Thuốc chống viêm dùng trong bệnh mắt – Nhãn khoa

Các thuốc chống viêm ở mắt có thể được chia ra thành nhóm glucocorticoid, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc kháng histamin, thuốc chặn giải phóng histamin và các thuốc chống chuyển hóa.

Nhóm thuốc glucocorticoid

Các thuốc có gốc steroid được dùng để tra mắt trong phòng ngừa thải loại mảnh ghép giác mạc, phản ứng viêm sau phẫu thuật phần trước, khi làm sẹo trong bọng dò mổ glocom, và trong các loại viêm màng bồ đào và viêm mống mắt. Tiêm dưới kết mạc và tiêm hậu nhãn cầu steroid được dùng cho các trường hợp viêm nặng hơn. Thuốc theo đường uống được dùng cho viêm động mạch tế bào khổng lồ hoặc các trường hợp viêm nặng.

Tác động chống viêm của thuốc dựa trên ảnh hưởng đặc hiệu trên các tế bào khác nhau tham gia vào quá trình viêm như lympho bào, đại thực bào, bạch cầu đa nhân, tê bào nội mô mạch máu, nguyên bào sợi. Để có tác dụng thuốc cần phải:

• Ngấm qua màng tế bào
• Gắn với điểm cảm thụ hoà tan tại cytosol
• Tạo ra thay đổi hình thể làm chuyển dịch phức hợp thụ cảm – thuốc tới điểm gắn kết của nhân.
• Khởi động hoặc ức chế việc giải mã ARN đặc hiệu

Các protein trong mắt chịu ảnh hưởng của việc giải mã ARN do thuốc hiện còn chưa biết. Chỉ có tác dụng cuối cùng được mô tả.

Ớ mức độ tổ chức, glucocorticoid làm giảm sưng, nóng, đỏ đau trong giai đoạn sớm của viêm, cũng như phản ứng viêm tăng sinh mạch máu, tăng sinh nguyên bào sợi, lắng đọng collagen, làm sẹo ở giai đoạn muộn.

Về mặt hoá sinh tác động chống viêm quan trọng nhất của glucocorticoid là ức chế tổng hợp acid arachidonic từ phospholipid. Acid arachidonic là tiền chất đê tạo ra prostaglandin, leukotrien, thromboxan là những chất trung gian gây viêm mạnh. Glucocorticoid cũng ức chế việc giải phóng các men từ tiêu lysozym.

Tác động của glucocorticoid trên viêm qua trung gian miễn dịch thì phức tạp và còn chưa được hiểu rõ. Thuốc không có ảnh hưởng tối hàm lượng IgE gây ra phản ứng dị ứng cũng không ảnh hưởng tới hàm lượng IgM là chất gây ra phản ứng tự miễn. Thuốc chủ yếu gây ảnh hưởng đến cung thực hiện của đáp ứng miễn dịch bằng cách ngăn cản đại thực bào bị thu hút tới vị trí viêm, ngăn chặn di chuyển của các tế bào lympho, đặc biệt là lympho T chịu trách nhiệm về miễn dịch tê bào.

Tác dụng phụ: Các biến chứng tại chỗ và toàn thân của glucocorticoid bao gồm

• Glôcôm
• Đục thể thủy tinh dưới bao sau
• Nhiễm khuẩn và nhiễm virus nặng hdn do mất cơ chế miễn dịch bảo vệ
• Sụp mi
• Giãn đồng tử
• Nhuyễn củng mạc
• Teo da mi

Trên phương diện toàn thân:

• Ngừng hoạt động trục tuyến yên – thượng thân
• Tăng tạo glucose do tăng đường huyết, tiêu cơ, loãng xương
• Phân bố lại mỡ từ ngoại vi về vùng thân mình và mặt
• Tác động lên hệ thần kinh như cảm giác sảng khoái
• Mất ngủ
• Hoại tử vô khuẩn xương hông
• Loét dạ dày
• Đái đường
• Đôi khi có rối loạn tâm thần

Tăng nhãn áp khi dùng thuốc có thể xảy ra với tất cả các đường dùng. Đáp ứng của nhãn áp với sử dụng thuốc khác nhau tuỳ theo từng người. 31% số bệnh nhân sẽ có nhãn áp tăng trên 20 mm Hg, 4% có nhãn áp trên 31 mm Hg sau 6 tuần tra thuốc dexamethason. Tăng nhãn áp phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc, liều lượng và loại thuốc. Nhãn áp không bao giờ tăng nếu điều trị dưới 5 ngày và rất hiếm khi xảy ra nếu dùng thuốc dưới 2 tuần. Trong suốt quá trình điều trị cần theo dõi nhãn áp để phòng ngừa tổn hại gai thị do tăng nhãn áp.

Tăng nhãn áp do thuốc thường có thể hồi phục trong vòng 2 tuần khi ngừng thuốc nếu dùng glucorticoid dưới 1 năm nhưng thường không hồi phục nếu dùng thuốc trên 18 tháng.

Hiệu quả chống viêm và mức độc gây tăng nhãn áp của một. số loại thuốc được trình bày trong bảng. Hiệu quả chống viêm được xác định dựa trên mức độ ức chế chuyển dạng tế bào lympho trên ống nghiệm còn mức độ gây tăng nhãn áp được xác định khi thử thuốc trên các đối tượng được biết là phản ứng nhạy cảm đối với corticoid.

Rimexolon (Vexol) là một loại steroid mối được sử dụng theo đường tại chỗ, thuốc tra mắt với nồng độ 1% được dùng để chống viêm sau mô thể thủy tinh và điều trị viêm màng bồ đào trước. Thuốc có ưu điểm là giữ được tác dụng chống viêm như các thuốc glucocorticoid khác và đồng thời gây tác dụng phụ rất ít giống như các loại steroid chứa fluor.

Loteprednol etabonat 0,5% (Lotemax) là một steroid gốc ester mồi cũng có tác dụng chống viêm mạnh nhưng rất ít tác dụng gây tăng nhãn áp. Thuốc được dùng để kiếm soát viêm sau phẫu thuật thể thủy tinh và trong viêm kết mạc dị ứng với kính tiếp xúc.

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID)

Các dẫn xuất của acid béo arachidonic là chất trung gian của rất nhiều chức năng sinh học khác nhau như điều chỉnh trương lực cơ trơn của mạch máu, phế quản, tử cung, ruột, điều chỉnh hiện tượng kết tụ tiểu cầu, giải phóng hormon (ACTH, insulin, progesteron, hormon tăng trưởng) và trong quá trình viêm.

Chuỗi tổng hợp các dẫn chất được bắt đầu bằng kích thích men phospholipase A2 là enzym giải phóng acid arachidonic từ phospholipid của màng tế bào (phospholipase A2 bị ức chế bởi glucocorticoid). Sau đó acid arachidonic được chuyển thành endoperoxid vòng do men cyclo-oxygenase hoặc thành hydroperoxid nhờ men lipoxygenase. Từ endoperoxid sẽ biến đổi sẽ tạo ra prostaglandin là chất trung gian gây viêm, prostacyclin là chất gây giãn mạch, chống kết tập tiểu cầu và thromboxan là một chất gây co mạch và ngưng kết tiểu cầu. Từ hydroperoxid sẽ tạo ra chất hoá hướng động và leucotrien C4, D4 và E4.

Phân loại

Các thuốc NSAIDS hiện có ức chế sản xuất prostaglandin qua con đường cyclo-oxygenase. Phân loại các thuốc NSAIDS dựa trên cấu trúc hoá học bao gồm:

• Nhóm salicylat: aspirin, acid etofenamic, acid flufenamic, meclofenamat, acid mefenamic, acid tolfenamid
• Nhóm indol: Indomethaxin, sulindac, tolmetin
• Nhóm acid phenylalkanoic: diclofenac, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, ketorolac, naproxen, piroxicam, sutoprofen
• Nhóm pyrazolon: oxyphenbutazon, phenylbutazon

Thuốc

Liều bắt đầu của các thuốc được trình bày trong bảng. Aspirin và những thuốc khác gây bất hoạt men cyclo-oxygenase trên tiểu cầu và các tế bào máu nguồn trong hệ tuần hoàn. Chúng làm giảm các biểu hiện tại chỗ của viêm cũng như có tác dụng hạ sốt, giảm đau. Đối với quá trình đông máu, ở liều thâp (300mg/lần/2 ngày) aspirin có tác dụng ngăn ngừa đông máu trong lòng mạch do ức chế men của tiểu cầu. Tác dụng kéo dài 7-10 ngày sau khi ngừng thuốc tương ứng với đời sống của tiểu cầu trong mạch máu. Ngược lại aspirin làm tăng nguy cơ chảy máu khi máu tiền phòng sau chấn thương do nó chỉ có tác dụng ngắn trên các tê bào nội mô mạch máu.

Aspirin liều cao như khi dùng trong viêm khốp có thể có tác dụng phụ như đau đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn tâm thần, buồn ngủ, buồn nôn và nôn. Tác dụng phụ tăng lên khi dùng thuốc ức chê men CA phối hợp gây toan máu.

Fluibiprofen (Ocufen) là thuốc NSAIDS đầu tiên được sản xuất dưới dạng tra mắt. Nó cho phép duy trì giãn đồng tử trong khi mổ thể thủy tinh ngoài bao.

Diclofenac (Voltaren) là một thuốc tra NSAIDS khác để đề phòng và điều trị viêm cũng như phù hoàng điểm dạng nang sau khi mô thể thủy tinh.

Suprofen (Profenal) dung dịch 1% tra mắt được dùng để ngăn ngừa co đồng tử trong mổ thể thủy tinh.
Bảng 25.2

Ketorolac (Acular) là thuốc chống viêm không steroid có tác dụng ức chế chuyển hóa acid arachidonic qua con đường cyclo- oxygenase. Thuốc cũng có tác dụng làm giảm viêm kết mạc, giảm ngứa và chảy nước mắt trong viêm kết mạc dị ứng, tuy nhiên nó không làm giảm phù kết mạc và cương tụ. Liều thường dùng là tra 4 lần trong ngày.

Các thuốc kháng histamin và ôn đinh màng tê bào mast

Viêm kết mạc dị ứng là một phản ứng quá mẫn nhanh, trong đó kháng nguyên khởi điểm phản ứng với IgE trên bề mặt tế bào mast và bạch cầu ưa kiểm dẫn đến giải phóng histamin từ các hạt chế tiết. Histamin được giải phóng sẽ gây giãn mao mạch và tăng tính thấm thành mạch làm kết mạc cương tụ và phù.

Histamin cũng kích thích các đầu mút thần kinh gây ra đau và ngứa.

Để giảm nhanh các triệu chứng dị ứng nhẹ, có thể dùng các thuốc kháng histamin như tra antazolin. Những ca nặng hơn thì dùng corticoid tra trong thời gian ngắn để điều trị.

Hydroxymethyl progesteron (HMS) là một thuốc thích hợp cho mục đích này do ít có nguy cơ gây tăng nhãn áp. Tuy nhiên trong nhiều trường hợp các thuốc steroid mạnh hơn thường được lạm dụng do muôn có kết quả nhanh hoặc do bệnh có tính chất mạn tính.

Cromolyn sodium 4% (Crolom) là một chất ngăn chặn giải phóng histamin được ưu tiên để điều trị các viêm kết mạc mùa xuân nặng hoặc viêm kết mạc dị ứng. Tuy nhiên nó không có tác dụng kháng histamin trực tiếp mà cần được dùng trong vài tuần để có hiệu quả điều trị. Thuốc ít có tác dụng phụ và cần được lựa chọn đê điều trị thay vì các thuốc steroid.

Lodoxamid (Alomid) là một thuốc ổn định màng tế bào mast được sử dụng để điều trị viêm kết mạc dị ứng. Kết mạc ở người có khoảng 50 triệu tế bào mast. Mỗi tế bào chứa khoảng vài trăm hạt chất trung gian hoá học. Khi tiếp xúc với thường xuyên kháng nguyên phức hợp IgE và kháng nguyên sẽ gắn với bề mặt tê bào mast dẫn đến giải phóng một loạt chất trung gian hoá học như histamin, prostaglandin, leucotrien và các yếu tố hoá hướng động. Các chất này gây ngứa và cương tụ trong viêm kết mạc dị ứng. Các chất ổn định tế bào mast thường được coi là ngăn chặn luồng calci đi qua màng tế bào, phòng ngừa giải phóng các hạt có chất trung gian hoá học. Tuy nhiên gần đây các nghiên cứu cho thấy cromolyn sodium ức chế hoạt hoá cả bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và bạch cầu đơn nhân trong ống nghiệm.

Lodoxamid có hiệu quả trong điều trị viêm kết mạc dị ứng cũng như viêm kết mạc mùa xuân. Nó có hiệu quả ổn định màng tế bào mast 2500 lần mạnh hơn so với cromolyn sodium. Nó có tác dụng nhanh và giảm ngứa nhiều hơn so với cromolyn sodium, tuy nhiên vẫn cần thời gian vài tuần để có kết quả trên lâm sàng. Vì thế trong những trường hợp nặng gây khó chịu nhiều cho bệnh nhân vẫn cần phối hợp các thuốc tra steroid trong tuần đầu trong khi chờ đợi thuốc kháng histamin phát huy tác dụng.

Liều thường dùng của Alomid 0,1% cho người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên là tra mắt bị bệnh ngày 4 lần, trong 3 tháng. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là rát, ngứa và khó chịu khi tra thuốc.

Pemirolast 0,1% (Alamast) là thuốc ổn định màng tế bào Mast được dùng trong ngứa mắt do viêm kết mạc dị ứng. Tác dụng phụ hay gặp là đau đầu, viêm mũi nhưng thường nhẹ.

Nedocromil (Abrevia) là thuốc ổn định màng tế bào mast khác hiện đang ở giai đoạn III trên thử nghiệm. Thuốc có tác dụng mạnh hơn so với cromoglycat và chỉ cần tra ngày 2 lần.

Olopatadin hydrochlorid 0,1% (Patanol) có cả tác dụng kháng histamin IỈ! và ổn định màng tế bào. Thuốc cho tác dụng nhanh và thời gian tác dụng kéo dài 8 giò. Liều thường dùng là tra ngày 2 lần, cách nhau 6-8 tiếng. Tác dụng phụ gồm đau đầu gặp trong 7% các trường hợp, các tác dụng phụ khác như khô mắt, xót, cộm, cương tụ, viêm giác mạc, phù mi, viêm họng, viêm mũi gặp trong dưới 5% các trường hợp khi dùng thuốc. Ketotifen fumarat 0,025% (Zaditor) cũng là thuốc có tác dụng kháng Histamin và ổn định màng tế bào. Liều dùng là tra ngày 2-3 lần, cách nhau 8-12 tiếng. Tác dụng phụ của thuốc gồm cương tụ kết mạc, đau đầu, viêm mũi gặp trong 10-25% số ca.

Levocabstin (Livostin) là thuốc kháng histamin Hj mới được tổng hợp.

Nó có tác dụng làm giảm các triệu chứng trong viêm kết mạc dị ứng. Thuốc có tác dụng sau vài phút và kéo dài trong ít nhất 4 giờ. Thuốc được coi là có hiệu quả bằng cromolyn sodium nhưng có ưu điểm là cho tác dụng nhanh hơn so với các thuốc ổn định màng tế bào mast.

Liều thường dùng của Livostin 0,05% là tra 4 lần một ngày, trong 2 tuần. Tác dụng phụ thường gặp nhất là ngứa và khó chịu thoáng qua trong 15% các trường hợp.

Emedastin difumarat 0,05% (Emadin) là thuốc kháng histamin tương đối chọn lọc, được dùng để giảm các triệu chứng trong viêm kết mạc dị ứng. Thuốc được tra 4 lần/ngày. Tác dụng phụ thường gặp nhất là đau đầu trong 11% số ca.

Azelastin hydrochloric là một thuốc kháng histamin đang ở giai đoạn III trên thử nghiệm. Thuốc có hiệu quả trong điều trị viêm kết mạc dị ứng với nồng độ 0,05%. Hiện thuốc đã được dùng dưới dạng xịt mũi để điều trị các trường hợp viêm mũi dị ứng.

Trong tương lai các loại thuốc mới có nhiều hứa hẹn trong điều trị các bệnh dị ứng tại mắt gồm các thuốc kháng leucotrien, kháng yếu tố hoạt hoá tiểu cầu, bradykinin cũng như các thuốc ức chế miễn dịch.

Các thuốc chống xơ hoá

Các thuốc chống tăng sinh hay còn được gọi là các thuốc chống chuyển hóa đôi khi được dùng trong các trường hợp viêm nặng như bệnh Behqet hoặc nhãn viêm giao cảm. Khi sử dụng các thuốc này theo đường toàn thân thì cần phối hợp với các bác sỹ chuyên khoa về hoá trị liệu.

Trên thực nghiệm, tiêm 5 íluorouracin trong buồng dịch kính đã cho kết quả tốt trong phòng ngừa tăng sinh dịch kính võng mạc sau các phẫu thuật bong võng mạc phức tạp, nhưng hiện còn chưa xác lập được liều và cách dùng trên người. Tiêm 5FU dưới kết mạc sau mổ hoặc áp trong khi mổ sẽ làm tăng tỷ lệ thành công của phẫu thuật cắt bè trong những trường hợp có nguy cơ tái phát cao như glocom ở người trẻ dưới 40 tuổi.

Mitomycin – c là một chất được phân lập từ nấm Streptomyces caespitosus có tác dụng ức chế tổng hợp và nhân đôi ADN. Mặc dù là thuốc ức chế miễn dịch yếu nhưng mitomycin có tác dụng ức chế tăng sinh nguyên bào sợi rất mạnh.

Mitomycin – c được dùng để áp trong phẫu thuật cắt bè làm tăng tỷ lệ thành công của phẫu thuật. Các biến chứng có thế gặp của thuốc là rò vết mổ, nhãn áp thấp và nhuyễn củng mạc tại chỗ.

Tra mitomycin-C cũng được sử dụng để chống tái phát sau mổ mộng. Liều thường dùng là dung dịch 0,02-0,04% tra 4 lần trong ngày sau mổ, liên tục trong vòng 2 tuần. Tỷ lệ mộng tái phát khi dùng thuốc từ 0-11%. Các biến chứng có thể gặp khi dùng thuốc bao gồm phù giác mạc, thủng giác mạc, dính hoặc viêm mống mắt, đục thể thủy tinh và đau kéo dài sau mổ. Phương pháp ghép kết mạc tự thân cho kết quả tương tự và tránh được những biến chứng nguy hiểm trên.