Bệnh Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt

1. ĐẠI CƯƠNG

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia – CML) là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tình, đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành, hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt.

Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt là một bệnh mắc phải. Phóng xạ có thể là một nguyên nhân gây bệnh. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) và gen tổ hợp bcr-abl là khâu quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh.

2. CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

a.   Giai đoạn mạn tính

Lách to, gặp ở 85-90% người bệ Gan to gặp trên 50% người bệnh.

Mệt mỏi, kém ăn, sụt cân, ra mồ hôi đêm.

Thiếu máu mức độ nhẹ hoặc vừa.

Tắc mạch (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật, phù gai thị, giảm hoặc mất thị giác một bên, giảm thình giác…).

Biểu hiện của bệnh Goute do tăng axit uric máu gặp trên một số người bệnh.

b.   Giai đoạn tăng tốc

• Biểu hiện lâm sàng nặng lên (thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng).
• Lách to không đáp ứng với điều trị.

c.   Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp

• Trong giai đoạn này thường gặp biểu hiện lâm sàng đặc trưng cho lơ xê mi cấp như triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm.

Xét nghiệm

a.   Giai đoạn mạn tính

• Máu ngoại vi: (1) Thiếu máu bình sắc, kìch thước hồng cầu bính thường; (2) Số lượng bạch cầu tăng cao (thường trên 50 x 109/l); (3) Gặp đủ các tuổi dòng bạch cầu hạt trong máu ngoại vi; (4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15%;
• Tăng tỷ lệ bạch cầu đoạn ưa acid và bạch cầu đoạn ưa base; (6) Số lượng tiểu cầu tăng trên 450 x 109/l (gặp trong khoảng 50-70% trường hợp).

Tuỷ xương: (1) Tuỷ giàu tế bào (số lượng tế bào tuỷ trên 100 x 109/l); (2) Tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi; tỷ lệ M:E trên 10:1 (bính thường là 3-4:1); (3) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15%;

NST Ph và/hoặc gen bcr-abl: Dương tình trong khoảng 95% trường hợp.

• Nồng độ axit uric máu: Tăng trên 40-60% trường hợp

b.   Giai đoạn tăng tốc

• Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào nhưng dưới 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3) Số lượng tiểu cầu có thể tăng hoặc giả
• Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu; (2) Xu hướng tăng tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào nhưng dưới 20%.

c.   Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp

• Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥ 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3) Giảm tiểu cầu.
• Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu; (2) Tăng sinh các tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥ 20%.

2.3.    Tiêu chuẩn chẩn đoán

a.   Chẩn đoán xác định

• Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, tuỷ đồ, NST Ph và/hoặc gen bcr-abl.

b.   Chẩn đoán phân biệt

• Phản ứng giả lơ xê mi gặp trong nhiễm trùng nặng.
• Các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính, theo bảng xếp loại của WHO năm 2008.

c.   Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị

• Tiêu chuẩn đáp ứng hoàn toàn về huyết học: Số lượng bạch cầu < 10 x 109/l, không còn bạch cầu hạt tuổi trung gian; Số lượng tiểu cầu < 450 x 109/l; Lách không to, lâm sàng ổn định.
• Tiêu chuẩn đáp ứng về tế bào di truyền: Đáp ứng hoàn toàn: Ph(+) 0%; Đáp ứng nhiều: Ph(+) 1%-35%; Đáp ứng một phần: Ph(+) 36%-65%; Đáp ứng tối thiểu: Ph(+) 66%-95%; Không đáp ứng: Ph(+) >95%.
• Tiêu chuẩn đáp ứng mức độ phân tử: Đáp ứng sâu: xét nghiệm PCR định lượng (độ nhạy ít nhất 4,5 log dưới mức đường chuẩn) không tìm thấy mRNA của gen bcr-abl; Đáp ứng không hoàn toàn: Số lượng mRNA của gen bcr-abl giảm ít nhất 3 log dưới mức đường chuẩn (dưới 0,1%).

4.   ĐIỀU TRỊ

Giai đoạn mạn tính và tăng tốc

a.   Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase

• Lựa chọn điều trị thứ nhất là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1 và 2, cụ thể là:

+ Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1: Imatinib. Liều dùng ban đầu: 400 mg/ngày (4 viên hàm lượng 100 mg/ngày) ở giai đoạn mạn tính; 600-800 mg/ngày ở giai đoạn tăng tốc, 800 mg/ngày ở giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp.

+ Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2: nilotinib và dasatinib. Liều khởi đầu nilotinib được khuyến cáo là 300 mg x 2 lần/ngày.

• Nếu có kháng thuốc với imatinib, có thể sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loạ Nếu sử dụng nilotinib là lựa chọn điều trị thứ 2, hoặc điều trị trong giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp, liều khởi đầu có thể tăng lên 400 mg x 2 lần/ ngày.
• Theo dõi đáp ứng điều trị bằng xét nghiệm:

+ Tủy đồ và NST Ph (công thức NST và/hoặc FISH) sau mỗi 3 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị;

+ Định lượng gen bcr-abl (kỹ thuật PCR định lượng) từ lúc chẩn đoán và mỗi 3 tháng trong quá trính điều trị để lượng hóa mức độ lui bệnh phân tử;

+ Phát hiện đột biến gen bcr-abl kháng thuốc khi người bệnh không đáp ứng với điều trị bằng kỹ thuật giải trình tự gen.

b.   Các thuốc điều trị khác

• Hydroxyurea: Liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày. Giảm liều tuỳ theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp (10-20 mg/ngày) khi số lượng bạch cầu trở về giá trị bình thườ
• Interferon-a: Liều khởi đầu 5 MU/m2/ngày. Điều trị trong vòng 3 năm sau khi đạt lui bệnh về tế bào di truyền. Sau đó có thể giảm liều Interferon-a rồi dừng thuốc và xét nghiệm NST Ph mỗi 6 tháng.

c.   Ghép tế bào gốc tạo máu

• Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho phù hợp HLA là phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả năng tiến tới khỏi bệnh.

d.   Điều trị hỗ trợ

• Truyền máu nếu người bệnh có thiếu máu nhưng cần hạn chế chỉ định truyền máu khi số lượng bạch cầu còn cao trên 100G/L để tránh làm tăng nguy cơ tắc mạch.
• Bổ sung dịch bằng đường uống (2-3 lìt nước/m2 hàng ngày), kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu cưỡng bức phòng ngừa hội chứng tiêu khối u.

• Allopurinol đường uống 300 mg/ ngày phòng ngừa và điều trị tăng axit uric máu.
• Gạn bạch cầu khi số lượng bạch cầu cao trên 100G/L.

4.2. Điều trị trong giai đoạn chuyển cấp

• Trong giai đoạn chuyển cấp của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, cần điều trị như đối với lơ xê mi cấp (đa hoá trị liệu và ghép tuỷ đồng loại) phối hợp với điều trị nhắm đìch bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase.

5.  TIÊN LƯỢNG

Trước kia, giai đoạn mạn tính của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt thường kéo dài 3-5 năm, sau đó nhanh chóng chuyển thành lơ xê mi cấp (có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm thường không quá 1 năm). Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại và điều trị nhắm đìch bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng người bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt được cải thiện mạnh mẽ.