Tình trạng Tăng canxi máu – Nguyên nhân và điều trị

Tăng canxi máu được định nghĩa là khi có lượng canxi trong máu tăng quá mức. Tùy thuộc vào quần thể được nghiên cứu, tình trạng tăng canxi máu tác động tới 0,1% đến 2,6% các bệnh nhân nằm viện, trong đó bệnh lý ác tính và cường cận giáp tiên phát (PHP: primary hyperparathyroidism) chiếm 50% đến 90% tất cả các trường hợp. Trong bối cảnh gặp trong bệnh viện, bệnh lý ác tính là nguyên nhân chính của tăng canxi máu, tình trạng này thường có biểu hiện lâm sàng cấp tính hơn. Vì vậy, một diễn biến mang tính mạn tính thường là một chứng cứ cho các quá trình bệnh lý nền – bệnh nhân được ghi nhận bị tăng canxi máu càng kéo dài, càng ít khả năng tình trạng này do một bệnh lý ác tính gây nên. Ngược lại, tăng canxi máu tiến triển càng nhanh, càng nhiều khả năng tình trạng này do một bệnh lý ác tính gây nên.

NGUYÊN NHÂN

Các rối loạn gây tăng canxi máu được phân loại một cách đơn giản nhất là theo nồng độ hormon cận giáp (PTH): (a) phụ thuộc PTH (PTH tăng cao hoặc bình thường một cách không phù hợp) và (b) không phụ thuộc PTH (PTH thấp) Bảng 21.1.

Tình trạng tăng canxi máu phụ thuộc vào hormon cận giáp

Tăng canxi máu kết hợp với một nồng độ PTH bình thường một cách không phù hợp hoặc tăng cao được coi là phụ thuộc PTH. Nói cách khác, PTH là lực dẫn (driving force) đối với tình trạng tăng nồng độ canxi máu.

Được thảo luận chi tiết hơn trong bài Tình trạng cường cận giáp, tăng PTH sẽ gây tăng nồng độ canxi máu theo ba cơ chế tách biệt.

• Tăng 1,25(OH)₂D dẫn tới tăng hấp thu canxi từ lòng ruột
• Có tình trạng tăng tái hấp thu canxi từ xương
• Có tình trạng tăng tái hấp thu canxi của thận

Cường cận giáp tiên phát

Nguyên nhân thường gặp nhất của tăng canxi máu phụ thuộc PTH là tình trạng cường cận giáp tiên phát (PHP). Một cách điển hình, cường cận giáp tiên phát do u biểu mô tuyến (adenoma) của tuyến cận giáp gây nên; tuy nhiên, tình trạng quá sản và ung thư biểu mô của cả bốn tuyến cận giáp cũng được gặp và có thể là một phần của một hội chứng mang tính gia đình, như hội chứng u tân sinh nhiều tuyến nội tiết (MEN syndromes). Cường cận giáp tiên phát được kết hợp với tình trạng tăng PTH trong bệnh cảnh tăng nồng độ canxi máu. ở vào giai đoạn sớm nhất của rối loạn này, tình trạng cường cận giáp tiên phát “incipient” có thể xảy ra với nồng độ canxi máu bình thường, song cường cận giáp thứ phát (rất thường gặp do thiếu hụt vitamin D hoặc bệnh thận mạn) phải được loại trừ đầu tiên. Giảm phosphat máu kết hợp với tăng bài xuất canxi trong nước tiểu cũng được gặp một cách điển hình.

Các biến chứng được gặp bao gồm nephrolithiasis và giảm tỷ trọng vùng vỏ xương dẫn tới tình trạng loãng xương.

Tăng canxi máu, giảm canxi niệu mang tính gia đình

ít gặp hơn nhiều so với cường cận giáp tiên phát, tăng canxi máu giảm canxi niệu mang tính gia đình (FHH) do một khiếm khuyết nhận cảm canxi gây nên và tình trạng này làm tăng điểm cài đặt (set point) đối với tính hằng định nội môi của canxi máu (Xem thêm Tình trạng cường cận giáp). Trong rối loạn di truyền tính trội theo nhiễm sắc thể thường này, bài xuất PTH chỉ bị ức chế ở mức nồng độ canxi máu cao hơn nồng độ bình thường. Tăng nồng độ canxi và PTH thường chỉ ở mức độ nhẹ, bài xuất canxi niệu thường thấp và các biến chứng ít gặp. Tiền sử trước đó bệnh nhân có nồng độ canxi máu bình thường giúp loại trừ một cách dễ dàng chẩn đoán tăng canxi máu giảm canxi niệu mang tính gia đình, do đây là một rối loạn tồn tại suốt cuộc đời của bệnh nhân.

Bảng 22-1. Chẩn đoán phân biệt tăng canxi máu

Phụ thuộc vào hormon cận giáp (PTH- dependent)

• Cường cận giáp tiên phát (PHP)
• Cường cận giáp bậc ba (Tertiary hyperparathyroidism)
• Tăng canxi máu giảm canxi niệu có tính gia đình (FHH)
• Hội chứng u tân sinh nhiều tuyến nội tiết (MEN syndromes)
• Điều trị lithium

Không phụ thuộc vào hormon cận giáp (PTH- independent)

Liên quan với bệnh lý ác tính

• Bài xuất các peptid liên quan với PTH
• Hoạt hóa hủy cốt bào (Osteoclastic)
• Chế tiết vitamin D
• Do các cơ chế không được biết

Liên quan với vitamin D

• Bệnh lý tạo u hạt (granulomatous disease)
• Nhiễm trùng (mycobacterial, nấm…)
• Không do nhiễm trùng (bệnh sarcoidosis, u hạt tăng bạch cầu ưa acid, bệnh tạo u hạt của Wegerner V..)
• Ngộ độc vitamin D
• Hội chứng Williams

Các bệnh nội tiết khác

• Cường giáp
• U tủy thượng thận
• Suy thượng thận
• Các khối u tế bào tụy đảo

Các tình trạng khác

• Bất động
• Hội chứng kiềm – sữa (Milk – alkali syndrome)
• Các ngộ độc và dùng thuốc khác

MEN: Multiple endocrine neoplasia; PHP: Primary Hyperparathyroidism; FHH: Familial Hypocalciuric Hypercalcemia

Lithium

Điều trị bằng lithium cũng có thể dẫn tới tăng canxi máu ở 15% đến 60% số bệnh nhân do cơ chế không được biết rõ gây đẩy dịch điểm cài đặt (set point) đối với nhận cảm nồng độ canxi theo cách tương tự với khuyết tật được thấy trong tăng canxi máu giảm canxi niệu có tính gia đình. Tuy vậy, các bệnh nhân này thường không có triệu chứng, với tăng nhẹ nồng độ canxi máu và PTH, bài xuất canxi niệu điển hình thường thấp và các biến chứng ít gặp. Tình trạng tăng canxi máu thường tự khỏi sau khi bệnh nhân ngừng dùng lithium.

Tăng canxi máu không phụ thuộc vào hormon cận giáp (PTH- Independent)

Tăng canxi máu liên quan với bệnh lý ác tính

Tăng canxi máu là một rối loạn chuyển hóa có nguy cơ đe dọa tính mạng cho bệnh nhân, thường gặp nhất được kết hợp với các u tân sinh ác tính, tình trạng này xảy ra với tần suất được ước tính vào khoảng 10% đến 20% tất cả các bệnh nhân ung thư lớn tuổi. Tình trạng này cũng xảy ra ở trẻ em bị ung thư, song với tần suất chỉ là 0,5% đến 1% (www.cancer.gov 2007). Tần suất gặp tăng canxi máu ở các bệnh lý ác tính khác nhau được trình bày trong Bảng 21.2.

Hội chứng tăng canxi máu thể dịch của bệnh lý ác tính (HHM) là nguyên nhân thường gặp nhất của tăng canxi máu do bệnh lý ác tính. Hội chứng tăng canxi máu thể dịch của bệnh lý ác tính được trung gian qua peptid có liên quan với PTH (PTHrP), một peptid với nhóm tận amin (amino-terminus) tương đồng (homology) với PTH và có một hoạt tính sinh học tương tự. Thường được gặp ở các bệnh nhân bị ung thư biểu mô loại tế bào vẩy và ung thư thận, buồng trứng và bàng quang, tăng canxi máu thể dịch của bệnh lý ác tính cũng là một biến chứng thường gặp ở bệnh nhân bị u lympho kết hợp với virus gây u lympho/bệnh lơxêmi tế bào T của người typ 1 (HTLV-1). Tăng canxi máu thể dịch của bệnh lý ác tính có thể được phân biệt với cường cận giáp tiên phát dựa trên bằng chứng có tăng nồng độ PTHrP xảy ra trong bệnh cảnh tăng nồng độ canxi máu với PTH bị ức chế. Thêm vào đó, khác với cường cận giáp tiên phát, nồng độ 1,25(OH)₂D và hấp thu canxi ở ruột sẽ thấp một cách điển hình. Các cơ chế liên quan với các khác biệt nói trên còn chưa được biết rõ do các biến đổi trong chức năng sinh lý xương và thận gần giống hệt như vậy xảy ra khi hoặc PTHrP hoặc PTH được truyền cho người. Bảng 21-2. Tần suất gặp tăng canxi máu trong các loại bệnh lý ác tính khác nhau

Thường gặp hơn

• Ung thư vú có di căn xương
• Ung thư tế bào vẩy (squamous cell cancers) (đặc biệt là ung thư phổi)
• Bệnh đa u tủy xương
• Ulympho tế bào T và tế bào B
• Bệnh Hodgkin
• U tế bào tụy đảo
• Ung thư biểu mô đường mật (cholangiocarcinoma)

Thường gặp

• Ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) (phổi, thận, tụy, buồng trứng) Không thường gặp
• Ung thư vú song không có di căn xương
• Ung thư phổi tế bào nhỏ
• Ung thư đại tràng
• Ung thư tử cung
• Các bệnh lý ác tính ẩn (occult malignancy)

Thường ít gặp hơn, tăng canxi máu liên quan với bệnh lý ác tính có thể xảy ra khi có tình trạng tổn thương hệ cơ xương từ một ung thư tiên phát cơ quan tạo máu (ví dụ: đa u tủy xương, bệnh lơxêmi và u lympho) hoặc các di căn vào hệ cơ xương từ một u đặc (ví dụ: ung thư vú) gây tình trạng tiêu xương cục bộ. Tăng canxi máu ở các bệnh nhân này khởi thủy được cho là do tình trạng phá hủy thực thể trực tiếp bởi các tế bào ung thư gây nên; tuy nhiên, ngày càng có nhiều chứng cứ cho thấy quá trình này được trung gian một cách gián tiếp thông qua sự hoạt hóa hủy cốt bào (osteoclasts). Các yếu tố paracrin hoặc cytokin chính xác nào tham gia vào quá trình này còn chưa được xác định. Trong ung thư vú, PTHrP được sản xuất tại chỗ cũng có thể có tác động gây tình trạng tiêu hủy xương của hủy cốt bào, ngay cả khi nồng độ của hormon này trong huyết thanh thấp, về phương diện lâm sàng, các bệnh nhân này có thể được phân biệt với cả cường cận giáp tiên phát (PHP) và tăng canxi máu thể dịch của bệnh lý ác tính (HHM) dựa trên dấu hiệu PTH và PTHrP thấp trong bệnh cảnh tăng canxi máu. Các bệnh nhân này cũng thường điển hình có nồng độ 1,25(OH)₂D thấp và gia tăng phân số bài xuất của canxi.

Bài xuất PTH ngoại vị từ các ung thư biểu mô (carcinomas) của phổi, tuyến ức, buồng trứng và các khối u thần kinh-nội tiết không biệt hóa là một nguyên nhân cực kỳ hiếm gặp của tăng canxi máu liên quan với bệnh lý ác tính. Các u lympho cũng đã được mô tả gây tăng canxi máu thông qua tăng tổng hợp 1,25(OH)₂D.

Hội chứng kiểm-sữa (Milk-Aikali Syndrome)

Hội chứng kiềm sữa được mô tả lần đầu tiên vào năm 1920 khi điều trị bệnh lý ổ loét dạ dày – tá tràng có liên quan với sử dụng các sản phẩm sữa và bột kiềm. Hiện tại, tình trạng này thường được gặp ở bệnh nhân dùng một lượng quá mức các chất trung hòa acid dịch vị có chứa canxi hoặc các chất bổ sung dinh dưỡng để dự phòng bệnh loãng xương, hiện là nguyên nhân thường gặp vào hàng ỉhứ ba gây tâng canxi máu. Tất cả các biểu hiện cấp, bán cấp và mạn tính của hội chứng này đều bao gồm tình trạng tăng canxi máu, nhiễm kiềm và suy thận. Tăng canxi máu được kết hợp với ức chế PTH; tuy nhiên, cường cận giáp dội lại với tăng nồng độ PTH có thể gặp nếu PTH được định lượng sau khi gây thiếu hụt thể tích quá tích cực dẫn tới giảm nhẹ nồng độ canxi máu. Một cách điển hình, để gây nên hội chứng này, cần một khẩu phần nhập canxi > 5 g/ngày, song còn phụ thuộc vào độ nhạy cảm của từng cá thể bệnh nhân (hấp thu tại ruột non và độ thanh thải canxi của thận). Một khi tăng canxi máu xuất hiện, nó có xu hướng gây tình trạng thiếu hụt thể tích thông qua gây nôn và tăng bài xuất natri và nước của thận. Sau đó, tình trạng thiếu hụt thể tích dẫn tới nhiễm kiềm do thu giảm thể tích tuần hoàn do tăng tái hấp thu bicarbonat ở ống thận gần, tăng nồng độ canxi máu làm nặng thêm tình trạng nhiễm kiềm do thu giảm thể tích tuần hoàn nói trên do ức chế PTH mà hormon này bình thường ức chế tái hấp thu bicarbonat ờ ống thận gần. Bản thân tình trạng nhiễm kiềm làm gia tăng chọn lọc tái hấp thu canxi tại các đơn vị cầu thận xa, vì vậy làm tình trạng tăng canxi máu gia tăng nặng thêm. Toàn bộ hội chứng này có xu hướng thuyên giảm sau khi ngừng sử dụng canxi bổ sung, song trong thể mạn tính, tình trạng suy thận có thể tiếp diễn.

Tăng canxi máu liên quan với vitamin D

Tăng canxi máu có thể do uống quá mức vitamin D hoặc do tăng quá trình chuyển đổi từ 25(OH)D thành 1,25(OH)₂D gây nên. cần phải uống kéo dài trên 50.000- 100.000 lU/ngày ergocalciferol (vitamin D₂) hoặc cholecalciferol (vitamin D₃) để gây nên được tình trạng tăng canxi máu có ý nghĩa ở người bình thường. Do vitamin D hòa tan mạnh trong mỡ, tình trạng ngộ độc có thể tiếp diễn trong nhiều tuần. Uống quá mức hoặc do tai nạn 1,25(OH)₂D (calcitriol) cũng có thể dẫn tới tình trạng tăng canxi máu, song tình trạng này sẽ thuyên giảm sau vài ngày sau khi ngừng dùng thuốc.

Các bệnh lý u hạt có thể gây tăng canxi máu thông qua việc chuyển đổi 25(OH) D thành 1,25(OH)₂D bởi các đại thực bào mà các đại thực bào không nhận cảm với cơ chế điều hòa hồi tác (feedback) của canxi hoặc PTH. Tăng canxi máu xảy ra ở 10 đến 20% các bệnh nhân bị bệnh sarcoidosis và cũng được thấy kết hợp với u lympho; bệnh u hạt của Wegener; bệnh nhiễm beryllium (berylliosis); bệnh u hạt tăng bạch cầu ưa acid (eosinophilic granuloma); bệnh Crohn; viêm phổi tạo u hạt cấp (acute granulomatous pneumonia); bệnh u hạt gan (hepatic granulomatosis) bệnh u hạt do bột tal (talc granulomatosis); bệnh u hạt do Silicon; điều trị bằng BCG; viêm phổi do hít phải các hạt mỡ (lipoid pneumonia); và một số nguyên nhân nhiễm trùng bao gồm lao, nhiễm histoplasmose, nhiễm Candida, nhiễm coccidioido- mycose và bệnh sốt do mèo cào (cat scratch fever).

Bệnh tuyến giáp

Tăng canxi máu đã được ước tính là xảy ra ở 17 đến 50% các bệnh nhân bị cường giáp. Tình trạng tăng nồng độ canxi máu thường nhẹ và được giải thích là do tăng quay vòng canxi xương (bone turnover) gây nên. Điển hình, nồng độ PTH bị ức chế, song có thể bình thường. Tình trạng tăng canxi máu này thường thuyên giảm khi điều trị rối loạn tuyến giáp nền, mặc dù thuốc chẹn beta có thể mang lại một số lợi ích trong bệnh cảnh cấp. u tủy thượng thận

Tăng canxi máu là một biến chứng thường ít gặp của u tủy thường thận và có thể được kết hợp với cường cận giáp tiên phát như một bộ phận của MEN 2A. Thêm vào đó, u tủy thượng thận cũng được kết hợp với tăng canxi máu không phụ thuộc PTH trung gian qua vai trò của PTHrP.

Suy thượng thận

Suy thượng thận được kết hợp với tăng canxi máu. Suy thượng thận tiên phát đã được quy kết là thường gặp tăng canxi máu hơn, song đã có những báo cáo loạt bệnh gặp tăng canxi máu trong suy thượng thận thứ phát. Cơ chế sinh lý bệnh chính xác không được biết rõ, song tăng canxi máu được giải thích là do giảm thể tích trong lòng mạch và tình trạng cô đặc máu tương đối đối với albumin huyết thanh và canxi gắn với albumin.

Các khối u tế bào tụy đảo

Các khối u tế bào tụy đảo cũng được thấy kết hợp với tăng canxi máu, thường có liên quan với MEN 1. Tuy nhiên, một số khối u đã được thấy là chế tiết PTHrP. Trong một số loại u khác, bài xuất peptid ruột có tác dụng hoạt mạch (VIP) đã cho thấy là gây tăng canxi máu thông qua cơ chế không được biết rõ, song thường được kết hợp với hội chứng có tên viết tắt là WDHA: tiêu chảy phân nước, hạ kali máu, không có acid chlohydric dịch vị (watery diarrhea, hypokalemia, and achlorhydria).

Bất động

Bất động dài ngày điển hình sẽ gây hủy xương với tăng bài xuất canxi niệu mà tình trạng này trong một số trường hợp hãn hữu, cũng có thể gây tăng canxi máu. Tăng canxi máu do bất động thường gặp hơn ờ trẻ em và người tuổi vị thành niên, song tình trạng này cũng đã được mô tả ở bệnh nhân bị bỏng, bệnh nhân bị chấn thương cột sống hoặc các khiếm khuyết thần kinh nặng khác, các bệnh nhân có bệnh lý nền gây tình trạng quay vòng canxi xương cao (ví dụ: bệnh Paget). Tình trạng này xảy ra theo cơ chế nào còn chưa được hiểu biết đầy đủ, song có lẽ là do tăng hoạt tính của hủy cốt bào (osteoclast) và giảm hoạt tính của tạo cốt bào (osteoblast). Các dấu hiệu cận lâm sàng bao gồm tăng canxi niệu, tăng PTH và nồng độ 1,25(OH)₂D thấp. Cho bệnh nhân hoạt động thể lực trở lại bình thường điển hình sẽ giúp điều chỉnh tình trạng tăng canxi máu.

Vitamin A

Khẩu phần nhập vitamin A quá nhiều (> 50.000-100.000 lU/ngày) là một nguyên nhân hiếm gặp gây tăng canxi máu. Các dẫn xuất của acid retinoic được sử dụng để điều trị các bệnh lý ác tính cũng đã được báo cáo như một nguyên nhân của tăng canxi máu. Cơ chế nào gây ra tình trạng tăng canxi máu không được biết, song tình trạng này được cho là do tăng tiêu hủy xương (bone reorption) gây nên. PTH bị ức chế và chẩn đoán được khẳng định dựa trên có tăng nồng độ vitamin A trong huyết thanh. Do vitamin A có thể hòa tan mạnh trong mỡ, phải sau nhiều tháng sau khi ngừng sử dụng nguồn bổ sung vitamin A, tình trạng tăng canxi máu mới được giải quyết.

Ngộ độc nhôm

Trước đây, ngộ độc nhôm là một vấn đề có ý nghĩa ở bệnh nhân bị bệnh thận mạn được điều trị bằng lọc máu. Các bệnh nhân này có gia tăng nguy cơ bị tăng canxi máu do tình trạng tích tụ nhôm trong xương gây giảm hoạt tính tạo cốt bào và giảm tình trạng tích hợp canxi vào hệ xương. Khi được điều trị bằng calcitriol, tăng hấp thu canxi của ruột cùng với canxi trong dịch lọc làm tăng lượng canxi sinh khả dụng chảy vào trong cơ thể mà không có một kho chứa tích cực để tích trữ lượng canxi thừa, vì vậy, gây tăng canxi máu.

Do thuốc

Nhiều thuốc được thấy là đi kèm với tăng canxi máu. Đặc biệt là lợi tiểu, thiazid là thuốc thường được quy kết như một nguyên nhân gây tăng canxi máu. Tuy nhiên, tăng canxi máu do dùng lợi tiểu điển hình thường nhẹ và thoáng qua (1-2 tuần) trừ khi bệnh nhân có thêm tình trạng quay vòng canxi xương cao, như cường cận giáp tiên phát. Mặt khác, nồng độ PTH thường bình thường, tăng canxi máu được giải thích là tăng tiên phát do thận giảm bài xuất canxi mặc dù cũng có thể có các cơ chế khác tham gia.

Các thuốc khác đâ được báo cáo gây tăng canxi máu bao gồm estrogen được sử dụng để điều trị ung thư vú có di căn xương, dùng hormon tăng trưởng (GH) ở bệnh nhân nằm tại khoa Điều trị tích cực, dùng ganciclovir trong ghép thận, omeprazol trong điều trị viêm thận kẽ cấp tính, hóa trị liều bằng 8-CI-AMP vòng, ngộ độc mangan, dùng foscarnet, tiêm vaccin viêm gan B và sử dụng theophyllin.

BIỂU HIỆN

Các triệu chứng và dấu hiệu thực thể của tăng canxi máu thường có tương quan với tuổi của bệnh nhân, quá trình bệnh lý nền, các bệnh lý nội khoa đi kèm, mức độ, thời gian diễn biến và tốc độ hình thành tăng canxi máu. Bệnh nhân càng có tuổi hoặc là đối tượng có các bệnh nội khoa đi kèm đáng kể có nhiều khả nâng bị nhạy cảm với các tác động của tăng canxi máu. Tương tự, tăng canxi máu đi kèm với bệnh lý ác tính hoặc các nhiễm trùng có thể biểu hiện bằng các triệu chứng của bệnh lý nền; các biểu hiện này có thể chồng lấp với các triệu chứng của tăng canxi máu nhẹ. Nói chung, nồng độ canxi máu <12 mg/dL thường không có triệu chứng; nồng độ > 15 mg/dL gây các triệu chứng nặng như hôn mê và ngừng tim. Tuy nhiên, tình trạng tăng canxi máu kéo dài ngày hoặc hình thành chậm có thể được bệnh nhân dung nạp tốt; trái lại, tăng canxi máu tiến triển nhanh có nhiều khả năng sẽ gây triệu chứng. Câu châm ngôn cổ tiếng Anh “stones, bones, (psychiatric) moans, and (abdominal) groans”（Sỏi [thận]； xương; [tâm thần] kêu than; và [bụng] rên rỉ) là một công cụ hữu dụng để dễ nhớ các triệu chứng thường gặp nhất của tăng canxi máu.

Thận

Đái nhiều (polyuria) và khát nhiều (polydipsia) có thể xuất hiện nếu tăng nồng độ canxi máu mạn tính gây đái tháo nhạt căn nguyên thận. Bệnh sỏi thận được đi kết hợp với tăng canxi máu có từ lâu, rất thường gặp trong bối cảnh cường cận giáp tiên phát. Suy thận thứ phát do bệnh thận tăng canxi máu mạn tính có thể không có khả năng hồi phục.

Hệ xương

Các biểu hiện trên hệ xương của tăng canxi máu phụ thuộc vào tổn thương sinh lý bệnh nền. Các bệnh nhân bị cường cận giáp costhể xuất hiện tình trạng loãng xương (osteoporosis) hoặc loạn dưỡng xương xơ hóa và tạo nang (osteitis fibrosa cystica). Các bệnh nhân có bệnh lý ung thư nền có thể biểu hiện bằng đau xương do di căn hoặc gãy xương bệnh lý. Ngoài ra, bệnh nhân có thể có tình trạng vôi hóa di căn (metastatic calcification) ở cơ tim và các mô mềm.

Thần kinh

Các triệu chứng tâm thần kinh thường gặp, song cũng thường rất kín đáo. Các bệnh nhân bị tăng canxi máu nhẹ, mạn tính sẽ than phiền bị mệt，khó tập trung, trầm cảm và lo lắng. Một số bệnh nhân sẽ than phiền bị đau đầu, cảm xúc không ổn định và dễ kích thích, ở các bệnh nhân bị tăng canxi máu nặng hơn, bệnh nhân có thể có biểu hiện yếu cơ, thay đổi tính cách, lú lẫn, ảo giác, loạn thần và thậm chí hôn mê.

Đường tiêu hóa

Táo bón là triệu chứng tiêu hóa thường gặp nhất đi kèm với tăng canxi máu. Các triệu chứng khác bao gồm buồn nôn, nôn và chán ăn. Cũng có thể gặp ở một số bệnh nhân tình trạng kết hợp với viêm tụy và bệnh lý ổ loét dạ dày- tá tràng.

Tim

Tăng canxi máu có thể được kết hợp với tăng huyết áp và hiếm gặp hơn với loạn nhịp chậm. Các loạn nhịp thất cũng đã được báo cáo, song không chứng minh được mối quan hệ nhân-quả. Các dấu hiệu điện tâm đồ của tăng canxi máu bao gồm: khoảng QTc bị rút ngắn và block nhĩ thất độ 1. Khi tăng canxi máu nặng, đoạn ST chênh lên giống như hình ảnh của nhồi máu cơ tim đã được mô tả, điển hình là biểu hiện “cong võng dạng mũi xẻng”（“scooped” appearance) được theo sau bằng các sóng T không rõ ràng.

XỬ TRÍ

Quy trình thăm dò chẩn đoán

Quy trình thăm dò chẩn đoán ban đầu đối với tăng canxi máu khá đơn giản, cần tiến hành thu thập tiền sử và bệnh sử cẩn thận để đánh giá các triệu chứng của tăng canxi máu và tìm kiếm tất cả các thuốc, đồ ăn hoặc phơi nhiễm tiềm ẩn có thể giúp cắt nghĩa tình trạng bệnh. Một quy trình thăm dò chẩn đoán sinh hóa cơ bản nên được bắt đầu bằng một bộ xét nghiệm đánh giá tình trạng chuyển hóa hoàn chỉnh và PTH nguyên vẹn (intact PTH hay iPTH) để xác định xem tình trạng tăng canxi máu thuộc loại phụ thuộc PTH hoặc không phụ thuộc PTH. Xét nghiệm nồng độ canxi ion hóa có thể hữu ích, mặc dù nồng độ canxi ion hóa nhạy cảm với thay đổi pH máu và có mặt heparin, vì vậy có thể không phải lúc nào cũng có thể tin cậy được. Nếu PTH tăng cao, cũng nên tiến hành định lượng 25(OH)D, do tình trạng thiếu hụt vitamin D cực kỳ thường gặp và có thể gây tình trạng cường cận giáp thứ phát. Tuy nhiên, bản thân tình trạng thiếu hụt vitamin D có lẽ không gây ra tăng canxi máu. Nồng độ magiê và phosphat cũng có thể cung cấp các chứng cứ giúp cho chẩn đoán, song thường không quá hữu ích. Có thể tiến hành định lượng PTHrP nếu một bệnh lý ác tính bị nghi vấn và nồng độ PTH thấp. Lưu ý rằng, PTHrP không phản ứng chéo với thử nghiệm định lượng PTH và sẽ không làm tăng giả tạo nồng độ PTH.

Điều trị

Xử trí cấp cứu tăng canxi máu

• Khi nồng độ canxi máu < 12 mg/dL: Tăng canxi máu nhẹ <12 mg/dL thường không có triệu chứng và không cần điều trị cấp cứu, mặc dù bệnh nhân cần được theo dõi sát để phát hiện sự xuất hiện triệu chứng hoặc tình trạng tăng canxi máu tiến triển tồi đi. Điều trị nêm tập trung giải quyết nguyên nhân nền gây tăng canxi máu.
• Khi nồng độ canxi máu > 12 mg/dL: Khi nồng độ canxi > 12 mg/dL, điều trị cấp cứu có thể trở nên cần thiết, đặc biệt là khi bệnh nhân có triệu chứng hoặc có tăng rõ rệt nồng độ canxi máu. Phần lớn công việc xử trí cấp cứu tăng canxi máu tập trung vào việc làm tăng bài xuất canxi qua nước tiểu. Bệnh nhân phải được bồi phụ dịch tích cực bằng dịch muối đẳng trương trong vòng 24 đến 48 giờ để làm hạ thấp nồng độ canxi huyết thanh có thể tới mức từ 3 đến 9 mg/dL, tùy thuộc vào mức độ tăng canxi máu ban đầu. Chỉ sau khi bệnh nhân trở nên được bồi phụ đủ dịch và khi tình trạng tâng gánh thẻ tích có thể trở thành vấn đề đe dọa đối với bệnh nhân (ví dụ: ở bệnh nhân cao tuổi hoặc các đối tượng có rối loạn chức năng tim mạch nền), dùng thêm một lợi tiểu quai có thể giúp làm tăng bài xuất canxi. Một điều quan trọng được ghi nhận là gây bài niệu quá tích cực cho một bệnh nhân bị thiếu hụt thể tích có thể làm tăng canxi máu tiến triển tồi đi do làm gia tăng nặng thêm tình trạng mất thể tích. Thêm vào đó, cần thận trọng để tránh gây thiếu hụt kali và magiê. Chống chỉ định dùng lợi tiểu thiazid do thuốc làm thận tăng tái hấp thu canxỉ. Bệnh nhân có tình trạng thiểu niệu hoặc vô niệu hoặc các đối tượng có biểu hiện triệu chứng nặng, có thể cần chỉ định lọc máu cấp cứu với dịch lọc có canxi thấp.

Calcitonin cá hồi (4U/kg tiêm dưới da hoặc tiêm bắp mỗi 12 giờ/lần, được tăng liều tới 6-8 u/kg mỗi 6 giờ/lần) có ít tác dụng phụ và có thể được dùng kết hợp với bồi phụ thể tích trong lòng mạch và gây bài niệu trong điều trị cấp cứu tăng canxi máu, do thuốc có tác dụng nhanh (thường trong vòng 4-6 giờ) để làm hạ thấp nồng độ canxi máu. Tuy nhiên, đây là một thuốc tương đối yếu do thuốc chỉ giúp làm hạ thấp được nồng độ canxi huyết thanh xuống từ 1 đến 2 mg/dL, tình trạng mất tác dụng thuốc (tachyphylaxis) thường xuất hiện trong vòng 48 giờ đầu tiên sau khi dùng thuốc.

Điều trị kết hợp bằng cách thuốc có tác dụng kéo dài hơn để gây ngăn chặn tình trạng tiêu hủy xương cũng nên được xem xét sớm trong quá trình xử trí cấp cứu tùy theo mức độ nặng của tăng canxi máu và quá trình bệnh lý nguyên nhân. Nhiều biện pháp trong số các điều trị nói trên chỉ cho thấy hiệu quả sau điều trị vài ngày và duy trì bồi phụ thể tích bằng dịch muối đẳng trương không cho thấy có hiệu quả và gây bài niệu cưỡng bức có thể khó khăn.

Xử trí lâu dài tình trạng tăng canxi máu nặng

Các biện pháp điều trị thêm giúp làm giảm bớt tình trạng tăng canxi máu tập trung vào giải quyết nguyên nhân nền gây rối loạn nồng độ canxi máu.

Cường cận giáp tiên phát

Được thảo luận một cách chi tiết hơn trong chương 22: Tình trạng cường cận giáp, khi cường cận giáp tiên phát nặng hoặc có triệu chứng, cần điều trị bằng cắt bỏ tuyến cận giáp do các phẫu thuật viên có kinh nghiệm thực hiện. Cinacalcet (Sensipar) là một chất làm tăng đáp ứng của cơ thể với canxi ngoài tế bào (calcimimetic) đã được chứng minh hiệu quả ở bệnh nhân bị cường cận giáp thứ phát hoặc ung thư biểu mô cận giáp và có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân không thể hoặc không muốn phẫu thuật cắt bỏ tuyến cận giáp.

Tăng canxi máu liên quan với bệnh lý ác tính

Bisphosphonates là một chất tương đồng (analog) với pyrophosphat, một chất được tập trung tại các vùng có tình trạng quay vòng tại xương cao, ức chế cả tình trạng canxi hóa và tiêu hủy xương của hủy cốt bào. Hiện có trên thị trường nhiều loại bisphosphonat khác nhau và có hiệu quả trong điều trị tình trạng tăng canxi máu liên quan với bệnh lý ác tính; tuy nhiên, các bisphophonat thế hệ thứ hai (ví dụ: pamidronat và acid zoledronic) là các thuốc có tác dụng mạnh nhất. Điều trị chuẩn trước đây đối với tăng canxi máu mức độ từ vừa đến nặng là pamidronat (aredia) được cho như một liều duy nhất 60-90 mg truyền tĩnh mạch trong vòng 4 giờ, với liều thứ hai được cho sau ít nhất 7 ngày nếu chỉ thấy có đáp ứng một phần hoặc nếu tình trạng tăng canxi máu tái phát trong giai đoạn này. Gần đây hơn, acid zoledronic (Zometa) đã trở thành thuốc nhóm bisphophonat được lựa chọn, do tác dụng của thuốc mạnh hơn và thời gian cần truyền thuốc ngắn (4mg truyền tĩnh mạch trong vòng 15 phút). Giống như pamidronat, có thể cho dùng một liều thứ hai sau ít nhất 7 ngày nếu chỉ thấy có đáp ứng một phần hoặc nếu tình trạng tăng canxi máu tái phát trong giai đoạn này. Tất cả các bisphosphonat được dung nạp tốt, tác dụng phụ thường nhẹ và thoáng qua. sốt là phản ứng thường gặp nhất khi dùng thuốc đường tĩnh mạch. Độc tính với thận là tác dụng phụ nghiêm trọng thường gặp nhất, vì vậy cần theo dõi sát chức năng thận. Hoại tử xương tại xương hàm là một biến chứng cực kỳ hiếm gặp của liệu pháp bisphosphonat, song phải được xem xét khi bệnh nhân đang điều trị gần đây chịu một thủ thuật hàm mặt hoặc các đối tượng sẽ có kế hoạch được thực hiện thủ thuật loại này trong tương lai gần.

Gallium nitrat cũng đã được cho thấy là có hiệu quả trong điều trị tảng canxi máu liên quan với bệnh lý ác tính, bao gồm cả tăng canxi máu trung gian qua PTHrP, mà trong các tình trạng này bisphosphonat có thể có hiệu quả nhất định. It nhất có một nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng được cải thiện và khả năng dung nạp tương tự đối với pamidronat, song không có các so sánh trực tiếp đã được tiến hành với acid zoledronic. Thêm nữa, điều trị có thể bị hạn chế do cần phải điều trị liên tục trên 5 ngày và do có nguy cơ tiềm ẩn bị độc tính đối với thận.

Tăng canxi máu trong các bệnh máu ác tính được kết hợp với tăng sản xuất 1,25(OH)₂D có thể được điều trị hữu hiệu bằng glucocorticod với liều từ vừa đến cao (ví dụ: prednisolon 40-60 mg/ngày). Glucocorticoid làm tăng bài xuất canxi niệu và làm giảm hấp thu canxi của ruột, song thuốc cũng có thể có các tác dụng chống u trực tiếp. Nồng độ canxi thường giảm xuống trong vòng 48 giờ, với đỉnh đáp ứng xảy ra trong vòng 7-10 ngày.

Các bệnh u hạt

Glucocorticoid cũng có hiệu quả trong xử trí bệnh nhân bị bệnh lý u hạt do trong các bệnh này đại thực bào làm tăng chuyển đồi 25(OH)D thành 1,25(OH)₂D. Glucocorticoid liều từ thấp đến vừa (prednisolon 10-40 mg/ngày) có thể có hiệu quả giúp làm bình thường hóa nồng độ canxi máu, song có thể cần dùng các liều cao hơn. Hydroxychloroquin (Plaquenil) và ketoconazol có thể là một biện pháp điều trị thay thế hoặc bổ sung thêm hữu ích với liệu phát glucocorticoid.

Các nguyên nhân gây tảng canxi máu khác

Tăng canxi máu do thuốc hoặc do bổ sung quá liều cần được điều trị trước hết bằng cách ngừng dùng thuốc gây hại. Corticosteroid là điều trị triệt để đối với tăng canxi máu do suy thượng thận. Thuốc cũng có hiệu quả cao trong điều trị tăng canxi máu do dùng quá mức vitamin A và vitamin D. Ketoconazol tác động như một chất ức chế đối với quá trình hydroxy hóa cytochrome P-450 của 25(OH)D thành 1,25(OH)₂ D và cũng có thể có tác dụng trong điều trị tăng canxi máu do ngộ độc vitamin gây nên.

NHỮNG ĐIỂM QUAN TRỌNG CẦN GHI NHỚ

Hầu hết các trường hợp tăng canxi máu do cường cận giáp và bệnh lý ác tính gây nên song các nguyên nhân có thể điều trị được khác cũng cần được tìm kiếm khi chẩn đoán xác định còn chưa rõ ràng.

Các triệu chứng của tăng canxi máu thường kín đáo, song các biểu hiện nặng nề hơn có thể được tóm tat bang the classic memory aid “stones, bones, moans, and groans”

Tiền sử (đặc biệt là tính chất mạn tính và mức độ nặng) và nồng độ PTH thường cung cấp các chứng cứ hữu ích nhất để xác định nguyên nhân gây tăng canxi máu.

Xử trí cấp cứu đối với tăng canxi máu nặng được bắt đầu bằng bồi phụ tích cực thể tích trong lòng mạch; các thuốc dùng thêm cũng nên được xem xét sớm.

Điều trị dài ngày tập trung vào xử trí bệnh căn nền gây tăng canxi máu.