Bệnh động mạch di truyền trội nhiễm sắc thể kèm nhồi máu dưới vỏ và bệnh não chất trắng

Bệnh động mạch di truyền trội nhiễm sắc thể kèm nhồi máu dưới vỏ và bệnh não chất trắng (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy: CADASIL)

CADASIL là loại bệnh lý của hệ động mạch mang tính chất di truyền ở người trẻ tuổi, do đột biến ở ổ gen thứ 3 nằm trong nhiễm sắc thể thứ 19.

Bệnh mới được phát hiện và thông báo lần đầu tiên vào năm 1993 tại các nước châu Âu, đặc biệt ở Pháp. Hiện nay bệnh đang được tiếp tục nghiên cứu tại các phả hệ của người Mỹ; Phi và á châu và có thể được phát hiện trên toàn thể giới và không chỉ giới hạn ở người da trắng.

Đến năm 1996, bệnh vẫn còn chưa được chẩn đoán một cách rộng rãi.

Lịch sử bệnh.

• Van Bogaert (1955) đã thông báo 2 trường hợp là chị em gái thuộc gia đình người Bỉ mắc chứng bệnh não dưới vỏ của Binswanger tiến triển nhanh, khởi phát ở tuổi trẻ, biểu hiện lâm sàng là sa sút trí tuệ, rối loạn vận động, liệt giả hành tủy, co giật, và các thiếu hụt thần kinh khu trú, tử vong ở tuổi 36 và 43 sau thời gian sa sút trí tuệ tiến triển. Người cha của 2 chị em gái cũng bị tai biến mạch máu não ở tuổi 51 và chết vì nhồi máu cơ Giải phẫu bệnh phát hiện nhiều khu vực nhồi máu não lan tỏa ở chất trắng, kèm theo nhồi máu não nhỏ đa ổ chủ yếu ở chất trắng và nhân xám trung ương. Những tổn thương này có thể là thứ phát do vữa xơ tiểu động mạch mang tính chất gia đình tương tự như thông báo của Mutrux và CS vài năm trước đó.

Sourander và Walinder (1977) mô tả một bệnh gọi là “sa sút trí tuệ do nhồi máu đa ổ có tính di truyền” tìm thấy trong phả hệ của người Thụy Điển có đặc tính là sa sút trí tuệ kèm theo liệt giả hành tủy, xảy ra từ 10 – 15 năm sau giai đoạn giống như tai biến mạch máu não tái phát. Tuổi khởi phát từ 29 – 38, tử vong ở tuổi 30 – 53. Các tác giả cũng thông báo 3 trường hợp tổn thương não giống như của Van Bogaert đã từng báo cáo và cũng được gọi là bệnh của các mạch máu nhỏ. Năm 1993, nhiều gia đình có các biểu hiện giống như trên thì được gán cho nhiều tên gọi như “bệnh mạch máu não mang tính chất gia đình mạn tính”, “sa sút trí tuệ và bệnh não chất trắng”, “nhồi máu não dưới vỏ có yếu tố gia đình”, “sa sút trí tuệ có yếu tố gia đình tiến triển chậm kèm nhồi máu não tái phát và giảm tỉ trọng ở chất trắng”.

Bởi vì có nhiều tên gọi của bệnh như vậy, cho nên M.G.Bousser và CS (1993) đã phát hiện ra gen bệnh lý nằm trên nhiễm sắc thể thứ 19 và danh từ CADASIL đã được đặt tên cho bệnh này và nhấn mạnh đến các đặc điểm chính của nó. Việc tìm ra bản đồ gen là cơ sở quan trọng để xác định lịch sử tự nhiên của bệnh. Kể từ đó bệnh CADASIL đã được tìm thấy ở 120 gia đình ở các nước châu Âu, châu Mỹ và Bắc Phi.

M.G.Bousser và CS (1996) lại thông báo tìm thấy sự đột biến khác nhau ở ổ gen thứ 3 trong nhiễm sắc thể thứ 19 là nguyên nhân gây bệnh. Kết quả này là bước tiến lớn trong lịch sử phát hiện ra bệnh CADASIL.

Biểu hiện lâm sàng.

Bệnh CADASIL thường xảy ra ở tuổi trẻ, tuổi trung bình khi khởi phát là 45, có thể dao động từ 4 đến 68 tuổi. Các biểu hiện lâm sàng thường gặp là:

• Nhức đầu Migraine:

Nhức đầu Migraine kèm có các cơn báo trước (aura), đây là triệu chứng lâm sàng thường gặp đầu tiên, không có sự khác nhau giữa nam và nữ, mặc dù bệnh Migraine thì ưu thế ở nữ nhiều hơn nam. Các cơn Migraine kèm có aura chiếm tỉ lệ 20 – 30%, xảy ra ở tuổi trung bình là 30, đôi khi xảy ra ở trước tuổi 20. Tần số cơn Migraine thay đổi từ 1 cơn trong cuộc đời đến vài cơn trong một tháng.

• Tai biến mạch máu não (TBMMN):

TBMMN là biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất của bệnh chiếm khoảng 85% và xảy ra thường không kèm các yếu tố nguy cơ. Trong số 45 bệnh nhân thì M.G.Bousser và cộng sự chỉ phát hiện thấy có 3 bệnh nhân tăng huyết áp, 10 bệnh nhân có nghiện thuốc lá. Nhồi máu não (NMN) xảy ra ở tuổi trung bình là 49, dao động từ 27 – 65 tuổi. Có thể biểu hiện lâm sàng của các thiếu máu não thoáng qua (TIAs), thiếu máu não có thể hồi phục (RIND) và NMN dưới vỏ. Khoảng 60% có biểu hiện của các hội chứng khuyết não cổ điển bao gồm 5 hội chứng là liệt nửa người vận động thuần túy, rối loạn cảm giác nửa người thuần túy, liệt nửa người vận động và cảm giác phối hợp, liệt nhẹ nửa người thất điều, hội chứng loạn vận ngôn – bàn tay vụng về. 40% có biểu hiện thiếu máu não thoáng qua, 70% có biểu hiện NMN và 10% có cả NMN và thiếu máu não thoáng qua. Thiếu máu não thoáng qua thường xuất hiện từ 1 – 10 cơn, NMN thường xảy ra từ lần thứ 2 đến lần thứ 5.

• Sa sút trí tuệ:

Đây là một biểu hiện lâm sàng thường gặp thứ 2 của bệnh CADASIL chiếm 30%, xảy ra ở tuổi trung bình là 60. Tuổi > 65 thì 80% bệnh nhân có biểu hiện của sa sút trí tuệ. Tuổi khởi phát của sa sút trí tuệ dao động từ 40 – 70. 90% suy giảm chức năng nhận thức xảy ra từ từ và liên quan với NMN tái phát thuộc loại dưới vỏ và rối loạn trí nhớ. Các triệu chứng khác như thất ngôn, thất dụng, thất tri thì hiếm xảy ra hoặc chỉ xảy ra trong giai đoạn cuối của bệnh. Sa sút trí tuệ có liên quan với các dấu hiệu tháp, liệt giả hành tủy, rối loạn cơ tròn. Nghiên cứu trên hình ảnh PET (positron emission tomography) cho thấy có sự giảm chuyển hóa ở vỏ não của bệnh nhân sa sút trí tuệ dưới vỏ. Đây có lẽ là đặc điểm của bệnh CADASIL.

• Rối loạn cảm xúc:

Triệu chứng rối loạn cảm xúc chiếm gần 20%, hầu hết có biểu hiện trầm cảm nặng, rối loạn cảm xúc lưỡng cực (bipolar disorders). Nguyên nhân gây rối loạn cảm xúc trong bệnh CADASIL cho đến nay vẫn chưa được xác định rõ ràng. Các tổn thương do NMN ở vùng nhân xám trung ương và chất trắng dưới vỏ ở thùy trán đóng vai trò quan trọng gây rối loạn cảm xúc.

• Các dấu hiệu thần kinh khác:

Như các cơn co giật cục bộ hoặc toàn thể xảy ra khoảng 6 – 7%, ngoài ra có thể điếc.

Các xét nghiệm cận lâm sàng.

Cộng hưởng từ (MRI):

• Cộng hưởng từ rất cần thiết để chẩn đoán bệnh Thường có biểu hiện bất thường về tín hiệu thấy ngay ở tuổi 20. Sau tuổi 35, tất cả các bệnh nhân có biểu hiện của gen bệnh lý nổi lên thì đều có hình ảnh bất thường. Việc chú ý phân tích các hình ảnh bất thường trên MRI ở các bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng cho phép chúng ta để ý tới gen bệnh lý.

• Hình ảnh MRI cho thấy có giảm tín hiệu từng chấm hoặc từng nốt trên ảnh T1 khu trú ở chất trắng dưới vỏ và hạch nền não. Trên hình ảnh T2 thấy tăng tín hiệu ở cùng vị trí với Các tổn thương này tăng dần theo tuổi bệnh nhân.

Dưới 40 tuổi, tăng tín hiệu trên T2 thường thấy là từng chấm hoặc nốt phân bố đối xứng, ưu thế quanh não thất và vùng trung tâm bầu dục. Trên 40 tuổi, tổn thương chất trắng lan tỏa kể cả các sợi hình chữ U dưới vỏ não các tổn thương thường gặp là ở vùng trán và vùng chẩm quanh não thất, 60% có tổn thương ở bao ngoài, 40% tổn thương thùy thái dương trước. Các tổn thương thân não chủ yếu là cầu não, còn cuống não và hành tủy ít khi bị tổn thương. Tổn thương vỏ não và tiểu não rất hiếm gặp.

• Chụp cắt lớp vi tính (CT. scaner): scaner có thể thấy tổn thương chất trắng và hạch nền não, nhưng ít nhậy hơn so với phương pháp chụp cộng hưởng từ.

• Chụp động mạch não:

Hình ảnh mạch máu não hầu hết là bình thường, một số ít trường hợp thấy hẹp các động mạch nhỏ trong não.

• Doppler xuyên sọ (TCD):

Phần lớn hình ảnh TCD là bình thường, một số có giảm tốc độ tuần hoàn ở khu vực động mạch não giữa.

Phần lớn là bình thường.

• Xét nghiệm dịch não tủy, điện cơ đồ:

Giải phẫu bệnh.

•  Đại thể:

Hiện tượng phù nề và nhồi máu dưới vỏ, trừ các sợi hình chữ U. Các tổn thương ưu thế ở quanh não thất và vùng trung tâm bầu dục. Đây là những tổn thương nhồi máu dạng ổ khuyết ở chất trắng dưới vỏ và các nhân xám trung ương (đồi thị, nhân đậu, nhân đuôi). Tổn thương thân não chủ yếu là cầu não, vỏ não nhìn chung là bình thường.

• Vi thể:

Thành của các tiểu động mạch não và màng não dày lên, lòng mạch hẹp lại, có hiện tượng thoái hóa kính và lắng động các tế bào sợi, phì đại lớp giữa. Làm hóa miễn dịch tế bào không thấy có globulin miễn dịch, ngược lại nội mô mạch máu vẫn còn. Dưới kính hiển vi điện tử thấy các tế bào cơ trơn phù nề và thoái hóa, một số tế bào có nhiều nhân, đôi khi được thay thế bằng các sợi collagen.

Một số trường hợp là nhồi máu vi ổ khuyết (microlacunar infarcts) đường kính ổ nhồi máu < 200 àm chủ yếu ở lớp vỏ não thứ 6 liên quan đến chất trắng.

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

• Lâm sàng:

Chẩn đoán bệnh CADASIL sẽ được đặt ra ở bệnh nhân có thiếu máu não thoáng qua, hoặc tai biến mạch máu não, có rối loạn cảm xúc nặng, các cơn nhức đầu Migraine cổ điển hoặc trạng thái sa sút trí tuệ.

• MRI: Có bất thường về tín hiệu ở chất trắng dưới vỏ và các nhân xám ở nền não.
• Xét nghiệm gen học: có sự bất thường ở ổ gen thứ 3 nằm trong nhiễm sắc thể

Chẩn đoán phân biệt:

• Phân biệt với bệnh não dưới vỏ Binswanger:

Có 3 đặc điểm khác với bệnh CADASIL đó là:

• Bệnh não Binswanger thường xảy ra ở người bị tăng huyết áp.
• Không liên quan với nhức đầu Migraine.
• Không có tính di truyền nhiễm sắc thể trội. Tuy nhiên, Van Bogaert trước kia có mô tả 2 bệnh nhân bị bệnh não Binswanger xảy ra ở 2 chị em gái, thì cho đến ngày nay, nhờ phân tích về gen học có thể đó là bệnh CADASIL chứ không phải là bệnh não Binswanger.

• Bệnh động mạch dạng bột (cerebral amyloid angiopathy): Nguồn gốc di truyền có thể biểu hiện lâm sàng giống như tai biến mạch máu não và có bất thường về tín hiệu trên hình ảnh cộng hưởng từ. Nhưng có một đặc điểm cơ bản là chảy máu não thùy và hay tái phát, kèm theo có hiện tượng lắng đọng chất dạnh tinh bột trong thành các mạch máu não.

• Bệnh cơ não ty lạp thể kèm tăng acid lactic và có giai đoạn giống như tai biến mạch máu não:

(The mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke – like episodes: MELAS).

Bệnh thường xảy ra ở trẻ em hoặc người trẻ tuổi, biểu hiện bằng nhồi máu vỏ não và dưới vỏ não phân bố không đối xứng, đôi khi ở bên ngoài sự phân bố mạch máu, và mang tính chất di truyền từ mẹ truyền cho con.

• Bệnh não chất trắng do vữa xơ động mạch (arteriosclerotic leukoen-cephalopathy):

Khởi phát ở người trẻ tuổi, có yếu tố gia đình được báo cáo ở phả hệ của người Nhật. Đây là bệnh di truyền lặn thể nhiễm sắc có liên quan với hiện tượng rụng lông, tóc (alopecia) và bất thường ở hệ thống xương, gây dày lớp áo trong của mạch máu nhỏ trong não thứ phát.

Lossos và CS, đã thông báo một loại bệnh não chất trắng di truyền có đặc điểm là tăng sinh chất collagen ở da dẫn tới sa sút trí tuệ tiến triển và kèm có u da giác mạc.

• Bệnh xơ cứng từng đám (multiple sclerosis):

Nhưng khác với bệnh xơ cứng từng đám là bệnh CADASIL không có tổn thương dây thần kinh thị giác, không có tổn thương tủy sống.

Trên hình ảnh MRI, sự phân bố các tín hiệu bất thường của chất trắng một cách đối xứng, thường là những ổ nhồi máu nhỏ ở các nhân xám trung ương ngược với bệnh xơ cứng từng đám.

• Bệnh loạn dưỡng chất trắng nguồn gốc thượng thận (adreno leukodystrophy):

Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa có liên quan tới nhiễm sắc sắc thể X, kèm lắng động các chuỗi acid béo rất dài, nhưng không có tổn thương ở nền não, thường xảy ra ở người lớn trưởng thành, có thể tổn thương cả tủy sống và mất myelin của các dây thần kinh ngoại biên.

Kết luận

CADASIL là bệnh mạch máu di truyền mới được phát hiện trong vài năm gần đây. Đến năm 1996 bệnh này vẫn chưa được chẩn đoán mặc dù đây không phải là bệnh hiếm gặp.

Đặc điểm của bệnh ngày càng được nghiên cứu rõ hơn và được phân loại nằm trong nhóm bệnh sa sút trí tuệ do nguyên nhân mạch máu.

Việc xác định sự đột biến gen ở vị trí số 3 trong nhiễm sắc thể 19, cho phép chúng ta hiểu biết ngày càng rõ hơn về cơ chế phân tử dẫn đến sự biến đổi mạch máu của bệnh CADASIL.

Những phát hiện mới về bệnh này là cơ sở để tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về cơ chế sinh bệnh học trước khi mở ra những triển vọng mới trong điều trị và dự phòng.