Bệnh Viêm gan mạn (Chronic Viral Hepatitis)

Viêm gan mạn là một trong những hình thái bệnh lý thường gặp ở gan do nhiều nguyên nhân gây ra với biểu hiện viêm và hoại tử ở gan kéo dài ít nhất 6 tháng. Viêm gan mạn thường là hậu quả của viêm gan cấp, tuy nhiên ở nhiều trường hợp bệnh tiến triển âm thầm và chỉ thể hiện ở giai đoạn mạn tính mà thôi.

Tiến triển của viêm gan mạn có thể khỏi nhưng những trường hợp nặng thường dẫn tới xơ gan và ung thư tế bào gan ( đặc biệt là viêm gan mạn hoạt động do các virut viêm gan B, C ).

Nguyên nhân gây ra viêm gan mạn có nhiều nhưng 3 loại chính được công nhận là : viêm gan mạn do virut, viêm gan mạn do thuốc và viêm gan mạn do tự miễn.

I.   Phân loại viêm gan mạn

1. Phân loại theo nguyên nhân:

• Viêm gan mạn do virut : Một số đặc điểm lâm sàng, đặc biệt là huyết thanh học cho phép chẩn đoán viêm gan do virut B, C và B + D ( không loại trừ còn có virut khác nữa ).
• Viêm gan mạn tự miễn : Dựa vào chẩn đoán huyết thanh, người ta phân ra các typ 1,2,3.
• Viêm gan mạn do thuốc
• Viêm gan mạn không rõ nguyên nhân hay viêm gan mạn có nguồn gốc ẩn.

2.      Phân loại theo mức độ

Dựa trên đánh giá về mô bệnh học qua chọc sinh thiết gan tức là dựa vào mức độ viêm và hoại tử. Nhẹ nhất là viêm khoảng cửa ( Portal inflammation ). Nặng hơn là viêm xâm lấn cả vào tiểu thùy gan ( thâm nhiễm các tế bào viêm ) và hoại tử xung quanh khoảng cửa ( hoại tử mối gặm ). Nặng nhất là hoại tử từ khoảng cửa đến tĩnh mạch trung tâm tạo thành các cầu nối ( hoại tử cầu nối – bridging necrosis ). để có thể đánh giá một cách chi tiết hơn, người ta dùng chỉ số hoạt tính mô học ( Histologic Activity index – HAI ) do Knodell – Ishak đề ra bằng cách cho điểm.

Chỉ số hoạt tính mô học ( HAI )

Hệ thống điểm của Knodell – Ishak trong viêm gan mạn

Số điểm tối đa: 22

Căn cứ vào  HAI , người ta có thể chia viêm gan mạn ra các mức độ sau

3.   Phân loại theo giai đoạn

Giai đoạn của viêm gan mạn là phản ánh mức độ tiến triển của bệnh. Mức độ tiến triển này dựa trên mức độ xơ hoá.

Hệ thống điểm theo Scheuer P.J.

4.   Phân loại viêm gan mạn ứng dụng trong thực hành lâm sàng :

Căn cứ vào tổn thương mô học và tiến triển của bệnh, người ta chia viêm gan mạn ra các loại sau ( từ nhẹ đến nặng ) : Viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn tiểu thùy và viêm gan mạn hoạt động.

a. Viêm gan mạn tồn tại ( chronic persistent hepatitis ):

Thâm nhiễm tế bào viêm chỉ khu trú trong khoảng cửa, không xâm lấn vào tiểu thùy gan. Không có hoại tử mối gặm hoặc hoại tử cầu nối, nhưng có thể có xơ hoá nhẹ quanh khoảng cửa. Hình ảnh tái tạo các tế bào gan là thường thấy.

– Biểu hiện lâm sàng của viêm gan mạn tồn tại : Rất mờ nhạt, ít triệu chứng và triệu chứng thường nhẹ ( mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn ). Thể trạng bệnh nhân viêm gan mạn tồn tại hầu như bình thường. Khám chỉ thấy gan to mà ít thấy các triệu

b. Viêm gan mạn tiểu thùy ( chronic lobular hepatitis )

Cũng có thể nói viêm gan mạn tiểu thùy là một dạng của viêm gan mạn tồn tại. Tr−ớc đây các tác giả chỉ phân chia viêm gan mạn làm 2 thể ( viêm gan mạn tồn tại và viêm gan mạn tấn công ), có nghĩa là viêm gan mạn tiểu thùy xếp vào viêm chứng của viêm gan mạn gạn mạn tồn tại.

– Về tổn thương mô học : ngoài thâm nhiễm viêm ở khoảng cửa còn thấy viêm lan cả vào trong tiểu thùy gan. Trong tiểu thùy gan, có thể thấy ổ hoại tử gần như viêm gan cấp mức độ nhẹ. Giới hạn các tiểu thùy còn nguyên vẹn. Có thể có xơ hoá nhẹ quanh khoảng cửa.

Về lâm sàng : viêm gạn mạn tiểu thùy biểu hiện các triệu chứng rõ hơn viêm gan mạn tồn tại. Men transaminase tăng nhẹ. Nói chung là biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng tương đương nhau.

c. Viêm gan mạn hoạt động ( chronic active hepatitis )

Đặc điểm tổn thương mô học của viêm gan mạn hoạt động là sự thâm nhiễm dày đặc của các tế bào đơn nhân ở khoảng cửa và xâm lấn vào tiểu thùy gan ( ở viêm gan mạn do tự miễn có nhiều plasmocyt xâm nhập ). Hoại tử mối gặm và hoại tử cầu nối là hiện tượng tái tạo các đám tế bào tạo nên các tiểu thùy giả hoặc đảo lộn tiểu thùy khi tổ chức xơ phát triển mạnh. Về tiêu chuẩn mô học của viêm gan mạn hoạt động ít nhất phải có là hoại tử mối gặm. Hoại tử cầu nối có thể thấy ở viêm gan cấp nhưng ở viêm gan mạn hoạt động có hoại tử cầu nối là biểu hiện tiến triển đến xơ gan bởi vì những vùng hoại tử cầu nối sẽ phát triển thành cầu xơ chia cắt các tiểu thùy gan hình thành các cục tân tạo ( nodules ) và phát triển tới xơ gan.

• Về lâm sàng : đa số có xu hướng có triệu chứng ( tuy rằng cũng có một tỷ lệ nhất định không có triệu chứng ). Những triệu chứng hay gặp là mệt, men Transaminase tăng thường xuyên và vàng da.

• Về tiến triển của viêm gan mạn hoạt động : ở những trường hợp chỉ có hoại tử mối gặm thì khả năng dẫn đến xơ gan là khó xác định, nhưng ở những trường hợp có hoại tử cầu nối thì đa số dẫn tới xơ

II.   Viêm gan mạn do virut

Hầu như chỉ có virut viêm gan B, C và D mới gây viêm gan mạn

1. Viêm gan mạn B

Khả năng xuất hiện viêm gạn mạn B sau khi nhiễm virut viêm gan B thay đổi theo lứa tuổi. Trẻ nhiễm virut viêm gan B sau đẻ thường không có biểu hiện triệu chứng nhưng 90% sẽ trở thành người mang virut mạn tính. Trẻ lớn và những người lớn khi nhiễm virut viêm gan B lại thường có biểu hiện lâm sàng rõ rệt của viêm gan cấp nhưng nguy cơ thành mạn chỉ khoảng 1%. Tuy vậy, viêm gan mạn B có thể xuất hiện ở bệnh nhân chưa có viêm gan B cấp.

–  Mức độ của viêm gan mạn B : rât khác nhau từ nhẹ đến nặng. Đánh giá mức độ của viêm gan mạn B người ta cũng căn cứ vào mô bệnh học, nhưng quan trọng hơn là dựa vào mức độ nhân lên của virut viêm gan B ( HBV ). Trong giai đoạn nhân lên mạnh của HBV ( HBeAg + , HBV – DNA +, HBcAg+trong tế bào gan ) thì mức độ nặng hơn. Ngược lại trong giai đoạn không nhân lên của HBV ( HBeAg – , anti – HBe + , HBcAg – trong tế bào gan ) thì viêm gan mạn B nhẹ hoặc chỉ là mang HBV không triệu chứng.

– Tiến triển : nhiễm HBV mạn, đặc biệt là mắc từ khi sinh sẽ tăng nguy cơ dẫn đến ung thư tế bào gan. Viêm gan mạn B hoạt động thì nhiều khả năng tiến triển đến xơ gan và k tế bào gan.

2.   Viêm gan mạn D ( viêm gan mạn do virut Delta )

Kể cả đồng nhiễm virut viêm gan D ( HDV ) với virut viêm gan B ( HBV ) hoặc bội nhiễm HDV trên bệnh nhân HBV đều có thể dẫn tới viêm gan mạn. Nhưng khi đồng nhiễm thường làm nặng thêm viêm gan cấp và dể thành viêm gan ác tính, bội nhiễm HDV trên người mang HBsAg mạn tính làm tăng khả năng tiến triển thành viêm gan mạn.

– Biểu hiện lâm sàng của viêm gan mạn D hay viêm gan mạn B không phân biệt được hay nói khác đi là viêm gan mạn D cũng có biểu hiện lâm sàng như viêm gan mạn B.

– Đặc điểm huyết thanh học của viêm gan mạn D là có sự hiện diện của kháng thể anti – LKM ( Liver Kidney Microsomes – kháng thể kháng Microsome của gan, thận) lưu hành trong máu. ở bệnh nhân viêm gan mạn D có anti – LKM-3, khác với anti – LKM-1 có ở bệnh nhân viêm gan mạn tự miễn và viêm gan mạn C.

3.   Viêm gan mạn C

Là viêm gan mạn tiến triển thầm lặng, nhiều trường hợp không hề có triệu chứng và ngay cả men Transaminase cũng bình thường. Chẩn đoán những trường hợp này chủ yếu dựa vào sinh thiết gan.

• Biểu hiện lâm sàng : viêm gan mạn C cũng giống như viêm gan mạn B nhưng nói chung triệu chứng mờ nhạt hơn, hiếm gặp vàng da, tổn thường ngoài gan ít hơn, men Transaminase dao động và thấp hơn. Triệu chứng thường thấy là mệt mỏi, xét nghiệm huyết thanh học một số trường hợp có thể thấy sự có mặt của kháng thể anti – LKM-1 như ở bệnh nhân viêm gan tự miễn Typ
• Về tiến triển : Có 50 – 70% số ca viêm gan mạn C tiến triển sau viêm gan C cấp, tiến triển tới xơ gan sau 10 năm là 20%. Khoảng 50% bệnh nhân viêm gan mạn C sẽ thành xơ gan kể cả những bệnh nhân viêm gan mạn C không có triệu chứng và không có men Transminase tăng. Nhưng đáng chú ý là những bệnh nhân nhiễm HCV – RNA với nồng độ cao và thời gian nhiễm lâu. Viêm gan mạn C tiến triển tới xơ gan và ung thư tế bào gan nhưng thường là rất chậm sau vài năm.

III.     Viêm gan mạn tự miễn

– Là viêm gan mạn tiến triển do tự miễn có đặc điểm tiến triển liên tục tới xơ gan và suy gan, tỷ lệ tử vong cao tới 40% sau 6 tháng nếu không được điều trị

– Về biểu hiện lâm sàng : khởi phát có thể âm thầm hoặc đột ngột ở những phụ nữ trẻ tuổi hoặc trung niên. Những triệu chứng của viêm gan tương tự như viêm gan mạn do virut nhưng thường thấy những biểu hiện tổn thương ngoài gan nặng nề hơn như : đau khớp, cường lách, viêm động, tĩnh mạch, viêm cầu thận, rối loạn đông máu …

• Những trường hợp nặng thường dẫn tới xơ gan, suy gan và hôn mê gan. Xơ gan và ung thư gan là những triệu chứng muộn của viêm gan mạn tự miễn

Xét nghiệm máu ngoài men Transaminase và bilirubin tăng còn tháy Globulin tăng. Kháng thể kháng nhân ( ANA ) và kháng thể cơ trơn thường thấy nhưng ít đặc hiệu.

Viêm gan mạn tự miễn được chia làm 3 Typ :

*   Viêm gan mạn tự miễn typ 1 : Globulin máu cao, ANA ( + ) , hay gặp ở phụ nữ trẻ

• Viêm gan mạn tự miễn typ 2 : ANA ( – ) nhưng anti – LKM ( + ) giống như viêm gan mạn
• Typ 2a : có anti – LKM 1 cao và đáp ứng với điều trị cocticoid ( thường gặp ở phụ nữ trẻ Tây Âu.
• Typ 2b : là viêm gan mạn tự miễn kết hợp với viêm gan mạn C có Globulin máu bình thường, anti – LKM 1 thấp đáp ứng vơi điều trị Interferon (thường ở người lớn tuổi vùng Địa Trung Hải )

* Viêm gan mạn tự miễn typ 3 : không có ANA và anti – LKM 1 nhưng có kháng thể với kháng nguyên gan hoà tan ( đa số là nữ ).

• Về tiến triển : những bệnh nhân ở mức độ vừa và nhẹ, tổn thương mô học ở mức hạn chế ( chỉ có hoại tử mối gặm, chưa có hoại tử cầu nối ) thì tiến triển đến xơ gan là hạn chế. Trong viêm gan mạn tự miễn  nặng, men gan Aminotransferase tăng > 10 lần, Globulin máu cao, Marker cao, tổn thương mô học nặng ( hoại tử cầu nối hoặc tổn thương đa tiểu thùy), tiến triển đến suy gan và tử vong tới 40% trong vòng 6 tháng nếu không được điều trị. Những trường hợp khác có thể có biến chứng muộn : xơ gan và ung thư gan.

IV. Viêm gan mạn do thuốc và nhiễm độc

Là những tổn thương viêm gan do nhiễm độc hoặc do dị ứng, hoặc kết hợp cả hai bởi các thuốc, các độc tố trong tự nhiên và công nghiệp ( hoá chất ). tổn thương gan do thuốc và chất độc có thể từ nhẹ đến nặng và thậm chí là hoại tử gan lan tràn. Thuốc và chất độc có thể gây ra viêm gan ( VG ) cấp, viêm gan mạn ( VGM ), xơ gan và ung thư tế bào gan. Theo Bluger có thể kể đến một số thuốc và chất độc sau :

V. Điều trị viêm gan mạn

Đối với viêm gan mạn do thuốc và chất độc : chỉ cần ngừng thuốc hoặc cách ly với chất độc, nghỉ ngơi là bệnh có thể tự khỏi

Đối với viêm gan mạn tồn tại và viêm gan mạn tiểu thùy nếu được nghỉ ngơi và chế

độ dinh dưỡng hợp lý thì đa số cũng thường tiến triển đến khỏi hoàn toàn ( trừ nguyên nhân do virut ).

Do vậy nói đến thuốc điều trị viêm gan mạn thì chủ yếu là đối  với viêm gan mạn thể tấn công

Những nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị VGM là :

– Thuốc tác động tới tình trạng miễn dịch

+ Thuốc ức chế miễn dịch : corticoid

Mục tiêu cao nhất trong điều trị viêm gan mạn do HBV là loại trừ virut ra khỏi cơ thể ( HBsAg và HBV – DNA âm tính trong máu ), hồi phục những tổn thương ở gan vàđiều biến miễn dịch : levamisol

+ Thuốc kích thích miễn dịch : Thymogen, Thymodulin ( Thymocom ).

• Thuốc kháng virut : Lamivudin,
• Interferon alpha ( IFN)
• Thuốc có nguồn gốc thực vật ( thảo dược )

1. Điều trị viên hết các triệu chứng lâm sàng. Tuy nhiên cho tới nay, các biện pháp điều trị viêm gan mạn do virut nói chung và do HBV nói riêng vẫn còn là vấn đề khó khăn. Interferon và các thuốc chống virut đã mang lại kết quả điều trị khả quan, những hiệu quả cũng chỉ không quá 50%. Hầu hết các nghiên cứu đều thấy rằng nếu thời gian dùng thuốc càng dài thì tỷ lệ khỏi bệnh càng cao. nếu dùng thuốc thời gian ngắn thì tỷ lệ khỏi bệnh thấp và tái phát sau khi ngừng thuốc tăng lên.

Do vậy, mục tiêu cần đạt trong điều trị là làm giảm hoặc ngừng quá trình phát triển, nhân lên của HBV, giảm quá trình viêm trong gan, ngăn chặn hoại tử tế bào gan, ngăn quá trình tiến triển đến xơ và ung thư hoá. Với mục tiêu này, sau điều trị thấy nồng độ HBsAg và HBV – DNA giảm trong máu, có sự chuyển đảo huyết thanh (HBeAg từ dương tính trở thành âm tính và anti HBe xuất hiện) thì được đánh giá là tiến triển điều trị tốt.

– Interferon ( IFN )

Interferon α của Mỹ ( hãng Schering Plough, tên thương mại Intron A) là IFN α  2b lọ 3 triệu, 5 triệu UI.

Interferon α của Pháp ( hãng Roche, tên thương mại là Roferon) là IFN α  2a, lọ 3 triệu và 4, 5 triệu UI.

+     Chỉ  định  điều  trị  cho  bệnh  nhân  viêm  gan  mạn  tấn  công  có  men Transaminase tăng, HBV – DNA thấp và thời gian mắc bệnh ngắn ( < 1,5 năm ) Những trường hợp này thường cho kết quả điều trị khả quan hơn.

+   Liều và thơi gian điều trị : thấp nhất là 3 triệu UI/ ngày đến 10 triệu UI/ ngày tiêm bắp thịt hoặc tiêm dưới da hàng ngày hoặc 3 lần/ tuần ( cách ngày ).

Thời gian điều trị ít nhất là 4 tháng.

+ Tác dụng phụ : sốt, hội chứng “giả cúm”, ức chế tuỷ xương ( nhẹ ), rụng tóc, mọc ban, ngứa, ỉa chảy, có thể viêm tuyến giáp tự miễn ( hiếm )…Tác dụng phụ mất nhanh sau khi ngừng thuốc. Thuốc phải bảo quản thường xuyên ở nhiệt độ 2 – 8*C và giá thành hiện nay là rất đắt.

– Lamivudin

Lamivudin là chất đồng đẳng của nucleoside, có hoạt tính kháng virut do ức chế men sao mã ngược, nên ức chế tổng hợp HBV – DNA. Lamivudin được sử dụng điều trị viêm gan mạn do HBV và điều trị người nhiễm HIV/ AIDS .

Thuốc hấp thu nhanh, dung nạp tốt, và rất ít tác dụng phụ. Thuốc làm làm giảm nhanh nồng độ HBV – DNA, làm mất HBeAg, men Transaminase trở về bình thường. Những trường hợp có sự đột biến gen Polymerase của HBV ( gọi là đột biến YMDD ), tiếp tục điều trị băng Lamivudin thấy vẫn có tác dụng.

Liều dùng : viên 100 mg, uống 1 viên/ngày, uống hàng ngày, kéo dài ít nhất 1 năm. Đã có nghiên cứu cho thấy điều trị dài hơn ( hai, ba năm ) tác dụng tốt hơn. Có bệnh nhân đã điều trị 4 năm thuốc vãn dung nạp tốt.

– Thuốc nguồn gốc thực vật :

Hiện nay có nhiều loại thuốc có nguồn gốc thực vật đang được ứng dụng điều trị viêm gan cấp và mạn do HBV… Tuy nhiên, để chứng minh các thuốc này có tác dụng điều trị viêm gan mạn do HBV cần được nghiên cứu một cách nghiêm túc, với số lượng bệnh nhân lớn hơn, Một số thuốc đã được các tác giả Trung Quốc và Việt nam sử dụng là :

+ Phyllantus ( Phyllantin…), được chiết xuất từ cây Diệp hạ châu đắng hay là cây chó đẻ răng cưa ( tên khoa học : Phyllantus amarus schum ).

+ Haima : được chiết xuất từ cây cà gai leo ( Solanum hainanese ).

– Điều trị kết hợp thuốc :

+ Corticoid trong 6 tuần (Prednisolon : 60 mg/ngày  x 2 tuần, sau giảm xuống 40 mg/ ngày x 2 tuần tiếp và 20 mg/ ngày x 2 tuần cuối ), tiếp theo dùng IFN ( liều lượng và cách dùng như trên ) : Hiệu quả của IFN tang lên.

+ IFN + lamivudin ( liều lượng và cách dùng mỗi thuốc như trên )

+   IFN    (   như    trên   )   +   thuốc    kích   thích    miễn    dịch   (   Thymocom, Thymomodulin… ) 80 mg x 1 –2 viên/ ngày x 6 – 12 tháng.

2.   Điều trị viêm gan mạn do HDV :

IFN liều cao : 9 triệu UI/ ngày  x  3 lần/ tuần.  Hiệu quả kém hơn và dễ tái phát khi ngừng thuốc.

3.   Điều trị viêm gan mạn do HCV :

IFN có hiệu quả tốt hơn, liều 2 – 5 triệu UI/ ngày x 3 lần/ tuần x 6 tháng.

IFN + Thuốc kháng virut ( Ribavirin, viên 200 mg x 5 – 6 viên/ ngày x 1 năm ).

4.   Điều trị viêm gan mạn tự miễn :

–       corticoid liệu pháp :

Prednisolon 20 mg/ ngày, tăng lên cho tới liều tác dụng, sau đó giảm đến liều duy trì, kéo dài 6 – 12 tháng. Khi ngừng thuốc lại tái phát và không ngăn được xơ gan.

• Corticoid + Azathioprine ( 50 mg/ ngày ).