Triệu chứng và điều trị ngộ độc PARACETAMOL ở trẻ em

CHUYỂN HÓA VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC CỦA PARACETAMOL

Paracetamol còn tên là Acetaminophen (N-ACETTYL-PARA ACETAMINOPHEN – APAP) là thuốc tác dụng hạ sốt, giảm đau. Thuốc được sử dụng rộng rãi cho trẻ em từ thập kỷ 60 với đặc tính an toàn và hiệu quả cao ở trẻ em. Khả năng dung nạp ở trẻ em (liều/kg cân nặng) cao hơn so người lớn. Thuốc có dạng biệt dược chỉ chứa hoạt chất paracetomol nhưng có loại chứa paracetamol kết hợp với codein, cafein, vitamin c… Các dạng bào chế của APAP cũng rất phong phú: viên nén, viên đặt, viên sủi, dạng gói bột, siro… vối nhiều hàm lượng khác nhau dễ sử dụng cho trẻ. Tuy nhiên thống kê cho thấy dạng viên nén hàm lượng lớn (500mg) hoặc dạng kết hợp khi dùng thường dễ gây quá liều và ngộ độc cho trẻ.

APAP được sử dụng rộng rãi với tác dụng giảm đau, hạ sốt liều thông thường từ 10 – 15mg/kg/lần, cách mỗi 4-6 giờ, liều tối đa 90mg/kg/24giờ. Liều điều trị có thể có vài tác dụng phụ. Theo đa số tác giả liều độc APAP là > 150mg /kg/24 giờ.

APAP được hấp thu nhanh sau khi uống, đạt mức đỉnh trong huyết tương sau 30 – 60 phút. Hấp thu có thể chậm khi quá liều với mức đỉnh sau 4 giờ uống. APAP được chuyển hoá chủ yếu ở gan và một phần nhỏ ở thận bằng cách liên hợp với glucoronic và sulfonic rồi đào thải qua thận. Chỉ có < 5% được chuyển hoá bởi cytochrom p – 450 tạo thành chất chuyển hoá trung gian có hoạt tính độc cao là N – Acetyl – p. Benzoquinoneim (NAPQI), nó bị bất hoạt nhanh do liên hợp với nhóm sulhydryl của glutathion rồi đào thải qua thận hoặc mật. Vì số lượng nhỏ và đủ glutathion cung cấp do vậy liều điều trị APAP có đặc tính an toàn. Khi dùng liều lớn APAP làm cạn kiệt kho dự trữ glutathion của gan, chất trung gian hoạt tính cao NAPQI thừa sẽ gắn bền vững vào tế bào gan và gây hoại tử tế bào gan (xem sơ đồ 2.2).

Gan dễ bị nhiễm độc hơn khi thiếu hụt glutathion ở cơ địa trẻ suy dinh dưỡng (SDD), béo phì, đái tháo đường, nghiện rượu hoặc đang dùng một số thuốc có tác dụng gây cảm ứng enzym chuyển hoá, thuốc làm tăng tạo NAPQI như nhóm thuốc chống co giật: phénobarbital, Carbamazepin, phenyltoin… và rifampicin.

Trẻ có tiền sử gia đình nhiễm độc gan với APAP sẽ tăng nguy cơ bị ngộ độc.

TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG NGỘ ĐỘC PARACETAMOL

Lâm sàng

Diễn biến lâm sàng của ngộ độc cấp APAP điển hình gồm 4 giai đoạn:

• Giai đoạn 1: thường xuất hiện < 24 giờ.
  Trẻ mệt mỏi, buồn nôn, nôn, khó chịu vã mồ hôi, đau bụng chán ăn vá thường không kèm rối loạn ý thức.
• Giai đoạn 2: từ 24 giờ đến 48 giờ sau uống.

Ngoài triệu chứng giai đoạn 1, các triệu chứng về gan nặng lên, trẻ đau hạ sườn phải, tăng cảm giác đau, gan to, vàng da, có thể bài niệu ít.

Cận lâm sàng (CLS): bilirubin tăng, men gan (AST, ALT) tăng, PT giảm.

• Giai đoạn 3: thường 72 – 96 giờ. Đây là giai đoạn toàn phát với biểu hiện dữ dội nhất của ngộ độc: trẻ mệt, buồn nôn, nôn và khó chịu trở lại. Suy gan với vàng da gan to, giảm glucose máu, rối loạn đông máu và bệnh não do gan. Suy thận và bệnh cơ tim với biểu hiện suy tim, rối loạn nhịp tim.
• Giai đoạn 4: từ 7 đến 8 ngày sau uống.

Trẻ có thể bình phục hoặc tiến triển tử vong do suy gan toàn bộ, tăng amoniac máu, xuất huyết, hạ đường huyết và suy thận.

Ngộ độc APAP có thể biểu hiện triệu chứng ức chế thần kinh trung ương, sốc, hạ nhiệt độ và toan chuyển hoá.

Cận lâm sàng

• Enzym gan AST và ALT: bắt đầu tăng 24 giờ sau uống liều độc, đỉnh cao nhất là 72 – 96 giờ. AST và ALT tăng > 1000 IU/1 là biểu hiện tổn thương gan nặng, AST thường tăng cao hơn ALT.
• Bilirubin tăng ở giai đoạn 2, tăng rõ ở giai đoạn 3.
• Đường máu giảm.
• NH₃ máu tăng liên quan với mức độ suy chức năng gan, NH₃ >1,5 lần là chỉ dẫn tiên lượng xấu.
• Rối loạn chức năng đông máu: PT giảm bắt đầu ngày 2 và giảm mạnh vào ngày thứ 3.
• Khí máu có thể biểu hiện tình trạng nhiễm toan.
• Chức năng thận có thể bị rối loạn với urê và Creatinin máu tăng. Nước tiểu có protein niệu, hồng cầu niệu.

+ Có thể tăng amylase máu và viêm tuỵ cấp ở ngộ độc APAP.

+ CT.Scanner sọ não có thể thấy hình ảnh phù não ở bệnh nhân hôn mê trong hội chứng não do gan.

Định lượng nồng độ paracetamol trong máu

Nồng độ APAP máu được định lượng trong khoảng thời gian từ 4-24 giờ sau uống. Lấy máu trước 4 giờ đầu sau khi uống liều độc thì kết quả không thể diễn giải được vì thuốc tiếp tục hấp thụ và phân bố.

Nồng độ APAP được đối chiếu trên đồ thị Rumack Matthew để dự đoán khả năng ngộ độc gan, khi biết rõ thời điểm sau uống liều độc. Đồ thị được chia là 3 vùng dựa vào nồng độ APAP máu và thời điểm sau uống (xem hình 2.3).

Hình 2.3. Toán đồ ngộ độc APAP. Bắt đầu điều trị NAC nếu mức độ và thời gian đối chiếu trên đường             gạch (————– ) vùng 1 và 2 trên toán đồ. Tiếp tục và hoàn chỉnh liệu trình thậm chí mức APAP rơi xuống dưới vùng độc (3). Toán đồ chỉ giá trị khi uống cấp đơn liều. Mức APAP không diễn giải được nếu xét nghiệm trước 4 giờ.

• Vùng ngộ độc gan ©
• Vùng có thể ngộ độc © gan (thấp dưới đường ngộ độc gan 25%) sau 4 giờ uống thuốc. Nồng độ APAP máu đạt (150mcg/ml) là có thể bị ngộ độc. Đặc biệt bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ ©.
• Vùng không ngộ độc ©.

Sau 4 giờ từ khi uống, nồng độ APAP máu đạt (200mcg/ml), sau 15 giờ đặt APAP (30mcg/ml) sẽ biểu hiện ngộ độc gan.

Khi nồng độ APAP máu ở vùng 1 và 2 nên chỉ định sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu NAC, đặc biệt khi không rõ liều ngộ độc chính xác.

Đồ thị Rumack Matthew không dùng được khi không rõ thời điểm ngộ độc, uống quá 24 giờ tại thời điểm nhập viện (hoặc trẻ uống nhiều lần).

CHẨN ĐOÁN

• Dựa vào 3 tiêu chuẩn sau:
• Trẻ uống quá liều APAP, lượng từ > 150mg/kg/ngày.
• Có triệu chứng lâm sàng: rối loạn tiêu hoá, suy chức năng gan, rối loạn đông máu, suy thận…
• Xét nghiệm: Enzym gan AST, ALT tăng.

Bilirubin tăng, đường giảm.

Thời gian thrombin giảm.

• Định lượng nồng độ APAP huyết tương sau 4 giờ đạt > 200mcg/ml, sau 15 giờ APAP huyết tương đạt 30mcg/ml sẽ biểu hiện ngộ độc gan.

* Để chẩn đoán xác định trẻ cần có 2 trong 3 tiêu chuẩn trên. Tuy nhiên việc xác định liều chính xác ở trẻ khó. Vì vậy trẻ uống quá liều APAP mà có triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm là điều trị NAC. cần chú ý nhóm trẻ có yếu tố nguy cơ cao, cơ địa đặc biệt liều APAP thấp hơn có thể ngộ độc, nồng độ APAP máu đạt > 150mg/l hoặc thấp hơn là có thể bị ngộ độc.

ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị

Theo nguyên tắc chung điều trị ngộ độc phải hết sức khẩn trương, phối hợp các biện pháp sau:

• Loại trừ độc chất khỏi cơ thể.
• Giải độc đặc hiệu.
• Điều trị các rối loạn chức năng.

Điều trị cụ thể

Chúng tôi chỉ nhấn mạnh điểm chú ý trong ngộ độc APAP.

Xử trí ban đầu

• Gây nôn khi bệnh nhân đến sớm < 1 giờ sau uống liều độc. Trong ngộ độc APAP thường không dùng siro Ipeca để gây nôn.
• Sử dụng than hoạt với liều lg/kg/1 lần uống sau rửa dạ dày có tác dụng làm giảm hấp thụ APAP.

Điều trị tại bệnh viện

• Đảm bảo duy trì chức năng sống: hô hấp, tuần hoàn và thần kinh.
• Giải độc đặc hiệu.

Giải độc đặc hiệu đóng vai trò rất quan trọng trong ngộ độc APAP.

• Nguyên tắc: Bổ sung dự trữ glutathion cho gan bị cạn kiệt để trung hóa chất chuyển hoá trung gian hoạt tính cao có tác dụng gây độc gan. Trong lâm sàng N – Acetyl cystein (NAC) là tiền chất của glutathion được sử dụng rộng rãi.
• Chỉ định dùng NAC:
• Khi nồng độ APAP trong máu sau uống 4-24 giờ trong mức gây độc theo đồ thị Rumack
• Khi không rõ thời gian ngộ độc APAP.
• Có thể có ngộ độc APAP sau khi uống quá liều có rối loạn chức năng gan, sau khi đã loại trừ nguyên nhân khác.

Điều trị NAC được dùng sớm < 10 giờ sau liều ngộ độc có thể dự phòng được tổn thương gan.

• Dạng dùng: NAC có 2 dạng là uống và tiêm đều có tác dụng như nhau.
• NAC dạng uống có biệt dược là Mucomyst gói 200mg.

Liều dùng:

+ Tấn công: 140mg/kg duy nhất 1 liều, sau 4 giờ dùng tiếp.

+ Duy trì: 70mg/kg/l lần, uống đủ 17 liều khoảng cách 4 giờ /1 lần.

Sử dụng đủ 17 liều NAC duy trì ngay cả khi định lượng nồng độ APAP trong máu giảm dưới ngưỡng độc hoặc không còn. Thuốc thông dụng sử dụng an toàn, hiệu quả, ít tác dụng phụ. Thuốc được pha vối nước lọc, nước quả hoặc sữa thành dung dịch 5%.

• NAC dạng tiêm tĩnh mạch: có biệt dược Fluimucil,

+ Chỉ định: khi bệnh nhân nôn, dịch dạ dày nâu bẩn, xuất huyết dạ dày…

+ Liều dùng cho trẻ em (< 20kg).

Liều đầu: 150mg/kg pha pha với 3ml/kg dd glucose truyền trong 15 phút.

Liều tiếp: 50mg/kg pha vối 7ml/kg dd glucose 5% truyền trong 4 giờ.

Liều tiếp: 100mg/kg pha với 14ml/kg dd glucose 5% truyền trong 16 giờ.

Khi sử dụng NAC tiêm TM có nhiều tác dụng phụ hơn dạng uống như nổi mẩn, đỏ mặt, phù mạch, co thắt thanh quản, tăng huyết áp. Nên dừng truyền, cho kháng histamin TM. Khi bệnh nhân ổn định cho NAC lại với tốc độ chậm 50mg/kg trong 4 giờ.

Sau khi sử dụng NAC, nếu nồng độ APAP huyết tương giảm dưới ngưỡng độc thì ngừng điều trị, nếu bệnh nhân còn triệu chứng hoặc kết quả xét nghiệm bất thường tiếp tục duy trì NAC liều 150mg/kg trong 24 giờ.

Các biện pháp điều trị hỗ trợ khác:

• Truyền máu, plasma tươi… khi có thiếu máu và cung cấp yếu tố đông máu.
• Cho Vitamin K tiêm bắp /hoặc dưới da nếu PT giảm < 70%.
• Hạ đường huyết tiêm tĩnh mạch 0,5g/kg dd glucose ưu tương và duy trì truyền dd glucose.
• Điều trị rối loạn điện giải và toan kiềm.
• Chống nhiễm khuẩn

Đảm bảo chăm sóc, dinh dưỡng cung cấp đầy đủ calo cho trẻ ăn sonde hoặc nuôi dưỡng tĩnh mạch.