay câu hỏi cần được làm sáng tỏ là đột biến này có thể gây rối loạn chức năng các tế bào beta tụy như thế nào? Đột biên 3243 được chứng minh có gây nên các khiếm khuyết trong con đường chuyển hóa glucose (phosphoryl oxy hóa) ở các tế bào beta tụy, làm tổn thương sản xuất và bài tiết insulin (như vậy là có khiếm khuyết chức năng?). Trong thực tê có bằng chứng để gợi ý rằng giảm khối tế bào beta cũng có thể liên quan đến khiếm khuyết bài tiết insulin ở những người bệnh đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ. Bằng chứng là những người bệnh đái tháo đường và điếc di truyền từ mẹ có thể thất bại hoặc thất bại thứ phát với thuốc hạ glucose máu bằng sulfonylurea, hoặc kiểu hình lâm sàng của đái tháo đường typ 1 tiến triển chậm cũng có thể gặp ở những đối tượng này.

Trong khi tiến hành phân tích mô bệnh học của một số mẫu khám nghiệm tử thi tuyến tụy với đột biến 3243- những người bệnh này có bệnh lý não – cơ với biểu hiện lâm sàng có nhiễm toan lactic và những cơn giống đột qụy- người ta đã khẳng định không chỉ có sự hiện diện của đột biến 3243 ở tụy (trong một ca ở tiểu đảo) mà còn quan sát thấy có hiện tượng teo các tiểu đảo Langerhans, giảm số lượng tế bào beta và đôi khi giảm cả số lượng tế bào alpha. Những dữ liệu này phù hợp với giả thuyết là đột biến 3243 ở các tế bào beta có thể kết hợp với giảm khối tế bào beta. Tương tự như thế, các tiểu đảo nhỏ, với số lượng nhỏ (tương đôi) tế bào beta cũng đã được tìm thấy ở tụy của một người bệnh mắc hội chứng Kearns-Sayre và đái tháo đường cần điều trị bằng insulin. Như vậy hiện tượng mất đi một lượng tế bào beta và/hoặc kèm theo suy giảm khả năng bài tiết insulin của nó, có thể là do tự miễn hay còn do nguyên nhân nào khác, vẫn đang là câu hỏi chưa có lời giải đáp.

Cho đến nay người ta thống nhất rằng, đột biến 3243 có thể gây ra rối loạn bài tiết insulin bằng 2 cơ chế chính:

• Rối loạn quá trình chuyển hóa và truyền tín hiệu glucose ở tế bào beta và
• Giảm khối lượng các tế bào beta.

Tuỳ thuộc vào mức độ nặng, nhẹ và ưu thế nổi trội của 2 cơ chế này sẽ có các kiểu hình lâm sàng phong phú tương ứng. Các kiểu hình lâm sàng có thể biểu hiện trong một dải rộng, đa dạng từ đái tháo đường typ 2, đái tháo đường typl tiến triển chậm đến đái tháo đường typl.

Các rối loạn di truyền về hoạt tính của insulin

Thường là các rối loạn chuyển hóa kết hợp với đột biến thụ thể. Ví dụ tiêu gai đen, nam hoá, đa nang buồng trứng V.V., trước đây còn gọi là kháng insulin nhóm A. Hai hội chứng Leprechaunism và Rabson – Enzymderhall gồm đột biến gen thụ thể insulin làm thay đổi chức năng của thụ thể gây kháng insulin nặng.

• Hội chứng mặt quỷ (Leprechaunism): Rất hiếm gặp vì người mắc hội chứng này thường tử vong sớm. Người bệnh mắc bệnh này thường có bộ mặt đặc biệt, kiểu mặt quỷ theo thần thoại Ailen: không có lớp mỡ dưới da, mắt to rộng, mặt đầy lông tơ, phụ nữ có âm đạo phì đại, khi giải phẫu tử thi thấy có phì đại đảo tuy.
• Hội chứng Rabson – Emymderhall: Đái tháo đường kèm các bất thường ở răng, móng tay và tăng sinh tuyến giáp.

BỆNH LÝ KHÁC CỦA TUYẾN TUỴ

Các phẫu thuật do chấn thương, viêm tuy cấp phải cắt bỏ tuy, các khối u lành và u ác tính. Các bệnh xơ sỏi tuy, tuy đa nang, nhiễm sắt huyết thanh…

CÁC BỆNH NỘI TIẾT KHÁC

Các bệnh nội tiết khác liên quan đái tháo đường là các bệnh của tuyến đối lập tiết ra các hormon có tác dụng ngược lại với tác dụng của insulin. Đặc điểm chung là triệu chứng đái tháo đường có thể sẽ hết nếu nguyên nhân được loại bỏ.

u tiết somatostatin và aldosteron có thể gây ra đái tháo đường do tác dụng ức chế bài tiết insulin. cắt bỏ u sẽ hết đái tháo đường.

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG CÓ NGUYÊN NHÂN HIẾM GẶP KHÁC

• Do thuốc và hoá chất

Nhiều loại thuốc và hoá chất gây hại cho sự bài tiết insulin, chúng thường phát huy tác dụng trên cơ địa đề kháng với insulin.

Một số thuốc khác gây phá huỷ tế bào beta như thuốc diệt chuột Vacor, Pentammidin.

Thuốc làm giảm hoạt tính của tế bào beta như acid nicotinic, corticoid.

Thuốc gây kháng thể kháng tế bào đảo như interíeron alpha.

• Bệnh nhiễm trùng, nhiễm virus Coxsackia, Cytomegalovirus .v.v.

thường kết hợp với HLA của đái tháo đường typ 1.