Tại sao cần có phác đồ hướng dẫn sử dụng Zeffix?
Zeffix TM (Lamivudine) là một điều trị mới bằng đường uống, mang tính sáng tạo, hiệu quả, dung nạp tốt trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính. Trong khi chờ đợi Zeffix được sự chấp thuận rộng rãi, thì một phác đồ hướng dẫn hợp lý, tối ưu trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính.
Phác đồ hướng dẫn điều trị Zeffix cung cấp thông tin gì?
Phác đồ điều trị được trình bày sau đây phản ánh quan điểm của những chuyên gia khoa học của công ty Glaxowellcome, và cũng là quan điểm của những chuyên gia đầu ngành trong Nhóm Tham vấn Viêm gan Quốc tế, nhóm họp vào ngày 1 – 2 tháng 4 năm 1999 (xin xem phụ lục 1). Phác đồ điều trị này có thể được thảo luận với những chuyên gia đầu ngành tại địa phương.
Phác đồ điều trị Zeffix cung cấp những thông tin sau:
- Chọn lọc bệnh nhân cho điều trị
- Theo dõi – quản lý bệnh nhân sử dụng Zeffix.
- Tiêu chuẩn ngưng điều trị
Lamivudine (ZeffixTM) là một điều trị mới, có mặt tại nhiều quốc gia và sẽ được sử dụng tại nhiều nước nữa trong hai thập kỷ tới.
Những yếu tố xem xét việc chọn lựa thuốc điều trị:
Nhiều yếu tố cần được xem xét khi quyết định chọn lựa thuốc điều trị cho bệnh nhân những yếu tố này gồm:
1. Tính thuận tiện của việc điều trị – Lamivudine được dùng qua đường uống chỉ với 1 viên1ngày trong khi alpha-interferon cần phải tiêm ít nhất 3 lần/tuần trong suốt thời gian điều trị.
2. Đặc điểm của bệnh nhân – có thể tác động lên kết quả điều trị (5):
Phái tính – Nam và nữ đều đáp ứng điều trị với Lamivudine, tương đương nhau, trong khi alpha-interferon thường hiệu quả hơn trên bệnh nhân
Tuổi mắc bệnh – Nhiễm bệnh ở tuổi trởng thành (lây nhiễm theo chiều ngang) hoặc lây nhiễm chu sinh (lây nhiễm theo chiều dọc) đều đáp ứng tốt với điều trị Lamivudine, trong khi alpha-interferon cho kết quả tốt hơn (xét về phản ứng chuyển huyết thanh HBeAg) trên bệnh nhân nhiễm virus ở tuổi trưởng thành. Nhiễm virus ở tuổi trưởng thành thường có men ALT tăng cao.
Chủng tộc – Đáp ứng điều trị với Lamivudine: là như nhau trên mọi chủng tộc, trong khi đó người Châu á thờng đáp ứng điều trị với alpha-interteron kém hơn so với người phương tây.
Nhiễm đồng thới: HIV – alpha-interferon bị chống chỉ định trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch trong khi Lamivudinel với liều cao hơn (150mg x 2 lần/ngày) được chỉ định sử dụng cho bệnh nhân có nhiễm HIV đồng thời với HBV.
Tình trạng HBeAg ban đầu – Cả hai tình trạng HBeAg ban đầu dương tính hoặc âm tính (biến chủng pre-core) đều đáp ứng với điều trị. Lamivudine: trong khi alpha-interferon cho đáp ứng tốt hơn với bệnh nhân có HBeAg (+)
Nồng độ men ALT ban đầu – ở những bệnh nhân có men ALT bạn đầu tăng cao thì điều trị Lamivudine và alpha-interferon đều cho tỷ lệ chuyến phản ứng huyết thanh HBeAg cao hơn so với những bệnh nhân có men ALT ban đầu bình thường. Tuy nhiên, Lamivudine làm cải thiện mô học của gan không phụ thuộc vào men ALT ban đầu.
- Tác dụng phụ của thuốc – Tác dụng phụ của Lamivudine được ghi nhận có tần suất tương đương giả dược, trong khi điều trị alpha-interferon thường có những triệu chứng giả cúm và nhiều tác dụng không mong muốn khác.
- Chống chỉ định với điều trị – Chống chỉ định của alpha-interferon gồm:
- Xơ gan hoặc bệnh gan mất bù
- Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm
- Có bệnh tim nặng
- Suy thận hoặc suy gan nặng
- Động kinh
- Điều trị thuốc ức chế miễn dịch gần đây (ngoại trừ corticoid ngắn hạn)
- Bệnh sử có bệnh tự miễn
Trái lại, chống chỉ định đối với Lamivdine chỉ gồm những bệnh nhân bị mẫn cảm với thành phần của chế phẩm
- Chi phí điều trị – Chi phí điều trị trực tiếp và những chi phí cho việc chăm sóc lâu dài cũng cần được cân nhắc khi lựa chọn thuốc cho bệnh nhân.
Chọn lọc bệnh nhân điều trị zeffixtm (lamivudine)
Hiệu quả lâm sàng của Lamlvudine đã được đánh giá trên nhóm bệnh nhân nào? Nhiều thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn III đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả lâm sàng của Lamivudine trên những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bằng chứng sao chép virus (7-10). Những bệnh nhân này bao gồm những người có HBeAg (+) chưa từng điều trị hoặc đã thất bại alpha-interferon (11) và những bệnh nhân có mang biến chủng pre-core (12). Lamivudine cũng được đánh giá trong những thử nghiệm không kiểm soát trên những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính với bệnh gan mất bù (13), trước và sau khi ghép gan (14), nhiễm đồng thời HLV, và những bệnh nhi với thời gian theo dõi là 12 tuần (15).Ngoài ra cũng có chương trình sử dụng Lamivudine cho những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do điều trị (ghép thận, hóa trị liệu) và những bệnh nhân có biểu hiện ngoài gan.
Hiệu quả của Lamivudine trên những bệnh nhân nêu trên?
Trên nhóm bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bằng chứng sao chép virus và có bệnh lý gan, Lamivudine cho hiệu quả đáng kể như sau:
- ức chế HBV DNA huyết thanh
- Tăng tỷ lệ biến mất HBeAg và chuyển phản ứng huyết thanh HBeAg
- Cải thiện tình trạng viêm hoại tử tế bào gan
- Giảm tiến triển xơ hóa
- Giảm tiến triển đến xơ gan
- Bình thường hóa men ALT
Những số liệu còn cho thấy sự cải thiện mô học gan không phụ thuộc vào nồng độ HBV DNA hoặc ALT ban đầu. Tỷ lệ chuyển phản ứng huyết thanh HBeAg cao hơn ở những bệnh nhân có men ALT ban đầu tăng cao. Không có sự khác biệt về tỷ lệ chuyển phản ứng huyết thanh HBeAg giữa các nhóm chủng tộc.
Chỉ định điều trị Lamlvudine:
Dựa trên những cơ sở khoa học sẵn có, Lamivudine được chỉ định ở những bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mãn tính (có HBsAg (+) >= 6 tháng), có bằng không sao chép virus (HBeAg (+) và hoặc HBV DNA (+) và có biểu hiện bệnh lý gan (tăng men ALT và / hoặc có bằng chứng mô học)
Ngoài ra, những bệnh nhân có HBeAg (-) có biểu hiện bệnh lý gan cần được khảo sát thêm để xác định có mang biến chủng pre-core hay không, những bệnh nhân này cũng có chỉ định điều trị Lamivudine
Hơn nữa, những số liệu từ những thử nghiệm lâm sàng không kiểm soát cũng hỗ trợ cho việc sử dụng Lamivudine trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bệnh gan mất bù hoặc bệnh nhân ghép gan. Cũng có thể xem xét điều trị Lamivudine cho những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có suy giảm miễn dịch và những bệnh nhãn có biểu hiện ngoài gan.
Quản lý bệnh nhân điều trị zeffixtm (lamivudine)
Quản lý bệnh nhân HBeAg (+):
Việc định thời gian theo dõi định kỳ tùy thuộc vào thói quen thực hành của từng địa phương. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân bệnh gan, nên kiểm tra men ALT mỗi 1 – 3 tháng, đáp ứng huyết thanh (HBeAg) mỗi 3 – 6 tháng sau 6 tháng đầu của điều trị. Kiểm tra men ALT hàng tháng trong vòng 3 tháng đầu và sau đó một lần mỗi 3 tháng có thể giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị. Khi men ALT đã trở về bình thường mà HBeAg vẫn còn dương tính thì vẫn tiếp tục điều trị Lamivudine (xin xem sơ đồ 3).
Quản lý bệnh nhân HBeAg (-) (có biến chủng pre-core):
Đối với những bệnh nhân này, HSeAg không thể dùng để theo dõi kết quả điều trị. Tuy nhiên, có thể sử dụng các xét nghiệm khác để theo dõi như là: men ALT, HBV, DNA nếu có. (xin xem sơ đồ 4)
Xử trí bệnh nhân có men ALT tăng trong thời gian điều trị Ze~ffix:
Nếu men ALT tăng cao đến mức lo ngại về mặt lâm sàng thì điều quan trọng là phải xác định xem bệnh nhân có uống Lamivudine theo đúng chỉ dẫn của thầy thuốc hay không (1 viên 100mg 1 lần / ngày).
Nếu đã xác nhận bệnh nhân có tuân thủ điều trị rồi thì cần xem xét đến thời gian điều trị. Biến chủng YMDD thường xuất hiện ở bệnh nhân điều trị lamivudine trên 6 tháng, vì vậy, men ALT tăng lên trước 6 tháng có nghã là do những nguyên nhân khác như là uống rượu, nhiễm thêm virus viêm gan A… cần được khảo sát thêm.
Nếu bệnh nhân điều trị Lamivudine trên 6 tháng, có men gan tăng đáng kể nhưng không kéo dài có thể do phản ứng chuyển huyết thanh HBeAg sắp xảy ra. Trong trường hợp men ALT tăng không đáng kể nhưng kéo dài thì có thể do xuất hiện biến chủng YMDD của HBV (16). Trên lâm sàng có thể hướng tới biến chủng YMDD khi men ALT tăng trên 1,3 lần so với giá trị trên của bình thường, đồng thời phát hiện có HBV DNA trong huyết thanh (chẩn đoán bằng thủ nghiệm lai ghép trong môi trường lỏng – solution hybridisation assay), tuy nhiên, những nguyên nhân khác làm tăng men gan cũng cần được loại trừ. Hướng xử trí sau đây phụ thuộc vào mức độ và thời gian tăng men ALT:
+ Nếu men ALT tăng kéo dài đến mức bằng hoặc cao hơn trước khi điều trị có nghĩa là không đạt được kiểm soát lâm sàng, như vậy cần xem xét đến việc ngưng Lamivudine, hoặc thêm một thuốc thứ hai như alpha-interferon, hoặc chuyển sang thuốc khác. Mặc dù không có bằng chứng hỗ trợ cho hai hướng hợp xử trí sau.
+ Nếu men gan ALT tăng nhưng dưới mức trước khi điều trị có nghĩa là nên tiếp tục điều trị Lamivudine để ngăn ngừa sự xuất hiện lại của chủng virus hoang dại. Vài bệnh nhân khi xuất hiện biến chủng YMDD thì kèm theo tăng men ALT (và xuất hiện lại HBV DNA trong huyết thanh), nhưng sau đó men gan dần dần trở về bình thường trong vòng 4 – 6 tháng sau khi tiếp tục điều trị Lamivudine (xin xem sơ đồ 5). Những số liệu theo dõi lâu dài, mặc dù còn hạn chế, đã cho thấy những bệnh nhân này vẫn đạt được phản ứng chuyển huyết thanh HBeAg và / hoặc cải thiện mô học gan khi tiếp tục điều trị Lamivudine dù có xuất hiện biến chủng YMDD. Tuy nhiên, người thầy thuốc vẫn có thể chọn lựa việc ngưng điều trị
Lamivudine trong trường hợp xuất hiện biến chủng YMDD mặc dù hiện nay chưa có những số liệu về hậu quả lâu dài của việc ngưng điều trị này.
TIÊU CHUẨN NGƯNG ĐIỀU TRỊ ZEFFLXtm (LAMiVUDiNE)
Khi nào ngưng điều trị Lsmivudine?
Chuyển phản ứng huyết thanh HBeAg đạt được trong thời gian điều trị Lamivudine thường bền vững sau khi ngưng điều trị (17). Vì vậy, khi phản ứng chuyển huyết thanh đã được xác nhận, đặc biệt khi không thực hiện được xét nghiệm HBV DNA, thì có thể ngng điều trị Lamivudine. Khi HBeAg mất trong huyết thanh mà chưa xuất hiện kháng thể anti-HBe thì cũng có thể xem xét ngưng điều trị Lamivudine mặc dù số liệu theo dõi lâu dài còn hạn chế. Những lý do khác để ngưng Lamivudine gồm: xuất hiện phản ứng phụ (hiếm gặp), bệnh nhân mong muốn có thai, không đáp ứng lâm sàng.
Thời gian điều trị Lamivudine cần được xác định cho từng bệnh nhân trên cơ sở những kết quả sau:
- Phản ứng chuyển huyết thanh HBeAg được xác nhận – ngưng điều trị
- Nghi ngờ nhiễm biến chủng YMDD – hoặc tiếp tục điều trị và theo dõi men ALT đều đặn, hoặc ngưng điều trị trong 3 tháng để chủng virus hoang dại xuất hiện lại, hoặc thêm thuốc thứ hai, hoặc thay thế bằng thuốc khác.
HBeAg vẫn còn dương tính, men ALT trở về bình thường và mất HBV DNA huyết thanh – tiếp tục điều trị.
Bệnh nhân có cần đwợc theo dõi sau khi ngưng điều trị Lamivudine không?
Tăng men ALT có thể xảy ra khoảng 25% trwờng hợp sau khi ngwng Lamivudine. Điều này thwờng xảy ra trong vòng 4 tháng đầu tiên, có lẽ do chủng virus hoang dại xuất hiện lại, men gan thường trở về bình thường mà không cần can thiệp điều trị, nhưng có thể xem xét việc điều trị lại Lamivudine.