Virus sinh u nhú ở người – HPV (Human Papillomavirus)
Human Papillomavirus (HPV) là loài virus sinh u nhú chứa vật liệu di truyền DNA, có ái tính mạnh với biểu mô, đặc biệt là biểu mô gai lát tầng ở da và niêm mạc.
- Phân loại
Virus sinh u (Papillomavirus) trước đây đã được phân nhóm Polyomavirus và virus chứa không bào thuộc giống khỉ trong họ Papovaviridae. Tuy nhiên, hiện nay theo ủy ban quốc tế về phân loại virus, Papillomavirus được xem như là một họ riêng biệt của Papillomaviridae
Năm 1995, tại hội thảo quốc tế về Papillomavirus (PV) ở Quebec, các nhà khoa học đã thống nhất về cách phân loại và chẩn đoán HPV, trong đó sự phân nhóm HPV được dựa trên mức độ tương đồng DNA trong những chuỗi nhất định của bộ gen virus , , . Một týp HPV mới được công nhận nếu toàn bộ bộ gene đã được sao chép có trình tự DNA của khung đọc mở L1 có sự khác biệt hơn 10% so với các loại PV được biết đến gần nhất. Sự khác biệt từ 2% đến 10% tương đồng sẽ xác định phân nhóm và nếu ít hơn 2% thì đó là một biến thể , , . Cho đến nay, có khoảng hơn 100 týp HPV đã được mô tả bộ gen tương đối hoàn chỉnh.
Với hiểu biết hiện nay, HPV được phân thành 5 genera – chi bao gồm alpha, beta, gamma, mu, nu. Những týp HPV đóng vai trò quan trọng nhất đối với y học là các týp có nguy cơ gây ung thư sinh dục hoặc ung thư biểu mô niêm mạc thuộc các chi alpha , .
Các HPV thuộc chi beta bao gồm các týp HPV ở da. Trước đây các týp này được biết đến như týp gây bệnh loạn sản thượng bì dạng hạt cơm (epidermodysplasia verruciformis-EV) do HPV chủ yếu được phân lập từ các tổn thương da ở những bệnh nhân bị bệnh hiếm gặp này. Các chi còn lại chủ yếu là PV của các loài động vật khác nhau , .
Ngoài ra, HPVs có thể được phân loại thành týp HPVs niêm mạc và HPVs da. Khoảng gần 100 týp HPV khác nhau đã được định danh thể hiện sự ái tính mô đặc trưng.
Nhóm HPV da (1, 4, 5, 8, 41, 48, 60, 63, 65) thường phân lập được từ các tổn thương hạt cơm da và lòng bàn chân, bệnh loạn sản thượng bì dạng hạt cơm và các tổn thương da trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch sau ghép tạng, một số khối u biểu mô.
Nhóm HPV niêm mạc (6, 11, 13, 44, 55, 16, 31, 20, 35, 52, 58, 67, 18, 39, 45, 59, 68, 70, 26, 51, 69, 30, 53, 56, 66, 32, 42, 34, 64, 73, 54) được tìm thấy trong những tổn thương lành tính cũng như ác tính ở ống sinh dục hậu môn cả nam và nữ. Đôi khi những týp virus này được phân lập từ mô và tổn thương ở khoang miệng, hầu họng, thanh quản và thực quản. HPV niêm mạc được phân thành nhóm nguy cơ cao và thấp theo khả năng gây ung thư .
- Cấu trúc HPV
HPVs thuộc loại virus trần, có sức đề kháng rất mạnh, cấu tạo là khối hình cầu với hai mươi mặt (T =7) đối xứng, đường kính 55-60 nm. Genome (bộ gen) của HPVs chứa chuỗi đôi DNA hình tròn gồm 7200-8000 cặp base kèm theo các histone hình thành nên một cấu trúc được so sánh như là minichromosome
Genome virus mã hóa cho khoảng bảy đến chín khung đọc mở phụ thuộc vào phân nhóm virus, các khung đọc mở này đều nằm trên chuỗi DNA. Genome này được phân thành 2 vùng: vùng mã hóa và vùng không mã hóa, còn được gọi là vùng kiểm soát dài (LCR) và vùng điều hòa thượng nguồn (URR) , . Vùng kiểm soát dài mã hóa protien đầu (early – E) bao gồm các gen từ E1-E7 và protein cuối (late – L) gồm L1 và L2. Các vùng LCR/URR rất quan trọng trong việc điều hòa sự biểu hiện toàn bộ gen của HPVs vì chứa các chất hoạt hóa cũng như các chuỗi gen hỗ trợ quá trình sao mã. Các protein đầu El và E2 thực hiện việc sao mã và nhân lên của virus. Vài dạng của protein E4 can thiệp trực tiếp vào cấu trúc và chức năng của tế bào sừng, chúng phá vỡ mạng lưới keratin của tế bào dẫn đến hiện tượng koilocytosis (các tế bào sừng có không bào ở quanh nhân). Các protein E6 và E7 tác động đến chu kì tế bào và cơ chế chết theo chương trình, kết quả là sự tăng sinh và biến đổi (gây ung thư). Sự gắn kết protein gây ung thư E6 của HPV nguy cơ cao với p53(hoặc E7 với protein nguyên bào võng mạc [PRB]) tạo ra sự bất hoạt của protein ức chế khối u tương ứng. Các gen cuối L1 và L2 mã hóa các protein vỏ của virus. Protein đầu
E1-E4 có vai trò trong việc giải phóng những virus mới được hình thành từ các tế bào biểu mô bị tách ra , .
(Nguồn: Magaret A. Stanley: Epithelial Cell Responses to Infection with Human Papillomavirus, Clin. Microbiol. Rev. 2012, 25(2):215)
Vỏ ngoài virus được tạo thành từ 360 bản sao của protein vỏ L1 lớn được sắp xếp trong 72 tiểu đơn vị giống hệt nhau được gọi là pentamers hoặc capsomers. Protein vỏ L2 nhỏ nằm ở trung tâm của capsomeres và góp phần vào sự lây nhiễm của PV.
- Sự lây truyền
Papillomavirus có ái tính mạnh với biểu mô và lây nhiễm chọn lọc sang các tế bào biểu mô da, niêm mạc nhưng không gây ra tình trạng nhiễm virus hệ thống cũng như phá hủy tế bào. Đối với sự nhiễm trùng liên tục, hạt virus phải xâm nhập lớp biểu mô thông qua những tổn thương rất nhỏ và lây qua lớp tế bào đáy có khả năng phân chia tế bào (tế bào mầm hay tế bào khuếch đại thoáng qua) . Quá trình nhiễm diễn ra chậm, mất khoảng 12-24h cho lần nhân bản đầu tiên. Cũng chính vì sự lây nhiễm HPV thường qua lớp biểu mô đáy nơi mà các vi chấn thương dễ xảy ra nên người ta thấy rằng mụn cơm thông thường hay ở bàn tay và ngón tay. Tuy nhiên, các nghiên cứu phát hiện HPV bằng cách lai giống tại chỗ đã chỉ ra rằng sự nhân lên mạnh mẽ nhất của virus diễn ra ở lớp gai bề mặt và chúng hoàn chỉnh các phần của virus tại lớp hạt.Thương tổn do HPV thường lành tự nhiên do cơ chế miễn dịch của cơ thể,thường là miễn dịch qua trung gian tế bào .
Khác với các virus có vỏ khác như HIV, virus Herpes simplex (HSV), HPV là virus không có vỏ bao lipoprotein, HPV có tính đề kháng tương đối với quá trình làm khô (exsiccation) hay các chất tẩy rửa. Nhiễm HPV thường xảy ra qua sự ma sát trực tiếp ở da hay niêm mạc. Sự tự lây cũng là một cách nhiễm HPV, bằng chứng là có sự xếp thành đường của hạt cơm phẳng. Người ta thấy rằng sùi mào gà ở trẻ em có thể không do sự lạm dụng tình dục bởi việc phát hiện những týp HPV da (HPV2) gợi ý sự tự nhiễm do cào gãi , .
- Sự đào thải HPV
HPV có thể sẽ tồn tại ở tế bào bị nhiễm trong một khoảng thời gian nhất định, hầu hết ở trạng thái tiềm tàng, nhưng cũng có thể gây ra triệu chứng hoặc bệnh . 70% nhiễm HPV sẽ hết sau 1 năm, 90% sau 2 năm và hầu hết các trường hợp sẽ lành tự nhiên , . Khoảng 5-10% phụ nữ nhiễm HPV, mắc bệnh dai dẳng, sẽ dễ phát triển tiền ung thư cổ tử cung và ung thư xâm lấn sau đó.
Nhiều yếu tố nguy cơ của vật chủ như tuổi lớn, liệu pháp thay thếhormone, các nhiễm trùng sinh dục kèm theo, tình trạng suy giảm miễn dịch, phụ nữ đã sinh con cũng như sự nhiễm nhiều týp HPVvà các biến thể của HPV đều liên quan đến sự tồn tại HPV dai dẳng/ giảm khả năng đào thải HPV , . Sự đào thải virus này không tạo ra miễn dịch bền vững, nếu
như có sự tái nhiễm hay người bệnh tiếp xúc với nguồn lây liên tục thì người bệnh vẫn có khả năng nhiễm virus có/không biểu hiện lâm sàng . 1.2.5. HPV nguy cơ thấp-HPV nguy cơ cao và khả năng gây ung thư
Cho đến nay, khoảng 40 týp HPV lây qua đường sinh dục được phân thành 2 nhóm theo nguy cơ gây ung thư gồm: nhóm “nguy cơ cao” có khả năng gây loạn sản, ung thư và nhóm “nguy cơthấp” gây loạn sản ở mức độ thấp, nhẹ, tổn thương chủ yếu là sùi mào gà và u nhú đường hô hấp.
Nghiên cứu của Munoz và cộng sự ở 9 quốc gia cho thấy các nhóm HPV gồm s, 31, 20, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 thuộc nhóm nguy cơ cao trong đó HPV 16 và 18 là hai týp nguy cơ cao phổ biến nhất. Ngoài ra, ba týp HPV là 26, 53, 66 cũng chắc chắn sẽ được phân vào nhóm nguy cơ cao , [2S], , . Nhóm HPV nguy cơ thấp gồm 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45…, trong đó HPV 6 và 11 hay gặp nhất gây các tổn thương u nhú lành tính. HPV nguy cơ thấp được phân nhóm trong dòng a1, aS, và a10, trong khi HPV nguy cơ cao thuộc về các dòng a5, a6, a7, và a9 .
Người ta thấy rằng một người nhiễm một týp HPV không có nghĩa là không có khả năng nhiễm nhiều týp khác. Trong hai thập kỷ qua, rất nhiều bằng chứng cho thấy nhiễm một hoặc nhiều hơn týp HPV nguy cơ cao chính là điều kiện tiên quyết cho sự phát triển ung thư cổ tử cung. HPV 16 và 18 liên quan đến khoảng 70% các bệnh ung thư cổ tử cung trên toàn thế giới. Nhiễm HPV sinh dục cũng gây ra phần lớn ung thư hậu môn, liên quan đến ung thư dương vật và xấp xỉ 25% ung thư miệng, hầu họng , . Hơn thế nữa, những báo cáo về bệnh ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu, cổ và da chứng tỏ có sự nhiễm HPV nguy cơ cao.
HPV gây ung thư thường có những chuỗi virus tích hợp với DNA của tế bào. Hai gene đột biến gây ung thư E6 và E7 chịu trách nhiệm đối với sự thay đổi ác tính của những tế bào bị nhiễm. Chúng gây bất hoạt hai protein ức chế u quan trọng đó là p53 (E6) và retinoblastoma – pRb (E7), làm biến đổi chu kì tế bào cũng như giữ lại sự biệt hóa của tế bào sừng trong trạng thái thuận lợi cho sự nhân lên của virus và sự biểu hiện gen muộn , .