Bệnh Waldenstrom – bệnh tăng globulin đại phân tử

Bệnh Waldenström (Waldenstrom’s macroglobulinemia – bệnh tăng globulin đại phân tử) là bệnh lý dòng tế bào lympho B đặc trưng bởi sự tăng sinh, tích lũy các tế bào lymphoplasmo đơn dòng trong tủy xương và tổ chức lympho kèm theo xuất hiện IgM đơn dòng trong huyết Theo Tổ chức Y tế thế giới, bệnh Waldenström được xếp vào nhóm u lympho tế bào lymphoplasmo, có độ ác tính thấp.

Bệnh rất hiếm gặp, chiếm khoảng 1-2% trong tổng số các bệnh ác tính của cơ quan tạo máu. Bệnh gặp phần lớn ở người già, độ tuổi trung bình là 63-68 tuổi, nam gặp nhiều hơn nữ.

Nguyên nhân gây bệnh đến nay còn chưa rõ. Một số yếu tố có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh: Viêm gan virus C, tiếp xúc với hóa chất nông nghiệp, thuốc nhuộm tóc, bụi gỗ…

1. CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Triệu chứng do xâm lấn của tế bào u

• Có thể có thâm nhiễm da, đường tiêu hóa và phổi, nhưng hiếm gặp.
• Gan to gặp ở 24% người bệnh;
• Lách to gặp ở 19% người bệnh;
• Hạch to gặp ở 25% người bệnh;
• Thiếu máu do xâm lấn tủy xương của tế bào u và do tan máu tự miễn;
• Các triệu chứng nhóm B: Sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân, mệt mỏi;

Triệu chứng do tăng tiết IgM đơn dòng trong huyết thanh

• Hội chứng tăng độ nhớt huyết tương gặp ở 30% số người bệnh: Đau đầu, nhìn mờ, chóng mặt, điếc đột ngột, chảy máu mũi, chảy máu chân răng. Soi đáy mắt có thể gặp hiện tượng ứ máu trong các tĩnh mạch võng mạc, xuất huyết võng mạc, phù gai thị;
• Xuất hiện globulin “lạnh” trong máu (cryoglobulinemia) ở 6% người bệnh, gây ra hiện tượng ngưng kết lạnh: Xanh tím các đầu chi khi gặp lạnh;
• Amyloidosis: Lắng đọng dạng tinh bột ở các cơ quan;
• Bệnh lý thần kinh ngoại vi.

Xét nghiệm

Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi

• Tăng số lượng bạch cầu lympho và/hoặc
• Số lượng tiểu cầu giảm, có thể < 50 G/L;
• Số lượng bạch cầu trung tính giảm < 1,0 G/L gặp ở 4% người bệnh;
• Hb giảm, có thể thấy hiện tượng hồng cầu ngưng kết, chuỗi tiền;

Huyết tủy đồ

Số lượng tế bào tủy trong giới hạn bình thường ở hầu hết các trường hợp. Tăng tỷ lệ tế bào lymphoplasmo trong tủy (thường > 10%).

Sinh thiết tủy xương và nhuộm hóa mô miễn dịch

Mật độ tế bào tủy bình thường hoặc tăng. Hình ảnh xâm lấn của các tế bào lymphoplasmo và lymphoxit kích thước nhỏ trong tủy xương, có thể gặp các kiểu xâm lấn lan tỏa, thành nốt, hoặc xen kẽ giữa các khoang sinh máu. Các tế bào lymphoplasmo dương tính với CD19, CD20, IgM bề mặt, CD25, CD27, FMC7; âm tính với CD5, CD10, CD23, CD103, CD138.

Sinh hóa máu

• Độ nhớt huyết tương: Tăng cao (tăng > 2 mPas).
• Bilirubine gián tiếp tăng do tan máu. đ. Điện di miễn dịch huyết thanh Cho thấy hình ảnh đỉnh đơn dòng IgM.
• LDH tăng cao;
• Tăng P2 microglobulin;
• Tăng cao IgM đơn dòng trong huyết thanh;
• Tăng protein máu toàn phần, tăng gammaglobulin;

Các xét nghiệm thăm dò khác

• Tốc độ máu lắng tăng;
• Coombs trực tiếp và/ hoặc gián tiếp dương tính khi có tan máu tự miễn;
• Giảm độ ngưng tập tiểu cầu với các chất kích tập (ADP, Collagen, Ristocetin);
• Thời gian thrombin (TT) kéo dài;
• Bất thường di truyền tế bào del 6q: Gặp ở 50% người bệnh;
• Chụp cắt lớp ngực, bụng, khung chậu: Có thể phát hiện gan, lách, hạch to;
• Sinh thiết tổ chức đệm mỡ và/ hoặc nhuộm đỏ Congo mô tủy xương để phát hiện lắng đọng dạng tinh bột(amyloid).

Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Tiêu chuẩn chẩn đoán Quốc tế về bệnh Waldenstrom (Waldenstrom’s macroglobulinemia International Workshop – 2003)

• Xét nghiệm hóa mô miễn dịch các tế bào này thấy: IgM bề mặt (+), CD5 (±), CD19 (+), CD20 (+), CD25 (+), CD27 (+), FMC7 (+).
• Xâm lấn tủy xương bởi các tế bào lymphoplasmo (tối thiểu 10%) và tế bào lympho kích thước nhỏ, tạo thành đám giữa các khoang sinh máu.
• Tăng IgM đơn dòng trong huyết thanh (bất kỳ nồng độ nào).

Chẩn đoán phân biệt

• Lơ xê mi kinh dòng lympho, u lympho thể nang, u lympho tế bào Mantle: Không thấy tế bào lymphoplasmo, không tăng IgM đơn dòng trong huyết thanh;
• Đa u tủy xương IgM: Tăng sinh tế bào plasmo trong tủy xương > 10%; nồng độ IgG, IgA giảm thấp; có tổn thương xương; bất thường nhiễm sắc thể t(11;14), del13q;
• Tăng IgM đơn dòng chưa có ý nghĩa về mặt lâm sàng (IgM MGUS): Xuất hiện IgM đơn dòng trong huyết thanh, nhưng thường < 3g/dL; không có biểu hiện xâm lấn tủy xương của tế bào lymphoplasmo và không có triệu chứng liên quan đến tăng IgM.

2. ĐIỀU TRỊ

• Điều trị đặc hiệu
• Đối với những người bệnh không có triệu chứng lâm sàng, cần theo dõi 3 tháng một lần: Khám lâm sàng, xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu, protein máu, định lượng IgM, độ nhớt huyết tương.
• Chỉ định điều trị hóa chất khi người bệnh có các triệu chứng sau: Hb < 10 g/dL, Tiểu cầu < 100 G/L, gan lách hạch to nhiều, tăng độ nhớt huyết tương có triệu chứng, tổn thương thần kinh ngoại vi mức độ vừa đến nặng, amyloidosis, có ngưng kết lạnh.

Phác đồ điều trị cụ thể theo thứ tự ưu tiên :

Người bệnh < 70 tuổi, chức năng tim gan thận bình thường có thể chọn 1 trong các phác đồ:

• Bortezomib + dexamethasone + rituximab (BDR)

+ Bortezomib 1,3mg/ m² da (ngày 1,4,8,11);

+ Dexamethasone 40mg/ ngày (ngày 1-4 và ngày 8-11);

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0).

• Cyclophosphamide + methylprednisone + rituximab (CPR)

+ Cyclophosphamide 750mg/ m² da (ngày 1);

+ Methylprednisone 60mg/ m² (ngày 1, 2, 3, 4, 5);

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0).

• Rituximab + cyclophosphamide + dexamethasone (RCD)

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0);

+ Cyclophosphamide 750mg/ m² da (ngày 1);

+ Dexamethasone 20mg/ ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5).

• Rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + methylprednisone (R-CHOP)

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0);

+ Cyclophosphamide 750mg/ m² da (ngày 1);

+ Doxorubicin 50mg/ m² da (ngày 1);

+ Vincristine 2mg (ngày 1);

+ Methylprednisone 60mg/ m² (ngày 1, 2, 3, 4, 5).

• Fludarabine + rituximab (FR)

+ Fludarabine 25 – 30mg/ m² da/ ngày (ngày 1, 2, 3, 4, 5);

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0);

• Rituximab đơn trị liệu 375mg/ m² da / tuần x 4 tuần.

Người bệnh > 70 tuổi có thể chọn 1 trong các phác đồ

• Chlorambucil uống mỗi ngày 2-4mg.
• Rituximab đơn trị liệu 375mg/ m² da / tuần x 4 tuần.
• Fludarabine đơn trị liệu 25mg/ m² da / ngày x 4 ngày.
• Bortezomib + Rituximab (VR).

+ Bortezomib 1,3mg/ m² da (ngày 1, 4, 8, 11)

+ Rituximab 375mg/ m² da (ngày 0)

Lưu ý:

• Các phác đồ trên, trừ Rituximab đơn trị liệu, có thể dùng từ 4 – 6 đợt (tùy từng người bệnh cụ thể). Khoảng thời gian giữa 2 đợt điều trị không sớm hơn 21 ngày và không muộn hơn 28 ngày;
• Khi điều trị các phác đồ có Rituximab, cần điều trị dự phòng thuốc kháng virus (Entecavir) nếu người bệnh có nhiễm virus HBV để tránh virus tái hoạt động.
• Điều trị duy trì

Người bệnh đáp ứng với các phác đồ trước đó có Rituximab nên được điều trị duy trì Rituximab 375mg/ m² da cứ 3 tháng một lần trong 2 năm tiếp theo.

• Hội chứng tăng độ nhớt huyết tương cần được can thiệp cấp cứu bằng phương pháp gạn huyết tương (plasmapheresis) hoặc trao đổi huyết tương (plasma exchange).
• Điều trị biến chứng tăng độ nhớt huyết tương

TIÊU CHUẨN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

• Đáp ứng hoàn toàn

IgM huyết thanh trở về giới hạn bình thường, không thấy đỉnh protein đơn dòng khi điện di miễn dịch huyết thanh; tủy xương không còn biểu hiện xâm lấn, gan lách hạch trở về kích thước bình thường, không có triệu chứng toàn thân liên quan đến bệnh.

• Đáp ứng một phần rất tốt

IgM huyết thanh giảm > 90%, kích thước gan lách hạch nhỏ đi ít nhất 90% so với trước điều trị; không có biểu hiện tiến triển của bệnh.

• Đáp ứng một phần

IgM huyết thanh giảm > 50%, kích thước gan lách hạch nhỏ đi ít nhất 90% so với trước điều trị; không có biểu hiện tiến triển của bệnh.

• Đáp ứng tối thiểu

IgM huyết thanh giảm > 25% nhưng < 50%; không có dấu hiệu tiến triển của bệnh.

• Bệnh ổn định

IgM huyết thanh giảm < 25% hoặc tăng không quá 25% so với ban đầu; không có sự phát triển của gan lách hạch, không giảm tế bào máu hoặc xuất hiện thêm triệu chứng lâm sàng liên quan đến bệnh.

• Bệnh tiến triển

IgM huyết thanh tăng > 25%, gan lách hạch to lên, xuất hiện triệu chứng B và các biểu hiện lâm sàng khác liên quan đến bệnh.