Động kinh khó trị và phác đồ điều trị

Định nghĩa

Khoảng 1/40 người sẽ có 2 hoặc nhiều cơn động kinh ở một thời gian nào đó và 1/200 người chịu đựng động kinh mạn tính. Mặc dù sự sẵn có của thuốc chống động kinh nhưng nhiều trong số những bệnh nhân động kinh mạn tính này hầu như là khó điều trị và là một thử thách đối với các bác sĩ. Duncan (1996) đánh giá chung là 70 – 80% bệnh nhân động kinh mới được chẩn đoán có thể hy vọng khỏi sau 1 năm. Nhưng còn 1/4 – 1/3 bệnh nhân phát triển động kinh mạn tính hoặc động kinh dai dẳng mặc dù được điều trị. Nghiên cứu dân số đã chỉ ra 25 – 30% trong số bệnh nhân này có một hoặc nhiều cơn mỗi tháng.

Theo kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả (Annegers, 1979; Brorson và Wranne, 1967; Sillanpaa, 1990), 20- 30% bệnh nhân động kinh được thông báo là khó điều trị.

Bệnh nhân được coi là động kinh khó điều trị khi cơn của họ không đạt tới sự kiểm soát hoàn toàn trong 1 năm sau điều trị thích hợp.

Trong bảng phân loại bệnh ICD – 9, những loại động kinh khó điều trị được mã hóa 345.11, 345.41, 345.51, 345.91. Vì mức độ nặng khác nhau trong số bệnh nhân động kinh, sử dụng bảng phân loại là cần thiết để mã hóa đúng bệnh nhân động kinh.

Có thể phân loại động kinh khó điều trị khi ít nhất 5 trong số thuốc chống động kinh chủ yếu tỏ ra không hiệu quả ở liều thích hợp. Shorvon s. (2000) đã gợi ý rất hay là để xác định động kinh khó điều trị bởi số lượng của thuốc không hiệu quả được thử nghiệm, như khó điều trị mức hai là định rõ bởi thất bại hai thuốc, khó trị mức ba bởi thất bại ba thuốc…

Schmidt đã để nghị chia 6 thang điểm động kinh khó điều trị như là số lượng và liều thuốc đã sử dụng, nhưng còn chưa được sử dụng hệ thống trong nghiên cứu.

Sự phát triển của hệ thống phân loại đã thể hiện một bước quan trọng hướng tới đánh giá động kinh khó điều trị và đặc biệt trong đánh giá hiệu quả của chế độ điều trị khác nhau.

Các yếu tố nguy cơ trong động kinh khó trị

Nhiều yếu tố cho tiên lượng nghèo nàn và động kinh khó điều trị ở trẻ em đã được gợi ý. Các yếu tố này bao gồm khởi phát động kinh ở tuổi ấu thơ, động kinh triệu chứng, bất thường về thần kinh, rối loạn tâm thần, bất thường điện não đồ, sự có mặt của nhiều dạng cơn động kinh và kết quả điều trị ngắn hạn kém. Theo Sillapaa (1995), những loại cơn riêng biệt cũng có kết quả khác nhau khi theo dõi thời gian dài: cơn vắng ý thức thời thơ ấu, cơn co cứng, co giật có tỷ lệ khó điều trị là 20 – 30%. cơn động kinh cục bộ triệu chứng từng phần đơn giản 35-60%, cơn động kinh cục bộ triệu chứng từng phần phức tạp 40 – 60%, cơn co cứng co giật thứ phát 55 – 60%, hội chứng Lennox – Gastaut 50 – 70%.

Một nghiên cứu ở Phần Lan, 245 bệnh nhân động kinh trẻ em được nghiên cứu về động kinh khó điều trị, theo dõi trong 30 năm, 40 bệnh nhân (22%) tử vong và 178 bệnh nhân có dấu hiệu của một động kinh khó điều trị. Sau phân tích đa dạng hồi cứu, 4 yếu tố nổi bật như là tiên lượng độc lập của động kinh khó điều trị: kết quả điều trị ngắn hạn kém, xảy ra trạng thái động kinh, tần số cơn ban đầu cao và động kinh triệu chứng.

Số lượng tồn tại các yếu tố cho tiên lượng ở một bệnh nhân là quan trọng. Nguy cơ của kết quả điều trị hạn chế và động kinh khó điều trị tăng lên khi có nhiều yếu tố tiên lượng nghèo nàn. Trong số 4 yếu tố nguy cơ, động kinh triệu chứng và kết quả điều trị ngắn hạn kém là quan trọng hơn trong tiên đoán động kinh khó điều trị.

Rodin (1995) tiến hành một nghiên cứu theo dõi 90 bệnh nhân từ 5 – 12 năm sau lần đánh giá đầu tiên, bao gồm thử nghiệm tâm thần, đánh giá nhân cách và các chỉ số điện não đồ. Sự thay đổi này được liên quan với tình trạng cơn của bệnh nhân trong thời gian theo dõi và sau đó phân tích các yếu tố. Ba yếu tố liên quan tới tiên lượng nổi trội: yếu tố đầu tiên là sự thay đổi trí tuệ, mà nó liên quan trực tiếp hơn tới chức năng thần kinh tâm thần, Rodin gọi yếu tố này là động kinh phối hợp với tổn thương não; yếu tố thứ hai là các chỉ số điện não đồ và yếu tố thứ ba là vấn đề tâm thần.

Chậm phát triển tâm thần được xem như là một bằng chứng khác của rối loạn chức năng thần kinh. Nghiên cứu 194 bệnh nhân động kinh trẻ em trong 12 năm thấy rằng 36% vần còn cơn động kinh. Chậm phát triển tâm thần ở trẻ em được xác định với IQ nhỏ hơn 75 điểm, có nguy cơ cao tiếp tục cơn động kinh mặc dù có hay không bất thường thần kinh. Chỉ 38% của chậm phát triển tâm thần là hết cơn trong thời gian theo dõi so với 77% ở trẻ em bình thường.

Elwes và cộng sự (1984) nghiên cứu tiến cứu tiến hành trong 8 năm ở 106 bệnh nhân động kinh mới chẩn đoán. Tác giả thấy có nhiều yếu tố liên quan tới một tiên lượng xấu, bao gồm cơn từng phần cùng như cơn co cứng co giật và sự có mặt thêm vào của thiếu hụt thần kinh, tâm thần, xã hội. Nhưng mối liên quan có ý nghĩa nhất là tuân thủ điều trị kém. Điều đó cũng chứng minh rằng sự đáp ứng kém với thuốc chống động kinh trong 2 năm đầu tiên của điều trị là quyết định đối với tiến triển tương lai của bệnh. Nhưng kết quả này gợi ý ràng những trường hợp khó điều trị tiềm tàng có thể được xác định tương đối sớm, mà cho phép điều trị sớm những yếu tố tâm thần xã hội có thể xảy ra.

Động kinh khó điều trị cũng bắt đầu giống như động kinh. Động kinh khó điều trị là kết quả theo dõi của cả một quá trình điều trị. Tần suất cơn chỉ là một yếu tố trong quá trình này, những yếu tố khác là sự không tuân thủ, tác dụng phụ của thuốc chống động kinh, thiếu hụt tâm thần kinh, vấn đề xã hội. Hậu quả của động kinh khó điều trị là hậu quả của một quá trình, mà bắt đầu từ khi khởi phát động kinh.

Không tuân thủ trong điều trị động kinh và động kinh khó trị

Định nghĩa: tuân thủ điều trị có thể được định nghĩa như là phạm vi mà thái độ của một người đồng ý với phương pháp điều trị hoặc lời khuyến cáo về sức khỏe (Haynes, 1979).

Sự không tuân thủ được xác định như là một trong những vấn đề có ý nghĩa nhất, mà thực hành y học ngày nay phải đối mặt (Eraker và cộng sự, 1984).

Vấn đề đặc biệt của sự không tuân thủ trong điều trị động kinh đã được nhấn mạnh ở Hội nghị quốc tế đầu tiên về tuân thủ trong động kinh. Sự không tuân thủ trong điều trị thuốc chống động kinh là một yếu tố chính trong tái phát cơn ở bệnh nhân động kinh. Theo Tomson (1995), 50% số bệnh nhân không tuân thủ đã ảnh hưởng tới kết quả điều trị tối ưu, 1/5 – 2/5 số bệnh nhân đang điều trị động kinh là không tuân thủ ở một vài mức độ. Điều đó cũng là có lý để nói rằng sự không tuân thủ có một ảnh hưởng sâu xa đến kiểm soát cơn động kinh và là một yếu tố quan trọng đối với động kinh khó điều trị. Theo quan điểm của Cloyd (1998), hậu quả của việc không tuân thủ điều trị lên kiểm soát cơn động kinh bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau:

+ Tần suất cơn động kinh.

+ Phạm vi của sự không tuân thủ.

+ Nồng độ tối thiểu của thuốc chống động kinh có thể kiểm soát được cơn.

+ Thời gian bán hủy của thuốc chống động kinh.

Trong hai nghiên cứu tiến cứu, bệnh nhân đã được xác định là điều trị thất bại và tiến hành nghiên cứu sự tuân thủ của họ, Mc Glone và Pritty (1986) đã đánh giá sự không tuân thủ bởi phương pháp đo nồng độ thuốc chống động kinh ở 57 bệnh nhân vào Khoa Hồi sức. Kết quả là 47% của nồng độ thuốc ở dưới mức điều trị, và 25% đã ở dưới độ nhạy của thử nghiệm, chứng tỏ sự không tuân thủ nặng nề. Trong nghiên cứu thứ hai, Stanavvay và cộng sự (1985) đánh giá sự không tuân thủ bởi phỏng vấn bệnh nhân và đo nồng độ thuốc trong nước bọt của 95 bệnh nhân có cơn tái phát. Ở thời điểm phỏng vấn, 37% bệnh nhân đã không uống thuốc đều đặn theo như hướng dẫn. Một nghiên cứu tương tự cùng chỉ ra rằng 53% trong số 92 bệnh nhân đã không tuân thủ ở thời điểm xuất hiện cơn động kinh. Những nghiên cứu này dường như chứng tỏ rằng sự không tuân thủ là nguyên nhân thường xuyên của điều trị thất bại.

yếu tố quan trọng nhất là xác định nguyên nhân chính của việc tuân thủ. Mỗi bệnh nhân cần được xem xét một cách cụ thể. Nếu không tuân thủ do những yếu tố bên ngoài thì cần được giải quyết. Ví dụ một bệnh nhân vì kinh tê khó khăn thì có thể thay bằng thuốc rẻ hơn. Ngược lại giáo dục có thể là chiếc chìa khóa nếu bệnh nhân không hiểu được thời gian bán hủy của thuốc chống động kinh và không được thông báo về sự quan trọng của uông thuốc đều đặn.

Biện pháp xử trí chung

Khái niệm động kinh khó điều trị được quan tâm đến không chỉ bởi tần suất cơn, mà còn mức độ nặng và sự tác động của rối loạn cơn đến hoạt động xã hội của bệnh nhân. Từ quan điểm y học, động kinh khó điều trị có thể được chia ra tùy theo mức độ can thiệp của điều trị trước đây. Nhiều nghiên cứu từ những trung tâm chăm sóc động kinh toàn diện đã chỉ ra rằng có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân động kinh khó điều trị có thể được cải thiện từ việc đánh giá lại chẩn đoán và điều trị.

• Đánh giá tình trạng bệnh nhân trước khi bắt dấu vào điều trị

+ Xem lại chẩn đoán động kinh: xem xét lại chẩn đoán, bệnh sử đê loại trừ các trường hợp không phải động kinh và để xác định đúng thể động kinh. Cố gắng chứng kiến cơn, nếu cần có thể cho nhập viện. Một loạt điện não đồ bình thường nên cảnh giác một khả năng rằng cơn không phải động kinh, mặc dù đó là một quy luật không chính xác.

+ Chứng minh nguyên nhân: là rất quan trọng ở giai đoạn này để tìm hiểu chắc chắn nguyên nhân của cơn động kinh và đặc biệt để loại trừ bệnh lý tiến triển.

+ Phân loại cơn: có giá trị trong hướng dẫn lựa chọn thuốc.

+ Xem lại bệnh sử điều trị trước đây: đó là một bước cần thiết mà thường bị bỏ sót. Sự đáp ứng đối với một thuốc nói chung không thay đổi suốt thời gian. Các thuốc đã được dùng trước đây, thuốc đã từng có hiệu quả, thuốc đã ở liều tối đa, và lý do ngừng thuốc.

+ Xem xét sự tuân thủ: theo Alving (1995), phần lớn trẻ em động kinh sẽ trở nên hết cơn trong một thời gian dài theo dõi. Hầu như một nửa trong số đó, thuốc chống động kinh có thể được ngừng mà không có cơn tái phát. Sự ngừng thuốc thành công có thể ngay cả trẻ em chậm phát triển tâm thần nặng sau một thời gian hết cơn. Khoảng 1/5 trẻ em động kinh sẽ tiếp tục còn cơn. Sự khám xét tỷ mỉ sẽ chỉ ra rằng một số bệnh nhân trong số đó có thể hết cơn, khi chẩn đoán loại cơn, xác định cơn giả và thuốc điều trị được chọn lọc và sự tuân thủ của bệnh nhân được cải thiện.

Lập một kế hoạch điều trị dựa trên cơ sở của sự đánh giá mức độ của từng yếu tố. Kế hoạch nên được định hướng tới sự phối hợp thuốc và là một thử nghiệm quay vòng. Kế hoạch điều trị ngừng bước để thử nghiệm mỗi thuốc chống động kinh có thể sử dụng ở đơn liều hợp lý hoặc hai hay ba thuốc kết hợp, bao gồm sự quyết định thuốc nào được thêm vào để sử dụng, thuốc nào ngừng và thuốc nào được giữ lại.

+ Lựa chọn thuốc để thêm vào hoặc giữ lại: nên là những thuốc phù hợp với loại cơn động kinh và nó có thể chưa từng được sử dụng trước đây ở liều tối ưu hoặc đã được sử dụng và tỏ ra có kết quả. Sự lựa chọn sáng suốt tùy thuộc vào tư liệu bệnh sử của thuốc điều trị trước đây.

Rất lưu ý tương tác giữa các thuốc chống động kinh. Sự thay đổi liều của một thuốc chống động kinh có thể tác động tới nồng độ của thuốc khác và sự thay đổi nồng độ của thuốc kết hợp sẽ thường gây nên sự thay đổi tác dụng phụ và hiệu quả.

Shorvon s. (2000) cho rằng nên thận trọng khi sử dụng thuốc mới thêm vào, nên dùng thử từng loại một, đặc biệt quan trọng khi thêm lamotrigin, Topiramid, carbamazepin, hoặc benzodiazepin, đưa những thuốc này quá nhanh sẽ bất lợi vì tác dụng phụ. Thường ban đầu nên cho duy trì liều thấp, nhưng đối với động kinh nặng đôi khi cần liều cao ngay.

+ Lựa chọn thuốc để ngừng: nên là những thuốc mà nó đã từng được sử dụng ở liều tối ưu và đã không có kết quả hoặc do không chấp nhận tác dụng phụ. Ngừng thuốc đòi hỏi phải từ từ và thận trọng, mặc dù thuốc ngừng là không đóng góp rõ ràng nhiều tới sự kiểm soát cơn. Kinh nghiệm từ những nhóm theo dõi đặc biệt đã gợi ý rằng đa số cơn động kinh do ngừng thuốc có nét đặc trưng sinh lý tương tự với cơn thường lệ của bệnh nhân, đặc biệt barbiturat, benzodiazepin, và với carbamazepin. Đôi khi cũng khó khăn để biết có phải cơn động kinh trong khi ngừng thuốc là nguyên nhân bởi sự ngừng thuốc hay chỉ là động kinh nền.

+ Thời gian của điều trị thử: điều này sẽ phụ thuộc vào tốc độ phân chia cơn. Thử nghiệm nên đủ dài để phân biệt ảnh hưởng của điều trị dựa vào dao động cơn.

• Hạn chế của điều trị

Điều trị thuốc chống động kinh sẽ còn có thất bại. Trong những tình huống này, mục đích điều trị để định rõ sự thoả hiệp tốt nhất giữa kiểm soát cơn động kinh ở một giới hạn nhất định và khả năng chịu đựng tác dụng phụ. Điều trị bệnh nhân động kinh khó điều trị có một khoảng rộng của sử dụng thuốc và phối hợp giữa các thuốc.

Ngày nay khoảng 30% bệnh nhân không đạt được kiểm soát cơn động kinh mặc dù đã sử dụng đơn trị liệu của nhiều thuốc. Xấp xỉ 40% nhóm bệnh nhân này đã cải thiện kiểm soát cơn với điều trị hai thuốc, mặc dù chỉ có 9% đạt tới thuyên giảm cơn hoàn toàn. Browne và cộng sự thông báo sự cải thiện có ý nghĩa trong kiểm soát cơn khi phối hợp một hoặc hai thuốc chống động kinh cơ bản. Sự phối hợp ba hoặc bốn thuốc sẽ đưa lại lợi ích không rõ ràng.

Ben – Menachem (1995) đã nhận xét rằng mặc dù những thuốc chống động kinh mới đã tạo nên kết quả có lợi cho nhiều bệnh nhân, 5 – 10% bệnh nhân động kinh khó điều trị sẽ hết cơn hoàn toàn. Nếu thuốc chống động kinh mới đem đến sự giảm nhẹ cơn ở 8% bệnh nhân, thêm vào 3 thuốc sẽ vẫn còn 78% bệnh nhân khó điều trị tiếp tục có cơn động kinh. Như vậy, vẫn chưa có một giải pháp thỏa mãn hoàn toàn cho tất cả bệnh nhân động kinh khó điều trị.

Các phác đồ điều trị

Muốn sử dụng thuốc chống động kinh có hiệu quả, cần phải định lượng thuốc trong huyết tương của người bệnh. Hiện nay Trung tâm xét nghiệm của Bệnh viện Chợ Rẫy Tp. Hồ Chí Minh đã định lượng được phenytoin trong máu của bệnh nhân động kinh. Từ đó thầy thuốc mới xác định được liều lượng thuốc có hiệu quả và tránh được ngộ độc thuốc do tương tác thuốc hoặc dùng quá liều cần thiết.

• Phải song song xử trí các chứng bệnh kèm theo, cần chú trọng đến chống chỉ định và tương tác thuốc. Có thuốc làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc chống động kinh trong huyết tương (xem bảng 19); lại có một số thuốc mà nồng độ trong huyết tương bị giảm do ảnh hưởng của thuốc chống động kinh (xem bảng 13).
• Sử dụng phác đồ phối hợp các thuốc chống động kinh:

Muốn sử dụng phác đồ phối hợp này cũng phải tính đến mối quan hệ tương tác thuốc, ví dụ khi kết hợp Depakine với Tegretol trong điều trị hội chứng Lennox – Gastaut có thể có nguy cơ ngộ độc do nồng độ Tegretol trong máu tăng lên đột ngột bởi tác động của Depakine.

Tùy theo từng thể động kinh mà dùng phác đồ kết hợp:

+ Cơn động kinh toàn bộ:

• Depakine + ethosuximid.
• Depakine + Rivotril.
• Depakine + phenytoin (tác dụng tốt với trường hợp kháng thuốc, nhưng lại làm nặng thêm đối với thể giật cơ).
• Depakine + phenobarbital.
• Riêng depamide có thể cho kết hợp với phenytoin hoặc với Mysoline hay Tegretol.

+ Cơn động kinh cục bộ:

• Tegretol + vigabatrin (Gamma – Vynyl – GABA) đối với các cơn cục bộ phức tạp kháng thuốc. Tegretol có thể cho kết hợp vỏi một trong các thuốc: phenytoin, phenobarbital.
• Sử dụng thuốc phù trợ kết hợp với thuốc chống động kinh: flunarizin (biệt dược Sibelium) viên 5 mg, cho 1 viên/ngày. Đây là thuốc chẹn calci có chống chỉ định đối với bệnh nhân Parkinson và có hội chứng trầm cảm. Riêng Depakine không được dùng kết hợp với thuốc chẹn calci và erythromycin.

+ Cơn động kinh đặc biệt:

• Cơn đột qụy động kinh (ictus epilepticus): bệnh nhân đột ngột ngã qụy xuống, mất ý thức, không co giật, kéo dài từ 1- 2 phút.
• Cơn động kinh thể lưới: đầu cổ quay về một bên, co cứng chân tay bên đối diện, mất ý thức trong một thời gian ngắn.
• Cơn láy mắt động kinh (nystagmus epilepticus): biểu hiện hội chứng tiền đình trung ương, chưa rõ căn nguyên.

Đối với các cơn động kinh đặc biệt này, tùy theo đặc điểm của từng bệnh nhân và đặc tính ưu việt của từng loại thuốc chống động kinh có thể lưạ chọn, vận dụng phối hợp thuốc trong các phác đồ điều trị kể trên.