Bệnh bạch cầu tủy mạn còn có tên khác bệnh bạch cầu kinh dòng hạt là một loại rối loạn ở tế bào gốc hệ tạo máu với đặc trưng là tăng sinh và không trưởng thành các bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái kiềm, thiếu máu, tăng tiểu cầu và lách to. Sau vài năm ở giai đoạn mãn, bệnh thường phát triển đến một giai đoạn gia tốc (accelerated phase) hay còn gọi là giai đoạn tiến triển rồi chuyển thành bệnh bạch cầu cấp với thời gian sống ở giai đoạn này chỉ vài tháng.
bạch cầu tủy mạn chiếm 0,5% tất cả các loại ung thư và 15-20% tất cả các trường hợp bệnh bạch cầu. Bệnh xảy ra chủ yếu ở người lớn với tuổi trung bình là 66. ở trẻ em. bệnh chỉ chiếm từ 2% đến 4% trong số các bệnh bạch cầu. Tỷ lệ mắc khoảng 1,6-2,0/100.000 dân và tương đối đồng đều trên khắp thế giới. Bệnh có thể mắc ở mọi lứa tuổi và tỷ lệ mắc tăng dần cùng với tuổi. Tỷ lệ nam/ nữ = 1,4/1.
Bức xạ ion hóa có liên quan tới sự tăng tỷ lệ mắc bạch cầu tủy mạn và thường với liều cao, sau một thời kỳ tiềm ẩn dao động từ 4 đến 11 năm.
Có khoảng trên 90% bệnh nhân bạch cầu tủy mạn có nhiễm sắc thể Philadelphia(Ph) nhưng người ta chưa xác định đó có phải là bước đầu tiên hay chỉ là một mắt xích trong chuỗi bệnh lý của bệnh.
CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BI LAN
bạch cầu tủy mạn diễn biến theo 3 giai đoạn, mỗi giai đoạn có các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng đặc trưng.
Giai đoạn mạn tính
1. Lâm sàng
Triệu chứng thường gặp là mệt mỏi, gầy, sút cân và cảm giác nặng tức hạ sườn trái hoặc bệnh nhân tự sờ thấy một khối ở hạ sườn trái (do lách to lên).
Sốt, ra mổ hôi về đêm và đau xương là các triệu chứng ít gặp.
Khám thấy lách to chắc, không đau.
Khoảng 40% bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng và bệnh được phát hiện tình cờ khi làm xét nghiệm máu.
2. Cận lâm sàng
a- Công thức máu (bao gồm cả công thức bạch cầu):
Cho phép chẩn đoán bệnh trong đa số trường hợp với số lượng bạch cầu tăng cao từ 20.000 đến 300.000/mm3, đôi khi tăng tới 800.000/mm3. Trong công thức bạch cầu (quan sát trên lam kính):
+ Dòng bạch cầu hạt có đủ các thành phần từ non đến già (từ nguyên bào tủy đến các bạch cầu đa nhân trung tính).
+ Bạch cầu ái kiềm và ái toan cũng tăng với đặc trưng bệnh lý.
Tiểu cầu tăng trung bình 450.000/mm3
Hemoglobin giảm nhẹ, từ 9 -12 g/dl. Hầu hết bệnh nhân thiếu máu đẳng sắc, mức độ thiếu máu tỷ lệ thuận với tăng bạch cầu.
b- Chọc hút tủy xương (tủy đồ):
Chọc hút tủy xương có tính khẳng định thêm chẩn đoán. Trong đa số trường hợp, công thức máu (hay huyết đổ) cũng đã cho chẩn đoán xác định. Khi đó, chọc hút tủy giúp ích tiên lượng bệnh hơn là chẩn đoán.
Trong tủy cũng có sự tăng sinh các tế bào trong đó tràn ngập các tủy bào (myelocyte) và hậu tủy bào (metamyelocyte), đặc biệt là tăng tỷ lệ dòng tủy và dòng hồng cầu (gấp 5-10 lần so với tỷ lệ bình thường). Tế bào nhân khổng lồ (megakaryocyte) có thể cũng tăng. c- Di truyền học tế bào
Phân tích di truyền học tế bào tủy xương thấy nhiễm sắc thể Ph ở hầu hết tế bào khi bệnh nhân chưa được điều trị và có tới 90% bệnh nhân có Ph dương tính. Hầu hết bệnh nhân có chuyên dạng t(9;22) nhưng cũng có 5% các trường hợp có các chuyển dạng biến thể.
d- Xét nghiệm phâụ tử
Gen BCR-ABL có mặt ở hầu hết các trường hợp bạch cầu tủy mạn, xác định bằng phương pháp FISH hoặc RT-PCR. Khoảng 1./2 số bệnh nhân có nhiễm sắc thế Ph âm tính có BCR-ABL dương tính. RT-PCR còn có vai trò quan trọng trong theo dõi sau điều trị.
e- Xét nghiệm sinh hoá
Tâng acid uric huyết và acid uric niệu.
Vitamin B,2 và protein gắn vitamin B|2 trong huyết thanh tăng tỷ lệ thuận với số lượng bạch cầu.
Hoạt tính của LDH huyết thanh tăng.
Tăng kali huyết giả do các bạch cầu hạt phóng thích.
Ô-xy và đường máu hạ giả tạo do các tế bào sử dụng sau khi lấy bệnh phẩm. Nồng độ cholesterol giảm.
f- Các xét nghiệm khác
Hoạt tính men LAP (Leucocyte alkaline phosphatase) của các tế bào dòng tủy thấp hoặc không có.
Giai đoạn tiến triển
1. Lâm sàng
Sốt, ra mồ hôi nhiều về đêm, đau xương và sút cân trở nên rõ rệt hơn.
Lách to lên và có thể xuất hiện hạch to.
Bệnh bắt đầu kém đáp ứng với những điều trị thông thường của giai đoạn mạn.
2. Cận lâm sàng
Sô lượng bạch cầu và tiểu cầu trong máu ngoại vi lên xuống thất thường, tế bào non từ 15-30%.
Tăng bạch cầu ái kiềm.
tủy xương bắt đầu có hiện tượng tăng tỷ lệ tế bào non.
Ngoài nhiễm sắc thể Philadelphia, còn xuất hiện thêm các bất thường về nhiễm sắc thể.
Giai đoạn cấp
Bệnh biểu hiện như một bệnh bạch cầu cấp với các hội chứng thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết.
Các tế bào non xâm lấn tới mọi cơ quan trong cơ thể. Hạch, da và niêm mạc, vú, ống tiêu hoá, hệ sinh dục tiết niệu, xương và hệ thần kinh trung ương đều có thể bị tổn thương, ở hệ thần kinh trung ương, màng não thường bị xàm lấn hơn cả với các triệu chứng và dấu hiệu: nôn, chậm chạp, liệt các dây thần kinh sọ và phù gai thị. Dịch não tủy có các tế bào non và nồng độ protein tăng.
Có thể có huyết khối gây tắc mạch não, phổi…
Trong tủy và máu có tới hơn 30% là tế bào non, tăng bạch cầu ái kiềm. Hồng cầu và tiểu cầu giảm nặng.
Trong giai đoạn này, có khoảng 60% trường hợp là bệnh bạch cầu cấp dạng tủy, 20% là dạng limphô và số còn lại là dạng hồng cầu và tế bào nhân khổng lồ.
Tiêu chuẩn xác định giai đoạn tiến triển
Bạch cầu non trong máu ngoại vi lớn hơn hoặc bằng 15% nhưng dưới 30%. Bạch cầu non và tiền tủy bào lưu hành ổ máu ngoại vi > 30%.
Bạch cầu ưa kiềm trong máu ngoại vi > 20%.
Số lượng tiểu cầu dưới 100.000/mm3 (không liên quan với điều trị) hoặc trên 1.000.000/mm3 (không đáp ứng với hoá chất).
Sốt và đau kéo dài, không rõ nguyên nhân.
Lách tiếp tục to hoặc to trở lại.
Không đáp ứng với điều trị hóa chất.
Tiến triển theo dòng về di truyền học tế bào.
ĐIỀU TRỊ
Hiện nay ở các nước phát triển, thuốc imanitib (Gleevec, Glivec) và ghép tế bào gốc là các phương pháp chủ đạo trong điều trị bạch cầu tủy mạn. Đối với hoàn cảnh Việt nam hiện nay, những phương pháp điều trị “cổ điển” vẫn cần thiết, có thể áp dụng rộng rãi.
Giai đoạn mạn tính
1. Điều trị hoá chất
Điều trị hoá chất thường quy chủ yếu sử dụng hai thuốc: hydroxyurea và busulfan theo đường uống. busulfan là thuốc được sử dụng rất rộng rãi trong bạch cầu tủy mạn cho đến khi các thử nghiệm ngẫu nhiên chứng minh hydroxyurea có nhiều ưu điểm hơn busulfan. Khi sử dụng hydroxyurea, thời gian sống của bệnh nhân kéo dài hơn, thuốc ít độc tính với tủy hơn, tỷ lệ biến chứng và tử vong khi ghép tủy sau dùng hydroxyurea thấp hơn sau dùng busulfan. Do đó, busulfan được sử dụng ở hàng thứ hai trong điều trị hóa chất khi bệnh nhân không dung nạp với các thuốc khác.
a- Hydroxyurea (Hydréa):
Thuốc có tác dụng giảm nhanh số lượng bạch cầu do đó cần phải theo dõi sát và kiểm tra số lượng bạch cầu thường xuyên.
Liều ban đầu thông thường từ 1 đến 4 g/ngày cho tới khi số lượng bạch cầu giảm xuống khoảng 10.000/mm3 Tiếp sau đó có thể dùng ở liều 0,5 đến 2g/ngày hoặc ngừng thuốc sao cho số lượng bạch cầu đạt từ 5.000 đến 20.000/mm3
b- busulfan
Đây là thuốc thuộc nhóm alkyl hoá, có tác dụng ức chế sự tăng sinh các tế bào gốc. Thời gian đáp ứng của bệnh với thuốc kéo dài hơn so với hydroxyurea
Liều: 2 – 10mg / ngày, uống liên tục từ 7 đến 10 ngày. Khi bạch cầu hạ xuống còn 50% cần giảm còn 1/2 liều. Cần lưu ý là bạch cầu tiếp tục hạ trong 1-2 tuần sau khi ngừng thuốc.
Bố cục chúng tôi trình bày là theo mức độ khả thi tại Việt Nam hiện nay theo thứ tự từ phương pháp dễ thực hiện đến phương pháp khó thực hiện (nhưng có thể tiến hành trong tương lai gần). Trong từng mức độ khá thi. sẽ theo thứ tự từ phương pháp tối ưu đến phương pháp tạm thời.
| Số lượng bạch cầu máu ngoại vi | Liều dùng | |
| Hydroxyurea | busulfan | |
| > 80.000/mm3 | 3 -4 g/ngày (có thể đến 6g/ngày) | 8-10 mg/ngày |
| 20.000- 80.000/mm3 | 1,5 – 2 g/ngày | 4 – 6 mg/ngày |
| 10.000- 20.000/mm3 | 0,5-1 g/ngày | 2 – 4 mg/ngày |
| < 10.000/mm3 | Ngừng thuốc | Ngừng thuốc |
2. Interferon alphd
Interferon alpha có khả năng làm lui bệnh khá tốt không những trên lâm sàng và huyết học mà còn cả vể di truyền học tế bào (làm giảm hoặc loại trừ được dòng tế bào mang nhiễm sắc thể Ph ở máu và tủy xưong) mà các hoá chất không làm được. Do đó, thuốc có tác dụng giúp kéo dài thời gian sống một cách đáng kể. Tỷ lệ sống 5 năm là 57% ờ bệnh nhân được điều trị bằng interferron alpha so với 42% ở các bệnh nhân được điều trị hoá chất (p < 0,00001). Kết hợp interferon alpha với cytosine arabinoside (Ara-C) làm tăng tỷ lệ đáp ứng về huyết học và di truyền học tế bào nhưng cũng tăng độc tính.
Hiện nay chưa có tài liệu nào nói đến việc dùng Interferon alpha cho trẻ em bị bạch cầu tủy mạn. Vì vậy chúng tôi chỉ đề xuất cách dùng cho người >18 tuổi.
Liều dùng: 3- 9 triệu UI/ ngày, tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Nên bắt đầu với liều thấp 3 triệu UI/ ngày rồi tăng dần lên 9 triệu UI/ ngày ở vài tuần sau. Thời gian điều trị tuỳ thuộc vào mức độ đáp ứng về huyết học và di truyền học tế bào.
Sốt, chán ăn, đau co, đau khớp là các tác dụng phụ hay gặp khi dùng interíeron alpha. Các tác dụng phụ này sẽ giảm khi dùng kèm thêm các thuốc giám đau hạ sốt thông thường. Tuy vậy khi độc tính trên hệ thần kinh xuất hiện cần giám liều hoặc ngừng thuốc.
3. Imanitib mesylate
Imanitib mesvlate (Gleevec, Glivec) là thuốc ức chế đặc hiệu với tyrosine kinase BCR-ABL. Ban đầu thuốc được thử nghiệm ở những bệnh nhân thất bại với điều trị interferon alpha cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về huyết học tới 96%, đáp ứng hoàn toàn về di truyền học tế bào là 48%. Thử nghiệm lớn so sánh giữa imanitib với interferon alpha kết hợp Ara-C liều thấp cho 1106 bệnh nhân mới dược chẩn đoán bạch cầu tủy mạn cho thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về di truyền học tế bào của nhóm imanitib mesylate là 76,2% và của nhóm interferon kết hợp Ara-C là 14.5%. Chất lượng sống của bệnh nhân được điều trị imanitib cũng cao hơn nhóm interíeron kết hợp Ara-C. Đến nay, imanitib được coi là thuốc được lựa chọn đầu tiên cho bệnh nhân mới được chẩn đoán bạch cầu tủy mạn không thích hợp ghép tế bào gốc. Liều thường dùng là 400 mg/ngày. Chỉ một số ít trường hợp không dung nạp được với imanitib mới cần chuyển sang interferon alpha.
4. Tia xạ vào lách
Một số bệnh nhân đã điều trị hoá chất lâu mà lách không thu nhỏ lại được nhiều hoặc chưa điều trị nhưng lách quá to gây đau hoặc chèn ép vào cấc cơ quan khác trong ổ bụng thì tia xạ vào lách được đặt ra.
Ngoài tác dụng co nhỏ lách, phương pháp này còn làm giảm số lượng bạch cầu và tăng hồng cầu, do đó cải thiện được tình trạng bệnh trong một thời gian nhất định.
Tia xạ với trường chiếu dựa trên kích thước của lách. Lách co nhỏ lại thì trường chiếu cũng phải thu lại. Trường hợp lách quá to. cần chia làm nhiều trường vào từng phần của lách. Liều lượng: lGy/ ngày. Trong quá trình điều trị, cần kiểm tra thường xuyên số lượng bạch cầu, chỉ ngừng tia khi số lượng bạch cầu xuống đến 6000/mrrL hoặc không sờ thấy lách nữa.
5. Tia xạ vào các ổ bệnh ngoài tủy
Một số bệnh nhân có các khối u bạch cầu hạt ngoài tủy như ở xương, phần mềm… cần được tia xạ tại chỗ kết hợp với điều trị hoá chất toàn thân.
6. Cắt lách
Biện pháp này hiện nay ít dùng bởi có nhiều biến chứng sau khi cắt lách. Mặt khác, tia xạ vào lách đã thay thế cho phần lớn chỉ định cắt lách trước đây. cắt lách chỉ có chỉ định khi có nguy cơ nhồi máu hoặc vỡ lách.
7. Gạn bạch cầu (leukapheresis)
Ở những trung tâm có điều kiện, có thể thực hiện phương pháp gạn bạch cầu như là một biện pháp ban đầu và tạm thời cho một số trường hợp sau:
+ Bệnh nhân có bạch cầu tăng rất cao gây các triệu chứng và dấu hiệu của rối loạn về tuần hoàn ở phổi, não, mắt, tai, dương vật…
+ Các bệnh nhân đang có thai cần tránh các tác dụng sinh quái thai của thuốc hoá chất.
Gạn bạch cầu còn có lợi ích giảm được liều hoá chất cần dùng và giảm acid uric do lượng bạch cầu lớn bị phân huý sinh ra.
8. Điều trị hỗ trợ
a- Phòng chống tác mạch
Khi có tăng tiểu cầu, cần phải lưu ý chống tắc mạch. Thuốc hay được dùng là Aspirin với liều từ 1 -1,5 g/ngày, uống 2 ngày liền mỗi tuần. Thuốc chỉ có tác dụng chống tập kết tiểu cầu. Khi các thuốc hóa chất và interferon alpha không kiểm soát được tăng tiêu cầu, có thể gạn tiếu cầu (plateletpheresis).
b- Phòng bệnh thận do tăng acid uric
Xét nghiệm acid uric máu cần được làm thường xuyên trước và trong khi điều trị. Khi điều trị số lượng bạch cầu bị tiêu huỷ tăng lên dẫn đến tăng acid uric máu gây rối loạn chức năng thận và có thể suy thận.
Đề phòng hiện tượng này, trong khi điều trị cần dùng thêm Allopurinol với liều ban đầu 400 – 600 mg /ngày trong 3 ngày, sau đó dùng với liều 100 mg/ngày trong 4 ngày nưa. Ngoài ra cần truyền thêm dịch và kiềm hóa nước tiểu.
c- Bồi phụ máu (hoặc các sản phẩm từ máu), bồi phụ nước, điều chỉnh điện giải, chống nhiễm trùng: khi cần thiet.
Giai đoạn tiến triển
Imatinib vẫn có tác dụng tốt trong giai đoạn này với tỷ lệ thoái lui hoàn toàn về huyết học đạt tới 40% và thoái lui hoàn toàn về di truyền học tế bào đạt 20%. Thông thường cần sử dụng liều cao hơn (600mg/ngày) so với điều trị giai đoạn mãn.
Một số nghiên cứu sử dụng phối hợp imatinib với hoá chất giúp ổn định bệnh thêm một thời gian nữa. Thực te, người ta sử dụng imatinib làm cầu nối trong thời gian đợi tế bào gốc tạo máu dị gen.
Giai đoạn cấp
Điều trị theo dạng chuyển cấp của bệnh, nói chung, kết quả điều trị giai đoạn này còn thấp.
1. Giai đoạn cấp dạng lympho
Điều trị như cho các trường hợp bệnh bạch cầu lympho cấp. Thời gian sống của bệnh nhân trung bình ở giai đoạn này từ 4 đến 6 tháng.
2. Giai đoạn cấp dạng tủy
Điều trị như bệnh bạch cầu tủy cấp, trong đó săn sóc hỗ trợ là chủ yếu. Tiên lượng chung của dạng nẩy thường xấu.
Ghép tế bào gốc tạo máu
Ghép tế bào gốc tạo máu (từ tủy xương, máu ngoại vi, dây rốn) có thể tiến hành ở mọi giai đoạn bệnh nhưng kết quả cao nhất được thấy ở các bệnh nhân trong giai đoạn mạn tính, nhất là trong năm đầu. Hiện nay, người ta mới chỉ ghép tủy cho các bệnh nhân dưới 55 tuổi. Chỉ có không quá nửa số bệnh nhân bạch cầu tủy mạn thích hợp cho ghép tế bào gốc do có nhiều bệnh nhân tuổi cao hoặc có các bệnh kèm theo.
Phương pháp được sử dụng nhiều là ghép tế bào gốc tạo máu dị gen và là phương pháp duy nhất có ý nghĩa điều trị triệt căn trong bạch cầu tủy mạn. Ghép te bào gốc tự thân còn đang trong nghiên cứu và chỉ có tác dụng kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân hơn la điều trị triệt để.
Ghép tế bào gốc dị gen được tiến hành bằng cách sử dụng tế bào gốc của anh em hoặc những người khác trong gia đình hoặc của những người khong phải họ hàng nhưng phù hợp HLA ghép cho bệnh nhân sau khi đã dùng hoá chất liều cao.
Tỷ lệ tử vong ngay sau khi ghép tủy khá cao (20% – 40%) chủ yếu do mảnh ghép chong vật chủ và do nhiễrn trùng. Tuy vậy, sau khi ghép thành công, có tới 50-60% bệnh nhân vẫn không tái phát tại thời điểm 10 năm và tỷ lệ sống 15 năm là 43%.
TIÊN LƯỢNG
Đối với bệnh nhân được điều trị theo các phương pháp cổ điển (chưa có interferon alpha). các yếu tố tiên lượng quan trọng gồm:
Kích thước lách và tỷ lệ tế bào non lưu hành trong máu càng tăng, tiên lượng càng xấu.
Tuổi: tuổi càng cao, tiên lượng càng xấu
Số lượng tiểu cầu > 700.000/mm3 có thời gian sống ngắn hơn
Tỷ lệ tế bào non trong tủy > 5% cũng là các yếu tố tiên lượng xấu.
Các bệnh nhân được điều trị interferon alpha, ngoài các yếu tố tiên lượng trên, người ta thấy tỷ lệ bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm tăng > 15% cũng có ý nghĩa tiên lượng xấu.