Các khối u nguyên bào thần kinh bao gồm u nguyên bào thần kinh, u nguyên bào hạch thần kinh và u hạch thần kinh, đều có nguồn gốc từ các tế bào mào thần kinh nguyên thuỷ, khu trú chủ yếu ở hạch giao cảm, tuỷ thượng thận và một số vị trí khác, u nguyên bào thần kinh chiếm 8%-10% tổng số các loại ung thư ở trẻ em. Bệnh thường gặp ở trẻ em dưới 5 tuổi chiếm 89,4%. Tỷ lệ nam/nữ gần ngang nhau. Tần suất mắc bệnh 1/7.000 trẻ sơ sinh.
Căn nguyên bệnh chưa rõ. Tuy nhiên có mới liên hệ với sự rối loạn sắp xếp gen di truyền. Có khoảng 75% U nguyên bào thần kinh có bất thường nhiễm sắc thể (NST), phổ biến nhất là sự mất đoạn nhánh ngắn NST1, hoặc sự sắp xếp lại của NST11, mất đoạn nhánh dài NST14… Gen sinh ung nằm ở nhánh p36 của NST1 và gen N- myc tiền ung nằm trên nhánh ngắn NST2 có vai trò chính trong bệnh sinh và phát triển tự nhiên của U nguyên bào thần kinh. Sự khuyếch đại và hiện diện gen N-myc trong mô của U nguyên bào thần kinh cũng có liên quan đến gen MDR (gen tạo ra hiện tượng kháng nhiều thuốc). U nguyên bào thần kinh thường đi kèm với một số tình trạng bệnh lý khác như u xơ thần kinh, u tế bào ưa Crôm, hội chứng Bechwith-Wiedeman, bệnh Hirschsprung.
CHẨN ĐOÁN
Lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào vị trí nguyên phát của u và sự lan tràn của bệnh, u xuất phát từ vùng bụng chiếm 65% trong đó tại thượng thận ở trẻ lớn là 40%, trẻ em còn bú là 25%. Hiếm gặp U nguyên bào thần kinh ở vòm họng, gan và nội sọ. Bệnh thường di căn lan rộng theo đường máu và đường bạch huyết. Di căn theo đường máu vào tuỷ xương, xương, gan và da.
Triệu chứng thay đổi theo vị trí u nguyên phát và mức độ tiến triển bệnh. Hay gặp khối u bụng to, sốt kéo dài, xanh xao, đôi khi có tiêu chảy, hiếm gặp tắc ruột.
Ngoài ra có thể gặp:
Khối u chậu hông gây đái rắt hoặc tắc nghẽn đường tiết niệu, kích thích đại tiện.
Khối u trung thất sau gây khó thở, viêm phổi do bít tắc đường dẫn khí.
U xuất phát từ hạch giao cảm cổ hoặc phần trên lồng ngực có thể gây hội chứng Horner (hẹp đồng tử, sụp mi mắt, mắt lõm và giảm tiết mồ hôi).
U xuất phát trong lồng ngực lớn gây hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên.
U nguyên phát từ hạch cạnh sống có thể phát triển vào lỗ cạnh sống gây chèn ép tuỷ ngoài màng cứng, biểu hiện đau rễ thần kinh, liệt bán cấp hoặc cấp tính hai chân là một cấp cứu ung thư.
Có khoảng 2/3 số bệnh nhân xuất hiện di căn khi chẩn đoán ban đầu gồm di căn hạch gây triệu chứng hạch to, di căn xương gây đau xương. Di căn vùng hốc mắt gây lồi mắt, sưng nề quanh hốc mắt. Di căn tuỷ xương có thể gây hội chứng suy tuỷ như thiếu máu, xuất huyết, nhiễm khuẩn. Thâm nhiễm, di căn da gặp ở trẻ bú mẹ với bệnh ở giai đoạn 4S tạo thành khối cứng chắc có màu hơi xanh dưới da.
Hội chứng cận u: Một số trẻ có biểu hiện chậm phát triển thần kinh lâu dài như chậm phát triển nhận thức và vận động, chậm phát triển ngôn ngữ, có hành vi hoạt động bất bình thường. Những triệu chứng này có thể do kháng thể kháng u phản ứng chéo với các tế bào thần kinh của não bộ. Dùng liệu pháp Corticoide cũng giám được các triệu chứng này. Một số ít thường có biểu hiện đỏ mặt, tim đập nhanh, cao huyết áp, toát mồ hôi, đau đầu do khối u tiết Catecholamin. Đôi khi có tiêu chảy kết hợp giám kali máu và mất nước thường gặp trong U nguyên bào thần kinh loại biệt hoá như u nguyên bào hạch thần kinh và u hạch thần kinh, khi phẫu thuật hết u thì hết triệu chứng.
Cận lâm sàng
Chụp X-quang tuỳ thuộc vị trí ban đầu của u và các di căn. Có thể thấy khối u can xi hóa trong ổ bụng hoặc khối u ở trung thất sau.
Siêu âm ổ bụng phát hiện u nguyên phát hoặc di căn trong ổ bụng.
Chụp xạ hình 1131 MTBG (Meta Iodo Belzyl Guanidine) có thể phát hiện được vị trí u nguyên phát và di căn.
Xét nghiệm nước tiểu: Do tăng đào thải Catecholamine và các sản phẩm chuyên hoá-Vanilylmandelic acid (VMA), Metanephine và Homovanilic acid (HVA) thấy ở nước tiểu của bệnh nhân.
Chọc hút hoặc sinh thiết tuỷ xương: Có thể thấy sự xâm nhập của tế bào u vào tuỷ.
Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng: Có thể phát hiện đốm can xi hoá trong u, hình ảnh chụp cắt lớp vi tính có tỷ trọng hỗn hợp giữa u rắn và u nang, ngoài ra có thể phát hiện hoại tử, chảy máu trong u.
Chụp cộng hưởng từ hạt nhân có giá trị chẩn đoán cao trong hội chứng chèn ép tuỷ.
Xét nghiệm sắt huyết thanh, LDH, NSE (Neuron-Specific Enolase).
Xét nghiệm di truyền: Xác định tổn thương nhiễm sắc thể hoặc sự khuếch đại của các gen tham gia sinh ung thư. Kỹ thuật xác định sự khuyếch đại gen N-myc là cần thiết và quan trọng.
Mô bệnh học
U nguyên bào thần kinh bắt nguồn từ những tế bào đa năng mào thần kinh của lớp ngoại bì TK, tạo thành tù’ những NBTK không biệt hóa nhô lên từ bên trong tủy thượng thận, hạch TK giao cảm cạnh cột sống.
Theo xếp hạng của Shimada dựa vào sự biệt hóa và độ trưởng thành khác nhau của tế bào, có 3 dạng mô bệnh học kinh điển:
U nguyên bào thần kinh (Neuroblastoma). u nguyên bào hạch thần kinh (Ganglioneuroblastoma). u hạch thần kinh (Ganglioneuroma).
U nguyên bào thần kinh điển hình là những tế bào tròn nhỏ, xanh, có nhân to đậm, ít nhiễm sắc chất, có sự hiện diện của tơ sợi TK, thể giả hoa hồng Homer-Wright, vùng hoại tử, xuất huyết và canxi hóa.
Chẩn đoán phân biệt
Có khoảng 5-10% khỏi u không tiết Catecholamine và khoảng 1% không tìm thấy u nguyên phát. Những trường hợp bệnh lan tràn vào xương có thể nhầm nhiễm khuẩn hệ thống hoặc bệnh lý viêm xương, thấp khớp. Với những trường hợp có biểu hiện chậm phát triển thần kinh có thể nhầm với bệnh lý thần kinh nguyên phát.
vể mặt mô bệnh học cần phân biệt với các u ác tính trẻ em khác như: u lvmpho ác tính không Hodgkin, Sacôm cơ vân, Sacôm tế bào nhỏ, Sacôm Ewing, u ngoại bì thần kinh nguyên thủy (pPNET). Kỹ thuật hóa mô miễn dịch và kính hiến vi điện tử sẽ giúp xác định cụ thể hơn.
Xếp giai đoạn
Xếp giai đoạn dựa vào độ lớn của u nguyên phát, tình trạng di căn hạch, sự lan tràn của bệnh tới gan, tổ chức dưới da, xương, tuỷ xương.
Hệ thống xếp giai đoạn U nguyên bào thần kinh quốc tế (INSS) tương đối phổ biến:
Giai đoan I: u tại chỗ có khả năng cắt bỏ hoàn toàn, còn sót vi thể (-), hạch cùng bên (-).
Giai đoạn IIA: u tại chồ không có khả năng cắt bỏ hoàn toàn, hạch cùng bên (-).
Giai đoạn IIB: u tại chỗ, cắt bỏ hoàn toàn hay không, có di căn hạch cùng bên.
Giai đoạn III: u 1 bên không thể cắt bỏ, xâm lấn qua đường giữa ± di căn hạch vùng. Hoặc u tại chỗ 1 bên, có di căn hạch đối bên, hoặc u lan rộng 2 bên, không thể cắt bỏ hay có hạch (+).
Giai đoạn IV: u nguyên phát có di căn hạch, xương, tủy xương, gan, da hoặc các cơ quan khác.
Giai đoạn IVs: u tại chỗ, ở trẻ nhỏ < 01 tuổi (được xếp như giai đoạn I, HA, IIB) có di căn da, gan hoặc vùng tủy xương (di căn ở mức tối thiểu <10% tế bào ác tính). Nếu lan tràn vào tủy xương nhiều coi là giai đoạn IV.
ĐIỀU TRỊ
Phẫu thuật đóng vai trò chủ yếu trong điều trị U nguyên bào thần kinh, cách thức phẫu thuật phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và vị trí u nguyên phát của bệnh.
- U nguyên bào thần kinh tại chỗ có thể cát bỏ được (Gđ I theo INSS)
Phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ u là chủ yếu. Tỷ lệ chữa khỏi 90% ở bất kỳ tuổi nào. Tuy nhiên một số trường hợp có yếu tố tiên lượng xấu như:
Trẻ > 2 tuổi.
Yếu tố sinh học không thuận lợi.
Tăng Fe/huyết thanh, tăng LDH, hóa trị hỗ trợ có thể đặt ra.
- U nguyên bào thần kinh tại chỗ không cắt bỏ được (Gđ IIA theo INSS)
Phẫu thuật cắt bỏ một phần u hoặc chỉ sinh thiết u chủ yếu chỉ định u còn lại sau hoá trị.
Tia xạ khi còn u hoặc không phẫu thuật được liều xạ 15-20 Gy, phân liều 1,5-1,8 Gy.
Hóa chất sử dụng: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Cisplatin, VP 16 (4 – 6 chu kỳ) ứ trước hoặc sau phẫu thuật.
Tỷ lệ sống đạt 75-90% tùy theo tuổi, yếu tố sinh học thuận lợi, phương pháp điều trị.
- U nguyẽn bào thần kinh tại vùng (Gđ IIB, III theo INSS)
Tỷ lệ chữa khỏi hơn 80% ở trẻ <1 tuổi, ở trẻ lớn hơn tỷ lệ thay đổi từ 50-70%.
Trẻ <1 tuổi: cắt bỏ u nếu được, sau đó hóa chất: Cyclophosphamide, Doxorubicin, Cisplatin. VP 16 hoặc Vincristine, Cisplatin ± vp 16 (6-8 chu kỳ).
Trẻ >1 tuổi: Nếu u có thể cắt bỏ được —> mổ cắt u + hóa trị. Nếu u không cắt được —> hóa trị ± xạ trị làm giảm khối bướu sau đó mổ cắt u. Hóa trị: Cyclophosphamide, Doxorubicin, Cisplatin, VP 16 (6-8 chu kỳ). Xạ trị vào nhưng vùng dẫn lưu hạch.
- U nguyên bào thần kinh có di căn xa (giai đoạn IV theo INSS)
Cần phân biệt những bệnh nhi ở giai đoạn IVs với trẻ ở giai đoạn IV. Tiên lượng ở giai đoạn di căn xa tùy thuộc vào tuổi của trẻ lúc chẩn đoán: trẻ <1 tuổi, tv lệ sống 5 năm là 50-80% trong khi trẻ >1 tuổi tỷ lệ chỉ còn 10-40%.
Hóa chất tấn công với: Cyclophosphamide, Doxorubicin, Cisplatin, Teniposid hoặc Teniposid + Vincristin.
Sau đó phẫu thuật và tia xạ để kiểm soát tại chỗ nếu có đáp ứng.
Sau cùng, hóa trị liệu làm sạch tủy (dùng Ifosfamid hoặc Cisplatin tăng liều ± 13 cis-Retinoic Acid + ghép tủy tự thân, hoặc liệu pháp kháng thể đơn dòng).
- U nguyên bào thần kinh giai đoạn IVs (đặc biệt ở trẻ < 1 tuổi)
Có tỷ lệ tự thoái triển cao, thời gian sống thêm 2 năm > 90%.
Do diễn biến phức tạp, không lường trước được của U nguyên bào thần kinh nên những đứa trẻ này cần phải nhập viện và điều trị cụ thể từng trường hợp.
Hóa chất điều trị vừa phải được chỉ định trong trường hợp có triệu chứng xâm lấn các cơ quan mà việc cắt bỏ bướu không thực hiện được. Thời gian 6-10 tuần.
– Tia xạ trường hợp u không đáp ứng với hóa trị.
- Điều trị theo yếu tố nguy cơ bệnh
Điều trị nhóm nguy cơ thấp
Những bệnh nhân giai đoạn I, bệnh nhân giai đoạn II trừ bệnh nhân trên 1 tuổi lúc chẩn đoán có sự khuếch đại gen N-myc và mô bệnh học không thuận lợi. Điều trị chủ yếu bằng phẫu thuật cắt u nguyên phát.
Điều trị nhóm nguy cơ trung bình
Gồm những bệnh nhân giai đoạn III dưới 1 tuổi không có sự khuếch đại gen N-myc, giai đoạn III trên 1 tuổi không có sự khuếch đại gen và thể giải phẫu bệnh thuận lợi, trẻ bú mẹ giai đoạn IV không có sự khuếch đại gen N-myc, giai đoạn IVS không có sự khuếch đại gen N-myc, mô bệnh học không thuận lợi.
Điều trị chủ yếu là hoá chất bao gồm Cyclophosphamid, Doxorubicin, Cisplatin và VP-16 phối hợp tia xạ 24-30 Gy vào diện u và hạch.
Điều trị nhóm nguy cơ cao:
Nhóm nguy cơ cao gồm có những bệnh nhân giai đoạn IV trên 1 tuổi khi được chẩn đoán bệnh, bệnh nhân giai đoạn III có sự khuếch đại gen N-nye, bệnh nhân giai đoạn III trên 1 tuổi có mô bệnh học không thuận lợi, bệnh nhân giai đoạn II có khuếch đại gen N-nye và mô bệnh học không thuận lợi, giai đoạn IVS có khuếch đại gen N-nye.
Điều trị tấn công nhằm mục đích công phá khối u giảm tối đa khối lượng u nguyên phát và di căn. Thường U nguyên bào thần kinh điển hình thuộc loại này nhạy cảm với hoá chất, phác đồ có phối hợp với Platin cho hiệu quả cao nhất. Phác đồ COJEC: Cyclophosphamide, Vincristin, Carboplatin, Etoposide, Cisplatin. Hóa chất tấn công mạnh với pháp độ điều trị như trên có Ifosfamid và Cisplatin liều cao, sau đó mổ cắt u nếu được.
Một số phác đồ điều trị tấn công
CCG-3891
Ciplastin 60 mg/nr truyền TM ngày 1.
Doxorubicin 30 mg/m2 TM ngày 3.
Etoposide 100 mg/m2 TM ngày 3 và 6.
Cyclophosphamide 900 mg/m2 TM ngày 4 và 5. Chu kỳ 28 ngày X 5-7 đợt.
POG- 8742
Ciplastin 90 mg/m2 truyền TM ngày 1. Etoposide 100 mg/m2 TM ngày 2.
Cyclophosphamide 150 mg/m2 TM ngày 3-10.
Doxorubicin 35 mg/m2 TM ngày 11.
Chu kỳ 21 ngày X 5 đợt.
Phác đồ SFOP
CA DO: Chu kỳ 1,3
Cyclophosphamid 300mg/m2 TMN1-N5
Vincristin 1.5mg/ m2 TMN1 + N5
Doxorubicin 60 mg/m2 TMN5
Xen kẽ với CVP: Chu kỳ 2,4
Ciplastin 40 mg/m2 TMmg/m2 N1 – N5
Etoposid 100 mg/ m2 N1 -N5
khoảng cách là 21 ngày kết hợp dùng G-SCF.
Điều trị củng cố: mục đích điều trị củng cố nhằm loại trừ hết những phần u còn sót lại sau đieu trị tấn công bằng các tác nhân độc tế bào với liều gây diệt tuỷ và truyền tế bào nguồn. Các nghiên cứu kết hợp điều trị bằng 13-cis- retinoic kết hợp truyền tế bào nguồn cho thấy kết quá sống thêm đáng kê so với điều trị hoá chất kéo dài.
Phác đồ điều trị hoá chất củng cố
CEM-TBI
Carboplatin 250 mg/m2 truyền liên tục từ ngày(-8) đến (-5).
Etoposide 160 mg/m2 truyền liên tục từ ngày(-8) đến (-5).
Melphalan 140 mg/m2 TM ngày (-7) và 70 mg/m2 TM ngày (-6).
Tia xạ toàn bộ cơ thể ngày (-3) đến ngày (-1). Truyền tuỷ tự thân vào ngày 0.
Điều trị tế bào u còn sót lại ở mức vi thể: nhằm loại bỏ hoàn toàn các tế bào u còn sót lại của u bằng các tác nhân không gây độc trực tiếp lên tế bào nhằm tác động tới những thành phần kháng hoá chất của u. Dùng 13-cis-retinoic acid liều 160 mg/m2/ngày chia 2 lần trong 14 ngày, chu kỳ 4 tuần trong 6 chu kỳ.
- U nguyên bào thần kinh tái phát
Tiên lượng và điều trị tùy thuộc: giai đoạn bệnh lúc ban đầu, đặc điểm sinh học của u tái phát, vị trí, độ lan rộng của u và phác đồ điều trị trước đó.
Hóa trị phối hợp Cyclophosphamid – Topotecan.
Điều trị chèn ép não khi có di căn TKTW (não, màng não).
TIÊN LƯỢNG
Yếu tố tiên lượng: phụ thuộc vào tuổi, giai đoạn lâm sàng, hạch vùng bị di căn (trẻ > 1 tuổi), vị trí u, loại mô bệnh học và gen N-myc khuyếch đại.
Các yếu tố thuận lợi và không thuận lợi phần lớn dựa vào loại mô học và tuổi bệnh nhi lúc chẩn đoán:
U tại chỗ ở trẻ bất kỳ tuổi nào hoặc bệnh giai đoạn di căn xa ở trẻ < 1 tuổi có yếu tố thuận lợi —> thời gian sống và thời gian lui bệnh cao.
Ở trẻ lớn, bệnh di căn xa, mặc dù điều trị tích cực nhưng kết quả thấp. Ví dụ trẻ lớn giai đoạn IV -> kết quả sống còn 2 năm là 20%.
Ferritin/huyết thanh ↑
LDH/huyết thanh ↑
Di căn tủy xương
trong và sau hóa trị —> có tiên lượng xấu
(Vị trí u thượng thận biểu hiện lâm sàng ác tính. Mô bệnh học nhóm có tiên lượng tốt gồm U nguyên bào thần kinh nghèo tế bào đệm Schwann, U nguyên bào thần kinh ở trẻ dưới 1,5 tuổi kém biệt hoá, u nguyên bào hạch thần kinh giàu tế bào đệm Schwann, u hạch thần kinh có ưu thế trội tế bào đệm Schwann)