Cơ chế tác dụng của các thuốc chống động kinh

Cơ chế của các thuốc chống động kinh

Các thuốc chống động kinh dường như làm giảm tính kích thích neuron hoặc tăng sự ức chế bằng cách thay đổi sự dẫn truyền các ion Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺ hoặc bằng cách tác dụng lên hoạt tính của GABA, glutamat hoặc các chất dẫn truyền trung gian thần kinh khác có liên quan đến hoạt động động kinh. Mặc dù một số thuốc chống động kinh có cơ chế giống nhau, mỗi loại thuốc lại có những cơ chế riêng biệt và nhiều loại thuốc mới có cơ chế tác dụng khác cơ chế của những thuốc đã được khẳng định rõ.

Có 4 phương thức tác động chủ yếu của các thuốc chống động kinh:

+ Ngăn chặn các kênh Na+ phụ thuộc điện thế: valproat acid (VPA), phenytoin (PHT), carbamazepin (CBZ), topiramid (TMP), lamotrigin (LTG).

+ Ngăn chặn các kênh Ca++ phụ thuộc điện thế: ethosuximid (ESM), VPA, TMP.

+ Tăng cường hoạt động của hệ GABA (gama amino butiric acid): benzodiazepin (BDZ), phénobarbital (PB), VPA, TMP. Một số thuốc mới như gabapentin (GBP) có cấu trúc đồng dạng với GABA bởi tăng cường tổng hợp và giải phóng GABA.

+ Giảm dẫn truyền kích thích của hệ glutamat: PB.

Cơ chế tác dụng của các thuốc chống động kinh chính

• Phenytoin (PHT)

Là một thuốc chống động kinh được sử dụng rộng rãi nhất và được nghiên cứu sâu nhất. Là một acid hữu cơ yếu hầu như không tan trong nước, PHT có thể qua màng tế bào, một đặc tính cho phép nó tiếp cận dễ dàng với các vị trí tác dụng nội bào. Hoạt động của thuốc là kết quả của những hoạt động đa dạng.

• Valproat (VPA)

Là một trong những thuốc chống động kinh quan trọng nhất trong hai thập hai thập kỷ qua, có phổ điều trị rộng trên cả động kinh toàn thể và động kinh cục bộ.

Có 2 cơ chế chống co giật chính được nhiều người công nhận:

+ Thứ nhất là thuốc làm tăng hoạt động GABA trong não.

+ Thứ hai, ở mức tế bào VPA có thể ức chế sự tái phân cực hoá gây ra bởi dòng vào của Na⁺. Ảnh hưởng trên sự phát xung tế bào dường như giống với PHT và CBZ, gợi ý một cơ chế tương tự. Trong các nghiên cứu tại đồi hải mã, VPA chặn giữ các hoạt động hình thành cơn động kinh và hoạt hoá sự dẫn truyền Ca⁺⁺ phụ thuộc K⁺ (Dean, 1997).

• Carbamazepin (CBZ)

Có hiệu quả lâm sàng và thực nghiệm tương tự như PHT. ở mức mức độ tế bào, với nồng độ điều trị CBZ làm hạn chế tần số xuất hiện sự phóng điện của neuron. Giống như PHT, CBZ phong toả kênh Na⁺ khử cực và làm chậm quá trình tái khử cực. Cũng tương tự như PHT, CBZ ức chế quá trình đi vào qua màng si – náp của ion Ca⁺⁺.

• Phénobarbital (PB)

Thuộc nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi như là thuốc ngủ, an thần, gây mê. PB là một trong số các barbiturat có hiệu quả như là chất chống động kinh ở liều không cao hơn liều an thần.

Cơ chế hoạt động ở mức tế bào của PB là tăng ảnh hưởng ức chế lên các neuron và làm giảm tác động kích thích. Cả hai ảnh hưởng này có thể quan sát thấy ở liều điều trị do làm tăng có chọn lọc các phản ứng của GABA và làm giảm phản ứng của glutamat. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng PB ngăn cản dòng Ca⁺⁺ vào trong si – náp do sự khử cực, có thể làm giảm sự giải phóng các chất dẫn truyền phụ thuộc vào Ca⁺⁺.

• Levipiracetam (LEV)

Là dẫn chất của piracetam, cơ chế tác dụng chưa rõ. Cơ chế tác dụng của LEV không giống với các thuốc chống động kinh khác. Các nghiên cứu cho thấy Keppra I thuốc gắn kết với protein 2A (SV2A) tại tiền si – náp. Sự gắn kết của Keppra với SV2A sẽ ức chế sự bùng phát bất thường tại các ổ động kinh từ đó ngăn chặn sự tái phát của các cơn động kinh.

• Topiramax (TPM)

Là thuốc chống động kinh phổ rộng, có ít nhất từ 3 cơ chế tác động lên hệ thống thần kinh trung ương, chẹn kênh natri phụ thuộc điện thế, làm tăng khả năng của GABA, làm tăng hoạt tính của các chất trung gian thần kinh ức chế.

Sự chuyển hoá của các thuốc chống động kinh

Đặc tính hấp thu và chuyển hoá của thuốc chống động kinh

Thuốc chống động kinh thường được sử dụng bằng đường uống. Để có tác dụng thuốc phải được hấp thu qua hệ thống tiêu hoá, xâm nhập vào vòng tuần hoàn, hoà tan trong dịch não – tuỷ và tác dụng lên các neuron hoặc màng tế bào. Sau khi được hấp thu, một phần thuốc sẽ được gắn kết với protein huyết tương. Thuốc ở dạng gắn kết có tác dụng như một kho dự trữ để duy trì nồng độ thuốc ở dạng tự do một cách ổn định và để kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Tốc độ thuốc vượt qua hàng rào máu – não phụ thuộc vào sự có mặt của thuốc ở dạng tự do trong huyết tương. Nhờ nồng độ thuốc ở dạng tự do tạo ra gradient nồng độ mà thuốc vượt qua được hàng rào máu – não. Trong thực hành lâm sàng, nồng độ toàn phần của thuốc được coi như tương đương với nồng độ thuốc có trong não.

Ngay khi bắt đầu có sự hấp thu thì cũng bắt đầu quá trình chuyển hoá hoá sinh của thuốc tại gan. Đối với hầu hết các thuốc chống động kinh, tốc độ chuyển hoá hoá sinh tăng tuyến tính với nồng độ thuốc. Mối liên quan này được gọi là “động học bậc 1” (first order kinetic), trong trường hợp tốc độ chuyển hoá hoá sinh phụ thuộc vào nồng độ thuốc nhưng mối liên quan giữa liều dùng và nồng độ thuốc là không tuyến tính thì mối liên quan này được gọi là động học bậc 0 (zero order kinetic). Trong các thuốc chống động kinh chỉ có PHT là có động học không tuyến tính. Điều này là đặc biệt quan trọng đối với việc sử dụng PHT. ở nồng độ thấp, PHT chuyển hoá theo kiểu độc học bậc 1; nhưng khi nồng độ đạt đến ngưỡng điều trị, hệ thống enzym trợ nên bão hoà, hoạt động của các enzym đã đạt đến cực đại, lúc đó sự chuyển hoá thuốc sẽ theo kiểu động học bậc 0. Do hệ thống enzym trở nên bão hoà, tốc độ hoạt động không còn tăng được nữa, vì vậy, chỉ cần tăng một lượng nhò liều cũng gây ra tăng nồng độ trong huyết tương một cách không tương xứng. Trên lâm sàng, trong một số trường hợp khi tăng liều PHT có thể dẫn đến việc chuyển nồng độ thuốc từ dưới ngưỡng điều trị tới ngưỡng độc tính.

Trẻ em rất nhậy cảm với ngưỡng độc tính này. Kiểm soát nồng độ PHT trong huyết tương là đặc biệt quan trọng và việc tăng liều cần phải được tiến hành từ từ với từng lượng nhỏ một.

Thời gian bán huỷ của thuốc chống động kinh

Thời gian bán huỷ huyết tương của một thuốc là khoảng thời gian cần thiết để nồng độ / thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa.

Thời điểm sử dụng thuốc tối ưu của bất kỳ lọại thuốc nào liên quan đến việc sử dụng thuốc trùng với thời điểm bán huỷ sinh học nếu muốn có một hiệu quả thuốc được duy trì ổn định. Mục đích của điều trị là duy trì nồng độ đỉnh của thuốc nằm trong khoảng trị liệu và ngăn cản nồng độ đỉnh đạt tới ngưỡng độc tính. Mặc dù các thuốc chống động kinh có thời gian bán huỷ rất khác nhau nhưng nhìn chung đối với đa số các BN việc sử dụng thuốc hai lần/ngày là thuận tiện đối với họ. Với việc uống thuốc nhiều lần trong ngày (>1 lần) thì pha hấp thu và thải trừ gối lên nhau và sự khác nhau về nồng độ là nhỏ giữa nồng độ đỉnh và nồng độ đáy. Theo Leppik, 1998 việc điều trị động kinh đòi hỏi nồng độ thuốc ổn định được duy trì ở vị trí thụ cảm thể hoạt động trong suốt thời gian. Không giống như đau hoặc nhiễm khuẩn vì đối với những bệnh này thì việc đạt được một cách ngắt quãng nồng độ thuốc giảm đau hoặc kháng khuẩn là vẫn chấp nhận được, động kinh được kiểm soát tốt nhất khi mà ít có sự biến đổi nhất nếu có thể được về nồng độ thuốc trong suốt thời gian.

Với valproat: do thời gian bán huỷ ngắn nên cần được sử dụng nhiều lần/ngày. Nhưng nhờ có dạng viên chậm hạn chế sự dao động nồng độ trong huyết tương nên có thể sử dụng hai lần/ngày. CBZ có khoảng cách giữa liều độc và liều điều trị hẹp nên cần phải sử dụng thuốc sao cho khoảng cách giữa các lần dùng thuốc ngắn hơn thời gian bán huỷ của thuốc. CBZ hiện tại cũng đã có dạng phóng thích chậm. PB và PHT có thời gian bán huỷ dài, thuốc vẫn thường được sử dụng hai lần/ngày mà không gây hậu quả gì.

Bệnh nhân được đưa thuốc bằng đường uống và đưa nhiều lần kế tiếp nhau sạu những khoảng thời gian nhất định thì đạt nồng độ ổn định hay giai đoạn bình nguyên của thuốc. Khoảng thời gian này bằng năm lần thời gian bán huỷ của thuốc và tại thời điểm đó, nồng độ thuốc ở trạng thái phân bố ổn định (Css) chỉ còn liên quan đến độ bài xuất (CL) và liều lượng. Bảng 9.8 cho thấy thời gian để đạt được nồng độ ổn định của một số thuốc chống động kinh.

Bảng 9.8. Thời gian bán huỷ và thời gian đạt nồng độ ổn định của thuốc chống động kinh.

Tương tác thuốc

Sự tương tác giữa thuốc chống động kinh với những thuốc khác, đặc biệt là ảnh hưởng của những thuốc khác đến thuốc chống động kinh: thuốc chống động kinh thượng kích thích các thuốc khác, gây nên nồng độ giảm hơn. Sự tương tác rõ rệt xảy ra với thuốc chông đông, thuốc tránh thai và steroids. Ngược lại, sự ảnh hưởng của những thuốc khác lên thuốc chống động kinh thường là ức chế và có thể gây nên nồng độ độc.

Tương tác giữa các thuốc chống động kinh: khi hai hoặc nhiều thuốc chống động kinh được uốnẹ cùng một lúc, điều quan trọng phải xem xét sự tương tác dược động học giữa các thuốc đễ xác định sự phối hợp thuốc là có hợp lý hay không.

Sự phối hợp của hai thuốc chống động kinh chỉ có thể là tối ưu khi sự kiểm soát cơn đạt hiệu quả cao và độc tính thần kinh là ngang bằng hoặc thấp, hoặc nếu kiểm sọát cơn là ngang băng và độc tính thần kinh là thấp. Theo Mattson (1997) chỉ có một số ít phối hợp thuốc chống động kinh là đem lại kết quả tối ưu.

Các thuốc điều trị động kinh thế hệ cũ

Có hai nhóm thuốc kháng động kinh chính là nhóm thuốc chống động kinh cổ điển và nhóm thuốc chống động kinh thế hệ mới. Dù là loại nào, khi sử dụng thuốc kháng động kinh cần quan tâm đến một số đặc điểm dược lý của thuốc như tác dụng phụ, thời gian bán huỷ, nồng độ thuốc và liều lượng thuốc khi dùng cho các bệnh nhân ở các lứa tuổi khác nhau.

Carbamazepin (CBZ)

• Được tổng hợp: từ năm 1961.
• Biệt dược: tegretol, tegretol LP.
• Chỉ định: sử dụng điều trị hầu hết các thể động kinh (trừ cơn vắng ý thức, cơn giật cơ), đặc biệt được chỉ định trong các thể động kinh cục bộ (cục bộ phức tạp, động kinh có rối loạn tâm thần – vận động), đau dây thần kinh số V, đau dây thần kinh lưỡi hầu. Có thể kết hợp với các thuốc chống động kinh khác.
• Tác dụng phụ:

+ Chủ yếu là gây dị ứng, 5 -10% người dùng có biểu hiện mẩn, mày đay và có thể dẫn đến hội chứng Steven – Johnson.

+ Một số tác dụng phụ khác: chóng mặt, đau đầu, mất điều hoà, ngủ gà, mệt mỏi, song thị, buồn nôn, nôn, ít gặp gặp giảm bạch cầu.

• Chống chỉ định: phụ nữ có thai (3 tháng đầu) và cho con bú; block nhĩ – thất, mẫn cảm với thuốc, suy gan, Glaucom.
• Dược động học: nồng độ đỉnh đạt được sau 4-12 giờ, sinh khả dụng đạt 85%, thời gian bán huỷ 18-35 giờ. Chuyển hoá CBZ ở trẻ em nhanh hơn ở người lớn, vì vậy, có thể phải dùng liều cao hơn và cần theo dõi nồng độ thuốc trong tháng đầu điều trị.
• Liều dùng:

+ Trẻ em: uống 20mg/kg/ngày.

+ ở người lớn: liệu trung bình là 40mg/ngày chia 2 lần; có thể tăng 200mg/ngày trong từ 1 – 2 tuần và duy trì ở liều 600mg/ngày.

• Lưu ý: nếu có sốt, viêm họng, nổi ban, lở loét, vết thâm tím, đốm xuất huyết cần báo cho thầy thuốc, cần cân nhắc khi dùng cho bệnh nhân tim mạch, gan, thận, huyết học.

Oxcarbamazepin (Ox CBZ)

• Cấu trúc hoá học: gần giống CBZ nhưng chuyển hoá theo con đường khác ít độc hơn.
• Biệt dược: trileptal.
• Tác dụng: giống
• Tác dụng phụ: ít tác dụng phụ hơn CBZ, đặc biệt là tác dụng phụ trên da. Thường gặp hạ natri khi dùng thuốc. Có thể khởi đầu với liều có hiệu quả lâm sàng, 600mg/ngày, chia làm 2 lần và chỉnh liều tuỳ theo sự đáp ứng của bệnh nhân. Trẻ em được khởi đầu liều 8 – 10mg/kg/ngày. Có khoảng 25 – 30% số bệnh nhân đã từng phản ứng quá mẫn với CBZ sẽ có thể mẫn cảm với Ox CBZ.

Phenytoin (PHT)

• Biệt dược: sodanton, dilantin, hydantoin.
• Tác dụng: có tác dụng trong điều trị tất cả các thể động kinh trừ cơn vắng ý thức. Tác dụng rất tốt bằng đường tĩnh mạch để điều trị trạng thái động kinh. Có thể điều trị các chứng đau thần kinh mạn tính, nhịp đôi, nhịp ba do dùng quá Neu digitoxin.
• Dạng bào chế:

+ Viên nén 50 – 100mg, thuốc tiêm 50mg/ml.

+ Có dạng tiêm tĩnh mạch (dilantin) dùng điều trị trạng thái động kinh. Loại này chỉ sử dụng khi được theo dõi chặt chẽ chức năng tim, mạch.

+ FOS phenytoin tan trong nước, sử dụng qua đường tiêm bắp trong trường hợp không uống được.

• Liều dùng: trẻ em 3 – 8rmg/kg/ngày chia 1 – 2 lần. Người lớn 200 – 400mg/ngày
• Chống chỉ định: mẫn cảm với dẫn chất hydantoin, phụ nữ đang cho con bú, rối loạn chuyển hoá
• Tương tác thuốc: gây cảm ứng men mạnh, dễ gây tương tác với các thuốc dùng phối hợp.
• Đặc điểm dược động học: dược động học cùa thuốc không theo đường tuyến tính và giới hạn dược học điều trị hẹp. Nồng độ PHT ở một ngưỡng nhất định, sự tăng liều dù tối thiểu cũng có thể gây nên tăng đột ngột nồng độ thuốc trong huyết thanh gây ra các dấu hiệu ngộ độc.
• Dấu hiệu quá liều, tác dụng phụ: triệu chứng tiểu não – tiền đình ở các mức độ khác nhau như buồn nôn, thất điều, rung giật nhãn cầu. Có thể có phản ứng dị ứng khi mới dùng và nếu dùng lâu có thể gây u lympho lành tính hoặc ác tính. Tác dụng phụ khi dùng PHT phụ thuộc vào liều. Quá liều mạn tính làm thay đổi dần chức năng nhận thức và trí tuệ. Các tác dụng thẩm mĩ rất rõ: gây phì đại lợi, tăng tuyến bã…. gặp ở 30 – 60% bệnh nhân.

Phenobarbital (PB)

• Lịch sử: là thuốc kháng động kinh cổ điển nhất và hiện nay còn được sử dụng khá phổ biến.
• Tác dụng: thuốc có tác dụng trên hầu hết các cơn động kinh trừ cơn vắng ý thức, đặc biệt hiệu quả trong cơn co cứng – co giật toàn thể hoặc thứ phát.
• Tác dụng phụ: PB là thuốc gây cảm ứng men, làm thay đổi dược lực học của nhiều thuốc kháng động kinh khác và cả thuốc không phải kháng động kinh, vì vậy, có nhiều tác dụng không mong muốn như tác dụng an thần (thấy ở 70% số bệnh nhân), thời gian bắt đầu điều trị thường gặp tác dụng an thần ở người lớn và kích thích ở trẻ em. Tác dụng an thần nhiều khi kín đáo gây rối loạn nhận thức và trí tuệ dẫn đến hạn chế khả năng học tập và lao động nghề nghiệp trong quá trình điều trị lâu dài, PB làm giảm nồng độ calci máu và muối Dẩn chất PB là primidon (mysolin) có tác dụng phụ như PB. Ngày nay thuốc dần được thay thế bắng các thuốc khác.

Muối valproat (VPA)

• Biệt dược: depakin, depakin chrono.
• Tác dụng: thuốc có hoạt phổ rất rộng, được sử dụng cho các loại cơn động kinh như động kinh nguyên phát, động kinh vắng ý thức, động kinh giật cơ thanh thiếu niên và động kinh cục bộ.
• Dung nạp: tốt, trong quá trình dùng thuốc lâu dài, không có hoặc có rất ít ảnh hưởng tới khả năng nhận thức. Dạng phóng thích chậm (depakin chrono) chỉ cần uống thuốc một lần trong ngày.
• Tác dụng phụ: thuốc không gây cảm ứng men, tác dụng phụ của thuốc liên quan đến liều, các biểu hiện thường gặp là: rối loạn tiêu hoá, tăng cân, run… các triệu chứng này biến mất khi giảm liều. Các phản ứng khác như viêm tụy, viêm gan ít gặp (thường chỉ thấy khi dùng liều cao cho trẻ dưới 2 tuổi).
• Chú ý: VPA dùng cho phụ nữ có thai có thể làm tăng nguy cơ dị dạng thai nhi.

Ethosuximid (ESM)

• Biệt dược: zarontin,
• Tác dụng: có tác dụng đặc hiệu lên các cơn vắng ý thức nhưng cũng không có tác dụng lên các cơn động kinh khác.
• Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hoá phụ thuộc liều, biến đổi thành phần của máu (giảm bạch cầu ưa acid, tiểu cầu), nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, đôi khi có thể thấy loạn thần cấp ở người lớn.
• Dược động học: ESM hấp thu tốt qua đường uống, nồng độ đỉnh đạt được sau 1-4 giờ. Thời gian bán huỷ rất khác nhau, trung bình 52 – 56 giờ ở người lớn và 32 – 41 giờ ở trẻ em. Nồng độ thuốc có hiệu quả từ 40 – 100mg/l.
• Liều dùng:

+ Liều khởi đầu ở người lớn và trẻ em trên 6 tuổi là 500mg/ngày, có thể tăng liều 250mg trong mỗi 4 – 7 ngày cho đến khi kiểm soát được cơn; liều duy trì thường 15 – 40mg/kg.

+ Trẻ em 3 – 6 tuổi, liều khởi đầu 250mg/ngày.

• Tác dụng phụ: thường gặp nhất là rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, nôn.
• Tương tác thuốc: ESM không làm thay đổi nồng độ của thuốc chống động kinh khác.

Benzodiazepin (BZ)

• Biệt dược: clonazepam (rivotril), diazepam (valium), lorazépam (temesta), clorazepatkali (tranxen), nitrazepam (mogadon) có cau trúc hoá học giống nhau và tác dụng giống nhau.
• Tác dụng:

+ Rất hiệu quả đối với việc điều trị thời gian ngắn nhiều thể động kinh.

+ Các thuốc nhóm này chủ yếu điều trị trạng thái động kinh. Một số tác giả sử dụng để điều trị tình trạng động kinh mạn tính, hiện tượng kháng thuốc chống động kinh.

+ Diazepam và clonazepam đường tĩnh mạch, trong điều trị cấp cứu trạng thái động kinh.

+ Clobazam và clonazepam đường uống, trong điều trị bổ sung cho một số thể động kinh kháng thuốc hoặc trong các chỉ định đặc biệt khác như động kinh trong kỳ kinh nguyệt, động kinh trong khi ngủ.

• Hiện tượng quẹn thuốc: có thể xảy ra ở 50% trường hợp sau 6 tuần điều trị và biểu hiện bằng cơn động kinh xuất hiện trở lại.

Các thuốc chống động kinh thế hệ mới

• Có khoảng 70 – 80% bệnh nhân được điều trị thành công với một hoặc vài thuốc trong hơn 20 loại thuốc điều trị động kinh hiện nay. Còn khoảng 20 – 30% trong số các bệnh nhân này khó hoặc không kiểm soát được cơn động kinh hoặc bị ảnh hưởng nghiêm trọng bởi các tác dụng phụ của thuốc.
• Các thuốc chống động kinh mới được nghiên cứu đánh giá qua các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, quy trình ứng dụng tuân theo các luật lệ của FDA nên các dữ liệu thu được có thể hỗ trợ đưa ra các khuyến cáo dựa trên bằng chứng khoa học.
• Đặc điểm chung:

+ Nhiều thuốc mới với cơ chế tác dụng đa dạng.

+ Dược lực học tốt hơn và ít tương tác thuốc.

+ An toàn và dung nạp tốt hơn.

+ Không có tác dụng phụ nghiêm trọng trên gan và huyết học.

+ ít hoặc không gây suy giảm nhận thức.

+ Mỗi thuốc đều có hồ sơ chuyên biệt về tác dụng phụ.

+ Đánh giá ngắn hạn có nhiều, nhưng các tác dụng phụ liên quan đến sử dụng dài hạn vẫn cần có thời gian theo dõi.

+ Giá thành thường cao.

Lamotrigin (LTG)

• Biệt dược: lamictal.
• Dạng trình bày: viên 25, 100, 150, 200mg.
• Liều dùng: liều từ 75 – 600mg/ngày, phụ thuộc vào mức độ dung nạp của từng bệnh nhân.
• Cơ chế tác dụng: nghiên cứu trên động vật thí nghiệm thấy rang LTG có tác động lên các kênh ion để làm bình ổn màng tế bào có tác dụng điều trị cho mọi thể động kinh. Thuốc dễ dung nạp. Tác dụng phụ: phát ban, nhất là khi phối hợp với natri valproat. Nghiên cứu lâm sàng cho thấy LTG có tác dụng với động kinh cục bộ và toàn thể, có tác dụng trên cơn cục bộ phức tạp và cục bộ toàn thể hoá.
• Tác dụng phụ: đau đầu, nhìn đôi, chóng mặt, loạng choạng. Có tỷ lệ cao tác dụng phụ ngoài da khi bệnh nhân đang dùng VPA. ở trẻ em, tỷ lệ phát ban nặng hơn hội chứng Stevens – Tháng 3 – 1997 nhà sản xuất đã cảnh báo phát ban nặng có thể xảy ra 1: 5 đến 1: 100 trẻ em; vì vậy, LTG cần phải sử dụng thận trọng đối với trẻ em.
• Dược động học: LTG được hấp thu nhanh sau khi uống và liên kết protein khoảng 55%. Thời gian bán huỷ là 24 giờ, nếu dùng kết hợp với PHT hoặc CBZ thì thời gian bán huỷ ngắn hơn (15 giờ), nếu đang dùng VPA thời gian bán huỷ kéo dài hơn (59 giờ). Khoảng nồng độ LTG có hiệu quả dao động rất lớn từ 2 – 20mg/l.
• Tương tác thuốc: LTG không ảnh hưởng đến nồng độ của các thuốc chống động kinh khác. Các thuốc khác có ảnh hưởng đến LTG, VPA gây kéo dài thời gian bán huỷ LTG, có thể kéo dài gấp 2 – 3 lần khi dùng đơn trị liệu PHT, CBZ có tác dụng làm giảm thời gian bán huỷ của LTG.

Levetiracetam (LEV)

• Biệt dược: keppra.
• Chỉ định: điều trị kết hợp trong động kinh khởi phát cục bộ hoặc có hay không cơ toàn bộ hoá, đặc biệt hiệu quả trong động kinh giật cơ, chưa xác định rõ trên động kinh cơn vắng ý thức.
• Liều dùng:

+ Liều mỗi ngày được chia đều 2 lần uống.

+ Liều khởi đầu 500mg, mức điều chỉnh liều là 500mg/ngày cho mỗi khoảng thời gian 2 đến 4 tuần.

+ Liều hàng ngày có thể tăng đến 1500mg, chia làm 2 lần mỗi ngày.

• Tác dụng phụ: rối loạn tâm thần, rối loạn hành vi, bất ổn tình cảm, ảo giác, mất ngủ, dễ bị kích thích, sợ hãi, lo âu. Các rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, co giật, chóng mặt, run, song thị. Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, khó tiêu, tiêu chảy, chán ăn..
• Dung nạp: dễ dung nạp, phổ hoạt động rộng,

Gabapentin (GPT)

• Biệt dược: neurontin.
• Dụng nạp: là đồng chất của GABA, dung nạp tốt.
• Chỉ định: GPT được chỉ định kết hợp điều trị động kinh cục bộ và cơn cục bộ toàn thể hoá. GPT là một thuốc được dung nạp tốt ở trẻ em động kinh cũng như ở người già.
• Dược động học: sinh khả dụng đường uống của GPT xấp xỉ 60%. Thời gian đạt nồng độ đỉnh từ 2 – 4 giờ. GPT không liên kết với protein huyết thanh.
• Liều dùng: liều khởi đầu ở người lớn 3Ọ0mg/ngày, tăng dần liều 300mg trong mỗi 3 – 5 ngày. GPT là thuốc có khoảng liều tác dụng rất rộng, tuỳ thuộc vào từng cá thê bệnh nhân.
• Tác dụng phụ: chủ yếu là mệt mỏi, chóng mặt; triệu chứng khác là rung giật nhãn cầu, tăng huyết áp, tiêu chảy, yếu cơ, khô miệng, rối loạn giấc ngủ, run, mẩn ngứa, nôn.
• Tương tác thuốc: không giống như các thuốc chống động kinh khác, GPT không chuyển hoá ở gan, đào thải chủ yếu qua thận. Không ảnh hưởng đến nồng độ của các thuốc chống động kinh khác nhưng có thể ảnh hưởng ít đến các thuốc khác, đặc biệt ở bệnh nhân dùng nhiều thuốc khác như người già.

Topiramat (TPM)

• Biệt dược: topamax, epitomax.
• Chỉ định: được chỉ định điều trị đơn độc ở những bệnh nhân động kinh mới được chẩn đoán với cơn động kinh khởi phát cục bộ hoặc có cơn toàn thể co cứng – co giật. TPM cũng được chỉ định hỗ trợ điều trị HC Lennox – Gastaut
• Chống chỉ định: bệnh nhân có sỏi thận; có thể chán ăn khi dùng thuốc, từ đó gây sút cân. Cần bất đầu ở liều thấp và tăng liều chậm. Ngoài ra, TPM được chỉ định phòng ngừa đau đầu Migraine ở người lớn.
• Dược động học: hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh đạt được sau 2 giờ, sinh khả dụng đạt được tới 80% và thời gian bán huỷ là 21 giờ, gần 70% được bài tiết qua nước tiểu.
• Liều dùng:

+ Liều khởi đầu 25 – 50mg/ngày, tăng 25 – 50mg trong mỗi tuần.

+ Liều ở người lớn 200 – 400mg/ngày, chia làm 2 lần.

+ Liều ở trẻ em từ 2 tuổi trở lên, từ 5 – 9mg/kg/ngày, chia 2 lần. Việc chỉnh liều nên dựa trên giới hạn 1 – 3 mg/kg/ngày.

• Tác dụng phụ: chóng mặt, buồn ngủ, chậm chạp, nói khó. Có sự gia tăng rối loạn khí sắc và trầm cảm trong suốt thời gian đieu trị TPM. sỏi thận xảy ra xấp xỉ 1,5%, nên uống nước nhiều để giảm nguy cơ sỏi thận. Có sự gia tăng rối loạn khí sắc và trầm cảm trong suốt thời gian điều trị TPM. Các yếu tố nguy cơ cho bệnh sỏi thận: hình thành sỏi trước đó, tiền sử gia đình có bệnh sỏi thận và tăng calci niệu.
• Tương tác thuốc: CBZ, PHT làm giảm nồng độ TPM xuống 48 – 40%. Vì vậy, cần điều chỉnh liều TPM khi ngừng dùng hoặc dùng kết hợp với PTH, Dùng chung hoặc ngừng dùng VPA không làm thay đổi đáng kể nồng độ huyết tương của TPM.

Vigabatrin (GVG)

• Biệt dược: sabril.
• Tác dụng: có tác dụng ức chế không hồi phục GABA – transaminase dẫn đến tăng GABA. Vigabatrin được sử dụng như một thuốc phụ trợ trong động kinh cục bộ kháng thuốc, đặc biệt là HC Hiện nay thuốc ít được sử dụng do tác dụng phụ giảm thị lực.

Tiagabin (TGB)

• Biệt dược: gabitril.
• Tác dụng: ức chế thụ cảm thể GABA, gián tiếp làm tăng nồng độ GABA.
• Chỉ định: dùng trong động kinh cục bộ.
• Dược động học: hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh đạt được sau 45 phút, thời gian bán huỷ từ 7 – 9 giờ. TGB liên kết tới 96% với
• Liều dùng: ở người lớn nên bắt đầu 4mg/ngày, tăng liều 4 – 8mg trong mỗi tuần.
• Tác dụng phụ: chóng mặt, khó tập trung, buồn ngủ.

Felbamat (FBM)

• Biệt dược:
• Tác dụng: chủ yếu dùng điều trị hội chứng Lennox – Gastaut và tác dụng điều trị phụ trợ trong một số động kinh cục bộ kháng thuốc.
• Dược động học: thời gian bán huỷ xấp xỉ 15-20 giờ và dược động học của FBM là tuyến tính. Thời gian đạt nồng độ đỉnh từ 1 – 4 giờ sau khi uống.
• Liều dùng: ở người Ịớn khoảng liều tác dụng là 1800 – 4800mg/ngày. ở trẻ em 15 – 45mg/kg. Với đơn trị liệu, liều lớn hơn vẫn được dung nạp tốt.
• Tác dụng phụ: mất ngủ, giảm cân, nôn, chán ăn, chóng mặt, mệt gặp ở những bệnh nhân dùng kết hợp với các thuốc chống động kinh khác và sẽ giảm triệu chứng khi dùng đơn trị liệu. Ngoài ra có thể thấy thiếu máu trên bệnh nhân đã có bệnh sử thiếu máu từ trước khi dùng thuốc.

Tương tác thuốc: có ảnh hưởng khi dùng kết hợp với PTH, CBZ và VPA. Nồng độ của PTH, VPA sẽ tăng lên khi dùng kèm với FBM; vì vậy, khi bắt đầu sử dụng FBM nên giảm liều của các thuốc này xuống 20 – 40%. Ngược lại, CBZ làm giảm nồng độ FBM xuống 20%. Nồng độ FBM sẽ bị giảm khi dùng các thuốc chống động kinh có cảm ứng men.