Chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan mạn tính

ĐẠI CƯƠNG

Viêm gan mạn tính là hình thái bệnh lý thường gặp ở gan do nhiều nguyên nhân gây ra với biểu hiện viêm và hoại tử ở gan kéo dài ít nhất 6 tháng. Viêm gan mạn tính thường là hậu quả của viêm gan cấp, tuy nhiên ở nhiều trường hợp bệnh tiến triển âm thầm và chỉ phát hiện được ở giai đoạn mạn tính.

Nguyên nhân gây ra viêm gan mạn tính có nhiều, nhưng thường chia 3 loại chính là: viêm gan mạn tính do virus, do thuốc và tự miễn.

Phân loại theo nguyên nhân

Viêm gan mạn tính do virus: cho đến nay có các loại virus B, C, D gây viêm gan mạn.

Viêm gan mạn tính tự miễn: có các typ 1, 2, 3.

Viêm gan mạn tính do thuốc.

Viêm gan mạn tính không rõ nguyên nhân hay viêm gan mạn có nguồn gốc ẩn.

Phân loại theo mức độ

Dựa trên đánh giá về mô bệnh học dựa vào mức độ viêm và hoại tử: mức độ nhẹ nhất có viêm khoảng cửa (portal inflammation), nặng hơn viêm xâm lấn cả vào tiểu thùy gan (thâm nhiễm các tế bào viêm) và hoại tử xung quanh khoảng cửa (hoại tò kiểu mối gặm), nặng nhất là hoại tử từ khoảng cửa đến tĩnh mạch trang tâm tạo thành các cầu nối (hoại tử cầu nối-bridging necrosis). Có thể đánh giá mức độ viêm gan bằng chỉ số hoạt tính mô học (histologic activity index-HAI) do Knodell-Ishak đưa ra như sau:

Hệ thống điểm của Knodell-lshak trong viêm gan mạn

Số điểm tối đa là 22. Dựa vào HAI, có thể chia viêm gan mạn ra các mức độ sau:
Từ 1-3 điểm: viêm gan mạn rất nhẹ, viêm gan phản ứng không đặc hiệu, viêm gan mạn tiểu thùy, viêm gan mạn tồn tại.

Từ 4-8 điểm: viêm gan mạn nhẹ, viêm gan mạn tiểu thùy, viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn hoạt động.

Từ 9-12 điểm: viêm gan mạn vừa, viêm gan mạn hoạt động vừa.

Từ 13-18 điểm: viêm gan mạn nặng, viêm gan mạn hoạt động nặng.

Phân loại theo giai đoạn

Giai đoạn viêm gan mạn là phản ánh mức độ tiến triển của bệnh theo mức độ xơ hoá. Có thể sử dụng hệ thống điểm theo Scheuer P.J. như sau:

CÁC LOẠI VIÊM GAN

Căn cứ vào tổn thương mô học và tiến triển của bệnh, người ta chia viêm gan mạn ra các loại từ nhẹ đến nặng: viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn tiểu thùy và viêm gan mạn hoạt động.

Viêm gan mạn tồn tại (chronic persistent hepatitis)

Thâm nhiễm tế bào viêm chỉ khu trú trong khoảng cửa, không xâm lấn vào tiểu thùy gan. Không có hoại tử mối gặm hoặc hoại tử cầu nối nhưng có thể có xơ hoá nhẹ quanh khoảng cửa, có hình ảnh tái tạo các tế bào gan thường xuyên. Viêm gan mạn tồn tại là viêm gan mạn nhẹ nhất.

• Triệu chứng lâm sàng của viêm gan mạn tồn tại: mờ nhạt, ít triệu chứng, triệu chứng thường nhẹ (mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn), thể trạng bệnh nhân có thể vẫn bình thường. Khám chỉ thấy gan to nhẹ và ít thấy các triệu chứng khác của viêm gan mạn, men transaminase tăng nhẹ.
• Tiến triển của viêm gan mạn tồn tại: diễn biến chậm, giảm dần, có thể khỏi, ít khi viêm gan mạn tồn tại tiến triển nặng lên thành viêm gan mạn hoạt động hoặc xơ gan (trừ viêm gan mạn do virus viêm gan).

Viêm gan mạn tiểu thùy (chronic lobular hepatitis)

• Trước đây, người ta phân chia viêm gan mạn làm 2 thể: viêm gan mạn tồn tại và viêm gan mạn tấn công. Viêm gan mạn tiểu thùy xếp vào viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn tiểu thùy là viêm gan mạn mức độ nhẹ hoặc vừa.

Viêm gan mạn hoạt động (chronic active hepatitis)

Đặc điểm tổn thương mô học của viêm gan mạn hoạt động là sự thâm nhiễm dày đặc của các tế bào đơn nhân ờ khoảng cửa và xâm lấn vào tiểu thùy gan (ờ viêm gan mạn do tự miễn có nhiều plasmocyt xâm nhập). Hoại tử mối gặm và hoại tử cầu nối là hiện tượng tái tạo hình thành các tiêu thùy giả hoặc đảo lộn tiểu thùy khi tổ chức xơ phát triển mạnh.

Về tiêu chuẩn mô học của viêm gan mạn hoạt động: ít nhất phải có là hoại tử mối gặm. Hoại tử cầu nối có thể thấy ở viêm gan cấp nhưng ờ viêm gan mạn hoạt động có hoại tử cầu nối là biểu hiện tiến triển đến xơ gan bởi vì những vùng hoại tử cầu nối sẽ phát triển thành cầu xơ chia cắt các tiểu thùy gan hình thành các cục tân tạo (nodules) và phát triển tới xơ gan.

về lâm sàng: đa số có triệu chứng như mệt, men transa minase tăng thường xuyên, vàng da.

về tiến triển của viêm gan mạn hoạt động: nếu chỉ có hoại tử mối gặm thì ít có khả năng dẫn đến xơ gan, nhưng khi có hoại tử cầu nối thì đa số sẽ dẫn tới xơ gan.

VIÊM GAN MẠN DO VIRUS

Hiện nay mới chỉ thấy có virus viêm gan B, c và D mới gây viêm gan mạn.

Viêm gan mạn B

Khả năng xuất hiện viêm gạn mạn B sau khi nhiễm virus viêm gan B thay đổi theo lứa tuổi. Trẻ nhiễm virus viêm gan B sau sinh thường không có biểu hiện triệu chứng nhưng 90% sẽ trở thành người mang virus mạn tính. Trẻ lớn và những người lớn khi nhiễm virus viêm gan B lại thường có biểu hiện lâm sàng rõ rệt của viêm gan cấp nhưng nguy cơ chuyển thành viêm gan mạn thấp hơn. Tuy nhiên, viêm gan mạn B có thể xuất hiện ở bệnh nhân chưa có viêm gan B cấp.

• Mức độ của viêm gan mạn B khác nhau từ nhẹ đến nặng. Đánh giá mức độ của viêm gan mạn B người ta cũng căn cứ vào mô bệnh học, nhưng quan trọng hơn là dựa vào virus B (HBV) có nhân lên hay không. Nếu ở giai đoạn nhân lên của HBV (HBeAg +, HBV – DNA +, HBcAg + trong tế bào gan) thì mức độ viêm gan mạn B nặng hơn; ngược lại trong giai đoạn không nhân lên của HBV (HBeAg -, anti – HBe +, HBcAg – trong tế bào gan) thì viêm gan mạn B nhẹ hoặc chỉ là mang HBV không triệu chứng.
• Tiến triển: nhiễm HBV mạn, đặc biệt là mắc từ khi sinh sẽ tăng nguy cơ dẫn đến ung thư tế bào gan; viêm gan mạn B hoạt động thì nhiều khả năng tiến triển đến xơ gan và ung thư gan.

Viêm gan mạn D (viêm gan mạn do virus delta)

Kể cả đồng nhiễm virus viêm gan D (HDV) với virus viêm gan B (HBV) hoặc bội nhiễm HDV trên bệnh nhân HBV đều có thể dẫn tới viêm gan mạn. Nhưng khi đồng nhiễm thường làm nặng thêm viêm gan cấp và dễ thành viêm gan ác tính, bội nhiễm HDV trên người mang HBsAg mạn tính tăng khả năng tiến triển thành viêm gan mạn.

• Biểu hiện lâm sàng của viêm gan mạn D giống như viêm gan mạn B.
• Đặc điểm huyết thanh của viêm gan mạn D là có kháng thể kháng microsom của gan-thận (anti LKM: liver kidney microsomes) ở trong máu. Bệnh nhân viêm gan mạn D có anti LKM-3, còn anti LKM-1 lại có ở bệnh nhân viêm gan mạn tự miễn và viêm gan mạn

Viêm gan mạn C

Là viêm gan mạn tiến triển thầm lặng, nhiều trường hợp không có triệu chứng (transaminase cũng bình thường). Chẩn đoán chủ yếu dựa vào sinh thiết gan.

• Biểu hiện lâm sàng: viêm gan mạn c cũng giống như viêm gan mạn B, nói chung triệu chứng mờ nhạt hơn, hiếm gặp vàng da, tổn thương ngoài gan ít hơn, men transaminase dao động và thấp hơn. Triệu chứng thường là mệt mỏi, xét nghiệm huyết thanh ở một số trường hợp có thể thấy sự có mặt của kháng thể anti LKM-1 giống như ở bệnh nhân viêm gan tự miễn typ 2.
• Về tiến triển: có khoảng 50% bệnh nhân viêm gan mạn c sẽ tiến triển thành xơ gan kể cả những bệnh nhân viêm gan mạn c không có triệu chứng, không có men transminase tăng. Đáng chú ý là ở những bệnh nhân nhiễm HCV-RNA với nồng độ cao và kéo dài có thể tiến triển tới xơ gan và ung thư gan, nhưng thường chậm hơn viêm gan B.

VIÊM GAN MẠN TỰ MIỄN

Viêm gan mạn tiến triển do tự miễn có đặc điểm tiến triển liên tục tới xơ gan và suy gan, tỷ lệ tử vong cao tới 40% sau 6 tháng nếu không được điều trị.

về biểu hiện lâm sàng: khởi phát có thể âm thầm hoặc đột ngột ở những phụ nữ trẻ tuổi hoặc trung niên. Những triệu chứng của viêm gan tương tự như viêm gan mạn do virus, thường thấy những biểu hiện tổn thương ngoài gan nặng như: đau khớp, cường lách, viêm động-tĩnh mạch, viêm cầu thận, rối loạn đông máu… Những trường hợp nặng có thể dẫn tới xơ gan, suy gan, hôn mê gan và cả ung thư gan.

Xét nghiệm máu thấy các men transaminase, bilirubin, globulin tăng; kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể kháng cơ trơn có (+) nhưng ít đặc hiệu.

Viêm gan mạn tự miễn được chia 3 typ:

+ Viêm gan mạn tự miễn typ 1: globulin máu cao, ANA (+), hay gặp ở phụ nữ trẻ.

+ Viêm gan mạn tự miễn typ 2: ANA (-) nhưng anti LKM (+) giống như viêm gan mạn c. Có 2 loại nhỏ là typ 2a: hay ở phụ nữ Tây Âu, có anti LKM1 cao và thường đáp ứng với điều trị corticoid; typ 2b: hay gặp ở người lớn tuổi vùng Địa Trung Hải, là viêm gan mạn tự miễn kết hợp với viêm gan mạn c, có globulin máu bình thường, anti LKM1 thấp, thường đáp ứng với điều trị interferon.

+ Viêm gan mạn tự miễn typ 3: không có ANA và anti LKM1, nhưng có kháng thể với kháng nguyên gan hòa tan (chủ yếu ở nữ).

– Về tiến triển: những bệnh nhân ở mức độ vừa và nhẹ, tổn thương mô học ở mức hạn chế (chỉ có hoại tử mối gặm, chưa có hoại tử cầu nối) thì tiến triển đến xơ gan là hạn chế. Trong viêm gan mạn tự miễn nặng, men gan aminotransferase tăng > 10 lần, globulin máu cao, marker cao, tổn thương mô học nặng (hoại tử cầu nối hoặc tổn thương đa tiểu thùy), tiến triển đến suy gan và tử vong tới 40% trong vòng 6 tháng nếu không được điều trị. Những trường hợp khác có thể có biến chứng muộn: xơ gan và ung thư gan.

VIÊM GAN MẠN DO THUỐC VÀ NHIỄM ĐỘC

Là những tổn thương viêm gan do nhiễm độc hoặc do dị ứng, hoặc kết hợp cả hai bởi các thuốc, các độc tố trong tự nhiên và công nghiệp (hoá chất). Tổn thương gan do thuốc và chất độc có thể từ nhẹ đến nặng và có thể gây hoại tử gan lan rộng. Thuốc và chất độc có thể gây ra viêm gan cấp, viêm gan mạn, xơ gan và ung thư tế bào gan. Theo Bluger thì có các loại thuốc và chất độc sau:

ĐIỀU TRỊ

Viêm gan mạn do thuốc và chất độc

Ngừng thuốc hoặc cách ly với chất độc, nghỉ ngơi, dinh dưỡng là bệnh có thể tự khỏi.

Viêm gan mạn tồn tại và viêm gan mạn tiểu thùy

Trong các thể này, nếu được nghỉ ngơi và chế độ dinh dưỡng hợp lý thì đa số tiến triển đến khỏi hoàn toàn (trừ nguyên nhân do virus).

Viêm gan mạn thể tấn công

Những nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị là:

• Thuốc tác động tới tình trạng miễn dịch:

+ Thuốc ức chế miễn dịch: corticoid.

+ Thuốc điều trị viêm gan mạn do HBV: mục tiêu trong điều trị viêm gan mạn do HBV là loại trừ virus ra khỏi cơ thể (HBsAg và HBV-DNA âm tính trong máu), hồi phục những tổn thương ở gan và điều biến miễn dịch.

+ Thuốc kích thích miễn dịch: thymogen, thymodulin (thymocom).

• Thuốc kháng virus: interferon alpha, lamivudin, ribavi­rin, adefovir, entecavi, telbivudin…
• Thuốc có nguồn gốc thực vật (thảo dược).

Tùy theo điều kiện cụ thể để chỉ định cho phù hợp và có hiệu quả.

Thuốc điều trị viêm gan mạn do HBV

Cho tới nay, các biện pháp điều trị viêm gan mạn do virus nói chung và do HBV nói riêng vẫn còn là vấn đề khó khăn. Mặc dù interferon và các thuốc chống virus đã mang lại kết quả điều trị khả quan, nhưng các thống kê thấy hiệu quả cũng chỉ khoảng 35-50%. Hầu hết các nghiên cứu đều thấy rằng nếu thời gian dùng thuốc càng dài thì tỷ lệ khỏi bệnh càng cao, néu dùng thuốc trong thời gian ngắn thì thường tỷ lệ khỏi bệnh thấp và tái phát sau khi ngừng thuốc tăng lên. Mục tiêu cần đạt trong điều trị là làm giảm hoặc ngừng quá trình phát triển và sự nhân lên của HBV, giảm quá trình viêm trong gan, ngăn chặn hoại tử tế bào gan, ngăn quá trình tiến triển đến xơ gan và ung thư hoá; sau điều trị thấy nồng độ HBsAg và HBV-DNA giảm trong máu, có sự chuyển đảo huyết thanh (HBeAg từ dương tính trở thành âm tính và anti HBe xuất hiện) là đạt yêu cầu.

• Interferon (IFN): chỉ định điều trị cho bệnh nhân viêm gan mạn tấn công có men transaminase tăng, HBV-DNA (+) và thời gian mắc bệnh ngắn (< 1,5 năm). Interferon làm tăng cường khả năng miễn dịch, ngoài ra còn kháng Thuốc bị thủy phân ở đường tiêu hóa nên chỉ dùng đường tiêm.

+ Liều và thời gian điều trị: từ 3 triệu đơn vị đến 10 triệu UI/ngày, tiêm bắp thịt hoặc tiêm dưới da hàng ngày hoặc 3 lần/tuần, thời gian điều trị ít nhất là 6 tháng.

+ Tác dụng phụ: sốt, hội chứng “giả cúm”, ức chế tuỷ xương (nhẹ), rụng tóc, mọc ban, ngứa, ỉa chảy, có thể viêm tuyến giáp tự miễn (hiếm)…; tác dụng phụ mất nhanh sau khi ngừng thuốc. Giá hiện nay khá đắt, lại phải dùng lâu dài nên ít được ưa dùng.

• Lamivuđin: là chất đồng đẳng của nucleosid, có hoạt tính kháng virus do ức chế men sao mã ngược, ức chế tổng hợp HBV-DNA. Lamivudin được sử dụng điều trị viêm gan mạn do HBV, ngoài ra còn điều trị người nhiễm HIV/AIDS. Thuốc có tác dụng khi thấy dấu hiệu lâm sàng mất đi, ALT trở về bình thường, lượng virus (HBV-DNA) giảm, hình ảnh mô học gan được cải thiện.

Thuốc hấp thu nhanh, dung nạp tốt và rất ít tác dụng phụ; tuy nhiên, hiện nay tỷ lệ kháng lamivudin lên tới 70% (lamivu din bị kháng thuốc theo kiểu gen). Người ta thấy những trường hợp có sự đột biến gen polymerase của HBV (gọi là đột biến YMDD). Liều dùng: viên 100mg X 1 viên/24h, hàng ngày, kéo dài ít nhất 1-3 năm, nếu tái phát còn có thể dùng lại.

• Adefovir, entecavi, telbivudin: thời gian đạt được kết quả điều trị ngắn hơn và tỷ lệ kháng thuốc thấp hơn lamivu- din, có thể dùng với những người đã kháng với lamivudin.
• Tenofovir: là thuốc mới nhất được EU và Mỹ mới cho dùng từ năm 2008, tác dụng tốt hơn các thuốc trước đó và hiện còn ít bị kháng thuốc.
• Thuốc nguồn gốc thực vật: hiện nay có nhiều loại thuốc có nguồn gốc thực vật đang được nghiên cứu ứng dụng điều trị viêm gan cấp và mạn do HBV… Một số thuốc đã được sử dụng là phyllantus (phyllantin…), được chiết xuất từ cây diệp hạ châu đắng hay cây chó đẻ răng cưa; haima: được chiết xuất từ cây cà gai leo (solanum hainanese); tuy nhiên, cần được nghiên cứu sâu thêm.
• Điều trị kết hợp thuốc: có thể kết hợp như sau

+ Corticoid uống kết hợp với IFN.

+ IFN kết hợp với lamivudin.

+ IFN (như trên) kết hợp thuốc kích thích miễn dịch (thy- mocom, thymomodulin…) 80mg X 1-2 viên/24h X 6-12 tháng.

• Nghiên cứu phối hợp thuốc trong điều trị viêm gan siêu vi B thấy phối hợp chất tăng cường miễn dịch

(interferon-pegylat) với chất kháng virus (lamivudin) cho kết quả tốt hơn dùng mỗi thứ riêng lẻ, tuy nhiên khi phối hợp 2 chất kháng virus thì cho kết quả không khả quan.

Điều trị viêm gan mạn do HCV

IFN có hiệu quả tốt hơn, liều 2-5 triệu UI/24h X 3 lần/tuần X 6 tháng.

IFN kết hợp thuốc kháng virus (ribavirin, viên 200mg X 5-6 viên/24h X 1- 3 năm).

Điều trị viêm gan mạn do HDV

Thường dùng IFN liều cao (có thể 9 triệu Ul/ngày X 3 lần/tuần), hiệu quả kém và dễ tái phát khi ngừng thuốc.

Điều trị viêm gan mạn tự miễn

Corticoid liệu pháp: thường bắt đầu liều prednisolon 20mg/ngày, tăng lên cho tới liều tác dụng, sau đó giảm đến liều duy trì, kéo dài 6-12 tháng; tuy nhiên, khi ngừng thuốc lại tái phát và thường cũng không ngăn được xơ gan.

Corticoid kết hợp azathioprin: có kết quả nhất định.

DỰ PHÒNG

• Hạn chế tiến tới kiêng sử dụng chất độc, thuốc, hóa chất, đồ ăn… có hại với gan.
• Phòng nhiễm virus viêm gan B, c, D bằng cắt đường lây và tiêm phòng.

Theo dõi bệnh nhân viêm gan cấp, nhiễm virus viêm gan, có sử dụng thuốc độc với gan… để phát hiện sớm viêm gan và có kế hoạch điều trị.