Các loại thuốc trấn tĩnh thần kinh

Cấu trúc hóa học của chất 1,4 – benzodiazepin đã được biết từ năm 1891; sau đó, lại được nghiên cứu tiếp từ 1935 và phát triển rộng từ năm 1945. Tuy nhiên, thuốc trấn tĩnh thần kinh đầu tiên lại không phải là một chất benzodiazepin mà là loại carbamat như meprobamat (Equanil) do Berger phát minh năm 1954.

Từ 1957, họ của benzodiazepin được phát triển rất mạnh, thuốc đầu tiên trong loạt này xuất hiện ở Pháp năm 1961 là chlordiazepoxid (Librium). Từ đó nhiều chất hóa học khác cũng được nghiên cứu sử dụng, nhưng vai trò gần như độc tôn của benzodiazepin ngày càng được xác nhận.

Để tiện sử dụng trong kê đơn, người ta phân chia thành 2 loại:

+ Thuốc trấn tĩnh thần kinh benzodiazepin.

+ Thuốc trấn tĩnh thần kinh không phải benzodiazepin.

Thuốc trấn tĩnh thần kinh là loại thuốc gì?

Theo định nghĩa của Jean Delay: “Thuốc trấn tĩnh thần kinh là loại thuốc có tác dụng làm dịu trạng thái căng thẳng cảm xúc và lo âu”. Sau đó Delay và Deniker (1961) lại bổ sung thêm định nghĩa với tính chất loại trừ: “Thuốc trấn tĩnh thần kinh là tất cả những thuốc an thần (psychosédatif) mà không phải thuốc ngủ, cũng không phải là thuốc an thần thần kinh (neuroleptique)”.

Thuốc trấn tĩnh thần kinh benzodiazepin

Nói chung, thuốc trấn tĩnh thần kinh benzodiazepin có 4 tác dụng:

+ An thần, giải lo (anxiolytique).

+ Làm dịu và gây ngủ.

+ Chống co giật.

+ Làm thư giãn cơ.

Vì ở trong phạm vi thuốc điều trị các loại cơn co giật và cơn thần kinh nên ở đây chỉ nêu những nét cơ bản với những bảng phân loại chung theo D. Ginester và V. Kapsambelis (Paris, 1982).

Bảng 9. Các thuốc trấn tĩnh thần kinh benzodiazepin

Bảng 10. Danh mục và liều lượng thuốc benzodiazepin lựa chọn

* Các chất chuyển hóa bất hoạt (theo Anne M. Pittman, The Washington Manual, 1982).

Thuốc trấn tĩnh thần kinh không phải benzodiazepin

Ngoài carbamates, những thuốc khác được bào chế từ nhiều hóa chất khác nhau.

Bảng 11. Các thuốc trấn tĩnh thần kinh không phải benzodiazepin

Cách sử dụng thuốc trấn tĩnh thần kinh

Chỉ định

• Những chỉ định trấn tĩnh thần kinh trong bệnh tâm thần:

+ Trạng thái lo âu.

+ Loạn thần kinh chức năng.

+ Trạng thái trầm cảm.

+ Giai đoạn câp tính (kích động, mê sảng hay lẫn tâm thần) do sử dụng thái quá rượu (dùng Equanil hay Valium tiêm bắp cho tới khi giảm những triệu chứng cấp tính nhất).

• Những chỉ định trấn tĩnh thần kinh benzodiazepin ngoài bệnh tâm thần:

+ Mất ngủ, động kinh, co cứng cơ, trạng thái căng thẳng cảm xúc ở những bệnh nhân tim mạch (tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim, bệnh lý động mạch vành), một số bệnh trong các chuyên ngành phổi, sản, dạ dày – ruột, ngoài da.

+ Trong phẫu thuật, gây mê hồi sức.

+ Trong các thủ thuật khám xét bổ trợ, nhất là soi phế quản, tiêu hóa và tiết niệu…

+ Đặc biệt trong nhiễm độc cấp do chloroquin có thể dẫn tới những rối loạn chức năng hô hấp trước khi hôn mê đe dọa tử vong. Diazepam được coi như một thứ thuốc giải độc đặc biệt có hiệu quả đối với nhiễm độc này, theo cơ chế thay chỗ chất độc cố định trên những tế bào cơ tim, đã sử dụng có kinh nghiệm ở châu Phi.

+ Tuy benzodiazepin được sử dụng rộng rãi, ít tai biến nhưng những tác dụng phụ và ngộ độc vẫn có thể xảy ra, có khi nghiêm trọng. Vì vậy cần theo đúng chỉ định và liều lượng, không nên lạm dụng.

Chống chỉ định

• Nhược cơ là một chống chỉ định tuyệt đối độc nhất của những thuốc trấn tĩnh thần kinh. Do tác dụng chuyên biệt của nó là giãn cơ, nên các triệu chứng nhược cơ sẽ trở nên trầm trọng và đe dọa tai biến “thức ăn vào nhầm đường”.
• Tuy nhiên, cần ghi nhận là trong hàng ngủ những thuốc trấn tĩnh thần kinh, nhóm của piperazin (Atarax, Covatine, Opalene…) là những thuốc có tác dụng giãn cơ kém hơn.
• Suy hô hấp mất bù, đặc biệt đối với người già, do 3 tác dụng cùng phối hợp, có thể làm cho bảng lâm sàng trở nên rất nặng: tác dụng làm suy giảm từ trung ương tới những trung tâm hô hấp (dù ở mức vừa phải), tác dụng giãn cơ và tăng tiết phế quản.
• Rối loạn chuyển hóa porphirin là một chống chỉ định đặc biệt đối với meprobamat, do tác dụng “chất cảm ứng enzym, tác dụng này còn kém hơn so với barbituric”.

Những điều lưu ý khi sử dụng

• Đối với người già:

Liều lượng thuốc trấn tĩnh thần kinh phải dùng liều thấp, vì lý do:

Một phần, do chuyển hóa thuốc chậm hơn nên dễ dẫn tới quá tải thuốc trong cơ thể. Vì vậy, đòi hỏi phải dùng liều nhẹ. Thời hạn bán hủy trong huyết tương của Valium, ví dụ là 20 giờ đối với người tuổi 20, nhưng lại tới 90 giờ đối với người già 80 tuổi.

Mặt khác, có những đe dọa tích lũy: rối loạn ý thức, rối loại nuốt, trí nhớ và ngã do giãn cơ.

• Đối với người mang thai:

Có thể do tác dụng của một vài thứ thuốc trấn tĩnh thần kinh, nên người ta nhận định rằng, trong những năm gần đây có sự gia tăng lên song song những quái thai và lượng tiêu thụ thuốc trấn tĩnh thần kinh trên thế giới. Hơn nữa, thuốc trấn tĩnh thần kinh có khả năng đi qua hàng rào rau thai. Đã có những thông báo lẻ tẻ về sự xuất hiện những dị dạng bẩm sinh trong thời kỳ thai nghén đã dùng meprobamat, clordiazepoxid, diazepam (D. Ginestel, Peron – Magnan…, 1979).

Tuy chưa có những kết luận thống nhất, nhưng người ta khuyên nên thận trọng sử dụng thuốc trấn tĩnh thần kinh trong 3 tháng đầu thai nghén; và nếu cần, thì nên dùng Clopromazin hay alimemazin là hai loại thuốc chưa có thông báo tác hại đối với người mang thai.

• Buồn ngủ và kém linh hoạt:

Khi dùng thuốc trấn tĩnh thần kinh, lúc đầu thường xuất hiện những hiện tượng khí sắc lạnh nhạt, giảm tính linh hoạt và những phản xạ đáp ứng chậm chạp.

Đây là những ảnh hưởng phiền phức đến một ngành nghề và những hoạt động có liên quan như: lái các loại xe, điều khiển máy, nhân viên của trạm bảo đảm an toàn, những nhân viên trong những lĩnh vực nghiệp vụ đòi hỏi sự tập trung sức chú ý, trí tuệ (tính toán, những công việc đòi hỏi trả lời nhanh và chính xác…).

Cần phải thăm dò sự nhạy cảm thuốc đối với từng người và nếu thật cần, lựa chọn một vài thứ mà tác động của nó tới khả năng linh hoạt ở mức hạn chế nhất, ví dụ, có một vài loại dưới đây:

+ Trong các carbamates có Tredum.

+ Trong benzodiazepin có Valium, Séresta, Nobrium (liều thấp), Librium, Urbanil.

+ Trong số các piperazin: Covatine (liều thấp), Opalene.

+ Trong sô các trấn tinh thần kinh khác có Heraldium.

• Đối với tiền sử bệnh nhân:

Cần phải khai thác tiền sử bệnh nhân có liên quan đến thuốc trấn tĩnh thần kinh sử dụng:

Tiền sử ma túy: những tai biến thường hay xảy ra, nhất là dùng benzodiazepin đối với những người nghiện ma túy.

Tiền sử có phản ứng nghịch thường đối với thuốc trấn tĩnh thần kinh: những cơn bệnh dại, những hành động thô bạo gây gổ….

Tiền sử tương đôi đặc biệt: dị ứng, cảm ứng ngoài da đôì với thuốc trấn tĩnh thần kinh.

• Khi ngừng sử dụng thuốc trấn tĩnh thần kinh:

Đối với những bệnh nhân đang điều trị dài ngày bằng thuốc trấn tĩnh thần kinh, thường hay xuất hiện hội chứng cai thuốc, do cơ thể đã chịu lệ thuộc về phương diện tâm thần và cá biệt lệ thuộc về thể chất. Mặc dù hiếm thấy hội chứng cắt thuốc, người ta vẫn khuyên nên cho ngừng thuốc dần dần, trung bình một tuần mới cắt hẳn thuốc.

+ Hội chứng cai thuốc meprobamat: xuất hiện từ 3 – 5 ngày sau khi ngừng đột ngột thuốc đang dùng ở liều cao (từ 3 g/ngày): run, vật vã, đau cơ, ra mồ hôi nhiều, buồn nôn, nôn, mất điều hòa (ataxie) và trong những thể nặng hơn: mê sảng cấp, cơn co giật.

+ Hội chứng cai thuốc benzodiazepin: hiếm gặp và xảy ra trong những trường hợp dùng dài ngày với liều mạnh. Thời gian bán hủy càng ngắn bao nhiêu thì hội chứng này càng xuất hiện sớm bấy nhiêu, cụ thể:

* Nhẹ: kích thích, lo âu (bột phát lại lo âu), đau cơ, run, buồn nôn, nôn.

– Nặng: cơn co giật lẻ tẻ, co giật cơ liên tục kèm theo với hội chứng lẫn tâm thần.

+ Sự “bột phát lại mất ngủ”: có thể xảy ra, kể cả trường hợp điều trị ngắn hạn với liều duy nhất vào buổi chiều, thường hết mất ngủ sau 2 – 3 ngày.

Hiện tượng này thường xảy ra đối với những benzodiazepin có thời gian bán hủy ngắn và trung bình. Còn đối với những benzodiazepin có thời gian bán hủy dài, lại điều trị ngắn hạn thì không thấy sự bột phát lại mất ngủ.

• Thời gian cho con bú:

Nếu người mẹ dùng benzodiazepin với liều cao có thể sinh ra tác dụng an thần quá mức đối với đứa con, cần phải tránh meprobamat là thuốc chống chỉ định nhất trong phạm vi này.

• Lựa chọn thuốc trấn tĩnh thần kinh:

Do những đặc tính của những thuốc trấn tĩnh thần kinh benzodiazepin và thuốc trấn tĩnh thần kinh không phải benzodiazepin, người ta thấy sự khác nhau giữa những loại carbamat, đặc biệt meprobamat và loại benzodiazepin (nhất là diazepam) được thể hiện trên mấy điểm sau:

+ Meprobamat có thời gian bán hủy ngắn (10 giờ) và được hấp. thu nhanh, thải trừ nhanh, không hình thành những chất chuyển hóa hoạt động (Metabolites), không có tác dụng chống co giật. Nó là thuốc sử dụng cho cấp cứu tốt.

+ Trái lại, diazepam có thời gian bán hủy dài hơn (quá 24 giờ), hấp thu chậm hơn. Vào cơ thể, diazepam được biến thành những chất chuyển hóa hoạt động và thải trừ toàn bộ sau nhiều ngày.

Dược học phân tử của các thuốc trấn tĩnh thần kinh

Nghiên cứu phương thức tác dụng của những benzodiazepin bằng những phương pháp sinh hóa cổ điển đã không hiệu quả. Vì vậy, người ta đã phải dùng phương pháp gắn Tritium phóng xạ vào những chất quy chiếu (valium) đã cho phép xác nhận những thụ thể (récepteurs) nào có khả năng cố định chuyên biệt các benzodiazepin.

Người ta còn nghiên cứu tác dụng tương hỗ giữa những chất phóng xạ đã được cố định trên những thụ thể với những chất hoạt động được để xác định từng dạng một của dược học phân tử.

Năm 1977, nhóm nghiên cứu của Squires và Braestrup, sau tới Mohler và Okda đã chứng minh rằng ở trong não có những vị trí chuyên biệt tiếp nhận benzodiazepin. Có điều đặc biệt là không có một chất nào đã được nghiên cứu và đặc biệt là không có một chất chuyển tiếp thần kinh (neurotransmetteur) nào lại có thể đổi chỗ các benzodiazepin ở những vị trí dành riêng cho nó, mà ở đấy đã có đầy đủ tất cả những đặc tính của một thụ thể (tính chuyên biệt hóa và bão hòa (saturabilité) cao…).

Trong mấy năm gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu trên động vật và người để xác định định khu của các thụ thể và những đặc tính dược học của nó. Từ đó, có hai câu hỏi quan trọng được đặt ra:

+ Câu trúc của những thụ thể này là gì?

+ Bản chất của các chất “nội sinh sinh lý” phải tác động vào các thụ thể đó là gì?

Những điều đó đã được chứng minh rằng thụ thể benzodiazepin kết hợp hay thành cặp với một phức hợp phân tử, mà trong đó bao gồm một thụ thể cho GABA.

GABA (acid gamma aminobutyrique) là một chất chuyển tiếp thần kinh ức chế có số lượng lớn ở trong não. Hiện nay người ta đã công nhận rằng những benzodiazepin cố định trên các thụ thể chuyên biệt của nó có khả năng điều chỉnh nhịp điệu hoạt động của GABA.

Cấu trúc thụ thể đã được làm sáng tỏ một phần và một sơ đồ đã được đề xuất để xác định đường nối kết với thụ thể GABA.

Những kênh ion xuyên màng (canaux ioniques transmembranaires) giúp cho clo qua lại, có thể tự mở hay đóng lại tùy theo tình trạng của thụ thể GABA.

Sự cố định của GABA trên thụ thể của nó, mở những kênh cho clo và làm cho tác dụng ức chế neuron được thuận lợi.

Thụ thể benzodiazepin điều chỉnh nhịp điệu hoạt động của thụ thể GABA và sự hiện diện của benzodiazepin lại làm cho tác dụng ức chế của GABA được thuận lợi.

Do tác dụng của những chất tự nhiên khác nhau (chất kiểm xanthin) đã có nhiều hy vọng thu được những kết quả nghiên cứu khá hấp dẫn. Hình như có một protein bắt nguồn từ GABA biến điệu (biến đổi nhịp điệu hoạt động) có thể tự gắn trên thụ thể benzodiazepin ngăn cản tác dụng của GABA.

Do một chất benzodiazepin đã chóan chỗ, nên làm cho protein này không cản trở hoạt động của thụ thể GABA. Do đó tác dụng ức chế của chất chuyển tiếp thần kinh này được phát huy dễ dàng. Một giả thuyết như thế có thể giải thích hết tất cả những tác dụng lâm sàng của các benzodiazepin không? Sự thật thì có ít khả năng đó, nhưng những giả thuyết hiện hành cũng chưa đủ để làm sáng tỏ rõ căn bản cơ chế tác dụng của các benzodiazepin. Mới đây, người ta đã tổng hợp được một chất “kháng benzodiazepin” hy vọng sẽ có những giải pháp mới.