Thuốc điều trị Bệnh Parkinson

ĐẶC TRƯNG LÂM SÀNG

Hội chứng Parkinson là một từ tổng quát để chỉ những biểu hiện triệu chứng phức tạp như chậm cử động tự ý với cứng đờ và/hay rung; nó có nhiều chẩn đoán phân biệt (Bảng 195-1). Bệnh Parkinson (PD) là hội chứng Parkinson tự phát mà không có chứng cứ của tổn thương thần kinh lan rộng. PD ảnh hưởng >1 triệu người ở Mỹ.

Tuổi khởi phát thường trung bình là 60; quá trình diễn tiến trên 10-25 năm. Rung (bàn tay vấn thuốc) khi nghỉ (4-6 Hz). Rung thường hiện diện ở một chi hay một bên cơ thể. Những triệu chứng khác: cứng đờ (”bánh răng cưa”—tăng kháng lực với cử động thụ động), vận động chậm, gương mặt ít biểu cảm (đeo mặt nạ), ít chớp mắt, giọng nói nhỏ, nói bậy, giảm thay đổi cử động nhanh, chữ viết nhỏ dần, ít đong đưa cánh tay, và tư thế khom khi đi, tư thế nghiêng đầu và lưng ra trước, khó bắt đầu hay dừng đi bộ, khó xoay về một bên theo ý muốn, đi giật lùi (xu hướng ngã về phía sau). Những vấn đề không vận động khác gồm trầm cảm và lo âu, suy giảm nhận thức, rối loạn giấc ngủ, cảm giác thao thức bên trong, mất vị giác (anosmia) và rối loạn chức năng tự động. Sức cơ, phản xạ gân sâu, và khám cảm giác bình thường. Chẩn đoán dự trên bệnh sử và khám lâm sàng; hình ảnh, điện não đồ, và sinh hoá dịch não tuỷ thông thường là bình thường.

BẢNG 195-1 CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT HỘI CHỨNG PARKINSON

Abbreviation: MPTP, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.

SINH LÝ BỆNH

Hầu hết các trường hợp PD là tự phát và không rõ nguyên nhân. Sự thoái hoá của các neuron của vùng đặc chất đen ở não giữa dẫn đến việc thiếu dopamin tới thể vân; tích tụ thể Lewy trong bào tương tế bào thần kinh. Nguyên nhân chết tế bào thì chưa rõ, nhưng có lẽ là do sự hình thành stress oxy hoá và các gốc tự do; không yếu tố môi trường nào xác định chắc chắn gây ra PD. Yếu tố di truyền ít xảy ra (~5% các trường hợp); chủ yếu là đột biên ở gene α-synuclein hay parkin. Tuổi khởi phát sớm gợi ý có thể do nguyên nhân di truyền, mặc dù một dạng đột biến (LLRK2) gây PD cũng khởi phát cùng độ tuổi với PD tự phát và chiếm khoảng 1% các trường hợp tự phát. Đột biến gene glucocerebrosidase (GBA) cũng là nguyên nhân làm tăng nguy cơ của PD vô căn.

CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Hội chứng Parkinson không điển hình xem là một nhóm bệnh lý thoái hoá thần kinh mà thường có liên hệ với thoái hoá thần kinh lan rộng nhiều hơn là ở PD, bao gồm teo đa hệ thống (MSA), liệt trên nhân tiến triển (PSP), thoái hoá hạch nền vỏ não (CBGD). Hội chứng parkinson thứ phát có thể do thuốc (thuốc an thần cũng như thuốc dạ dày-ruột như metoclopramide, tất cả đều khoá dopamine), nhiễm trùng, hay tiếp xúc độc chất như carbon monoxide hay mangan. Một vài đặc trưng gợi ý hội chứng parkinson có thể do nguyên nhân khác hơn là PD được trình bày trong Bảng 195-2.

BẢNG 195-2 ĐẶC ĐIỂM GỢI Ý NHỮNG CHẨN ĐOÁN KHÁC

ĐIỀU TRỊ Bệnh Parkinson (xem Hình 195-1, Bảng 195-3)

Mục tiêu là duy trì và tránh biến chứng do thuốc; bắt đầu điều trị khi triệu chứng ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống. Chậm vận động, rung cơ, và bất thường tư thế đáp ứng ở giai đoạn đầu; triệu chứng nhận thức, giọng nói nhỏ; rối loạn chức năng tự động, và khó giữ thăng bằng đáp ứng kém.

LEVODOPA

Sử dụng hằng ngày phối hợp với thuốc ức chế decarboxylase để ngăn cản chuyển hoá ngoại biên của nó với dopamine và với tác dụng nôn ói. Ở Mỹ, levodopa kết hợp với carbidopa (Sinemet).
Levodopa cũng có dạng thuốc phóng thích có kiểm soát và kết hợp với ức chế COMT (vd Stalevo) (xem bên dưới).
Levodopa còn điều trị triệu chứng hiệu quả nhất cho PD, và thiếu đáp ứng với thuốc mặc dù đủ thử nghiệm nên được đặt dấu hỏi cho chẩn đoán.
Tác dụng phụ gồm nôn ói và hạ huyết áp tư thế mà có thế tránh bằng tăng liều từ từ.
Biến chứng vận động do Levodopa gồm dao động vận động và những cử động tự ý, còn gọi là rối loạn vận động.
Khi Bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc, hiệu quả sẽ lâu dài; tiếp tục điều trị, thời gian hiệu quả theo liều của từng cá nhân sẽ trở nên ngắn dần lại.

ĐỒNG VẬN DOPAMINE

Nhiều nhóm thuốc đa dạng tác động trực tiếp lên thụ thể dopamine. Đồng vận dopamine không ergot thế hệ thứ hai cũng được sử dụng phổ biến (vd: pramipexole, ropinirole, rotigotine).
So với levodopa, đồng vận dopamine tác dụng lâu hơn và vì thế tạo nhiều kích thích đồng bộ trên thụ thể dopamine; ít gây rối loạn vận động so với levodopa.

• Chúng có hiệu quả trong liệu pháp đơn liều và thêm vào liệu pháp carbidopa/levodopa.
• Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, hạ huyết áp tư thế. Ảo giác và suy giảm nhận thức thì phổ biến hơn so vơi levodopa, vì vậy cảnh báo sử dụng cho người trên 70.
• Gần đây, người ta nhận thấy đồng vận dopamine có liên quan với các rối loạn kiểm soát xung động như là bệnh cờ bạc, cuồng dâm, và cuồng ăn uống – mua sắm.

THUỐC ỨC CHẾ MAO-B

• Khoá chuyển hoá dopamine trung tâm và tăng nồng độ chất dẫn truyền TK tại synap; nhìn chung thì an toàn và dung nạp tốt.
• Có lợi ích chống parkinson khiêm tốn khi sử dụng đơn liều trong giai đoạn sớm của bệnh..
• Công trình gần đây kiểm tra có hay không hiệu quả làm nhẹ bệnh của thuốc; tuy nhiên, ý nghĩa lâu dài thì không chắc.

HÌNH 195-1 Lựa chọn điều trị PD. Những điểm quyết định gồm:
a. Giới thiệu liệu pháp bảo vệ thần kinh: không thuốc nào được tạo ra để có tác dụng bảo vệ thần kinh hay làmgiảm bớt bệnh, nhưng có vài thuốc có tiềm năng dựa trên thử nghiệm và
nghiên cứu lâm sàng sơ bộ (vd: rasagiline 1 mg/ngày, coenzyme Q10 1200 mg/ngày, đồng vận dopamine: ropinirole and pramipexole).
b. Khi nào điều trị triệu chứng: Có xu hướng điều trị khởi đầu ngay lúc chẩn đoán hay sớm trong quá trình bệnh vì BN có thể có vài khiếm khuyết thậm chí ở giai đoạn sớm và
có lẽ rằng điều trị sớm có thể kéo dài cơ chế bù trừ hữu hiệu; tuy nhiên, một số chuyên gia khuyến cáo chờ đợi đến khi có mất chức năng trước khi điều trị đầu tiên.
c. Liệu pháp nào đầu tiên: Nhiều chuyên gia thích bắt đầu với thuốc ức chế MAO-B đối với bệnh nhẹ vì có tiềm năng làm giảm nhẹ bệnh; đồng vận dopamine ở BN trẻ mất chức
năng quan trọng để giảm nguy cơ biến chứng vận động; và levodopa cho những BN có bệnh tiến triển, người già, người suy giảm nhận thức.
d. Quản lý biến chứng vận động: biến chứng vận động được tiếp cận một cách điển hình bằng liệu pháp kết hợp để cố gắng và giảm rối loạn vận động và tăng vào thời kỳ “on”.
Khi điều trị thuốc không thể kiểm soát thoả đáng, phẫu thuật có thể được xem xét.
e. Tiếp cận không dùng thuốc: can thiệp như tập luyện, giáo dục, và hỗ trợ nên được xem xét trong suốt quá trình bệnh

BẢNG 195-3 THUỐC PHỔ BIẾN ĐIỀU TRỊ PD*

*Điều trị cho cá nhân cụ thể. Nhìn chung, thuốc nên bắt đầu bằng liều thấp và đạt tới liều tối ưu.
Ghi chú: Thuốc không nên ngừng đột ngột nhưng nên giảm liều từ từ thích hợp.
Viết tắt COMT, catechol-O-methyltransferase; MAO-B, monoamine oxidase type B.

THUỐC ỨC CHẾ COMT

Khi levodopa dùng chung với thuốc ức chế decarboxylase, nó được chuyển hoá đầu tiên bởi COMT; ức chế COMT tăng thời gian bán huỷ của levodopa và tăng nồng độ sẵn có của nó trong não.

Kết hợp levodopa với thuốc ức chế COMT làm giảm thời gian kháng thuốc.

NHỮNG LIỆU PHÁP KHÁC

Kháng cholinergic (trihexyphenidyl, benztropine) có hiệu quả lâm sàng chủ yếu trên rung cơ. Hạn chế sử dụng ở người lớn tuổi vì xu hướng gây rối loạn chức năng hệ niệu, cườm nước, và đặc biệt suy giảm nhận thức.

Cơ chế tác động của amantadine chưa rõ; nó có tính chất đối vận NMDA; nó được dùng phổ biến để chống rối loạn vận động ở Bệnh nhân PD tiến triển. Tác dụng phụ bao gồm tăng cân, suy giảm nhận thức, và viêm mạch mạng xanh tím; dùng ngắt quãng khi Bệnh nhân có triệu chứng cai nghiện.

PHẪU THUẬT

Những trường hợp kháng thuốc, phẫu thuật được nghĩ đến.

Tạo sang thương (vd pallidotomy or thalamotomy) giảm đáng kể từ khi xuất hiện phương pháp kích thích não sâu (DBS) của nhân dưới đồi (STN) hay nhân bèo nhạt (GPi).

DBS chỉ định đầu tiên cho những Bệnh nhân mất chức năng từ biến chứng vận động do levodopa; thủ thuật có lợi ích lâu dài với nhiều BN

Chống chỉ định gồm PD không điển hình, suy giảm nhận thức, rối loạn tâm lý nặng, bệnh lý đi kèm, và tuổi cao (yếu tố tương đối).

Thủ thuật ngoại khoa gồm liệu pháp tế bào gốc, liệu pháp gene và yếu tố nhiệt đới thì đang được nghiên cứu.