Quá trình chế tạo các thuốc ức chế integrase khá là chậm. Người ta không có đủ các phương pháp phù hợp để đánh giá hiệu quả ức chế integrase và một số thuốc lại quá độc. Quá trình chế tạo được tăng tốc vào khoảng năm 2000. Lúc đó, nguyên lý ức chế vận chuyển chuỗi được tìm ra (Hazuda 2000). Từ năm 2005, các nghiên cứu lâm sàng đã tiến khá nhanh và sau khi có kết quả của raltegravir (MK-0518, xem dưới), thuốc ức chế trở thành một nhóm thuốc đầy hứa hẹn trong y học HIV.
Integrase, cùng với enzym sao chép ngược và protease, là một trong số 3 enzym then chốt trong chu kỳ sao chép của virus HIV. Enzyme này gồm 288 amino acids và được mã hóa bởi gen pol, tham gia vào quá trình hợp nhất của DNA của virus với DNA của vật chủ, và là cốt yếu cho quá trình nhân lên của virus HIV (Nair 2002). Thực tế này khiến integrase trở thành điểm khởi đầu của các thuốc kháng virus. Một ưu thế khác (trên lý thuyết) là integrase không có ở tế bào người.
Quá trình tích hợp DNA virus diễn ra theo 4 bước và trên lý thuyết thì đều có thể bị ức chế bởi các thuốc ức chế integrase khác nhau. Tương tự như thuốc ức chế xâm nhập, cũng có thể chia theo các nhóm hoạt động khác nhau (Reviews: Pommier 2005, Lataillade 2006).
Các bước đó là:
- Gắn thuốc ức chế integrase ở bào tương vào DNA virus, tạo nên một phức hợp khá bền vững → bước này có thể bị ngăn cản bởi pyranodipyridimine dưới dạng một chất ức chế gắn integrase với
- Xử lý đầu 3’: Trong một bước xúc tác, integrase cắt một dinucleotide từ một trong hai đầu của DNA virus để tạo các đoạn tận 3¢-hydroxyl trong phức hợp protein tiền tích hợp ® các chất ức chế tiến trình này bao gồm styrylquinolone hoặc di-ketoacids
- Vận chuyển chuỗi: sau khi phức hợp tiền tích hợp được vận chuyển vào nhân tế bào thông qua các ống của nhân, integrase sẽ gắn với DNA của tế bào vật chủ. Theo cách này, nó sẽ điều hòa quá trình gắn của các đoạn tận hydroxyl của DNA virus với các cầu phosphodiesterase trên DNA vật chủ ® bước này bị ức chế bởi hai thuốc hiện đang được phát triển là raltegravir và elvitegravir, còn được gọi là STI (thuốc ức chế vận chuyển chuỗi).
- Sửa chữa các khoảng trống: phức hợp DNA virus và DNA vật chủ là một sản phẩm trung gian có nhiều lỗi (khoảng trống), và chúng sẽ được các men sửa chữa của tế bào vật chủ sửa lạ Không cần integrase cho bước này → nhưng quá trình sửa chữa có thể bị ức chế bởi methylxanthine.
Cũng như mọi nhóm thuốc mới, còn rất nhiều câu hỏi chưa được trả lời về thuốc ức chế integrase. Ví dụ, khả năng dung nạp trong vài tuần có vẻ tốt, nhưng độc tính lâu dài thì chưa rõ. Kháng thuốc cũng vậy: theo kết quả từ phòng xét nghiệm, kháng chéo do các đột biến đơn lẻ là hoàn toàn có thể xảy ra. Dưới đây xin mô tả chi tiết một số thuốc.
Raltegravir (MK-0518, Isentress™):. là một thuốc ức chế integrase (chính xác hơn là ức chế vận chuyển chuỗi) của MSD và hiện là thuốc gây chú ý nhất trong điều trị HIV. Raltegravir là một naphtyridinecarboxamide với hiệu lực rộng trên cả virus R5 lẫn X4. Thậm chí cả HIV-2 cũng bị ức chế. Khi đơn trị, VL giảm 1.7-2.2 log sau 10 ngày (Markowitz 2006). Dữ liệu từ nghiên cứu pha II cũng rất ấn tượng (Grinzstein 2006): 116 bệnh nhân có tiền sử đã điều trị dài ngày (trung bình là 10 năm, trong đó khoảng 30 % số bệnh nhân không còn thuốc nào nhạy để lựa chọn điều trị nữa) được nhận 200-600 mg raltegravir 2 lần mỗi ngày hoặc giả dược. Sau 8 tuần, 63-67 % bệnh nhân nhóm dùng raltegravir đạt được mức tải lượng virus dưới 50 bản sao/ml, so với chỉ có 8% ở nhóm dùng giả dược. Đây quả thực là kết quả ngoại lệ đối với các bệnh nhân đã từng được điều trị ARV từ trước. Điều này được khẳng định bởi hai thử nghiệm lâm sàng pha III lớn BENCHMRK-1 và 2, trong đó 699 bệnh nhân đã kháng cả 3 nhóm được điều trị bằng 2 x 400 mg raltegravir hoặc giả dược kèm theo phác đồ tối ưu (Cooper 2007, Steigbigl 2007). Sau 16 tuần, 79% (so với 43%) đạt VL dưới 400 bản sao/ml. Thậm chí những bệnh nhân không còn một thuốc nào nhạy (trên xét nghiệm gen kháng thuốc) cũng đạt tỷ lệ 57% (so với 10% ở nhóm giả dược). Tính dung nạp cũng tuyệt hảo khi so sánh với nhóm giả dược. Các kết quả đầy khích lệ cũng có được từ một nghiên cứu ngẫu nhiên pha II trên 197 bệnh nhân chưa từng điều trị. Với “xương sống” TDF+FTC, bệnh nhân được nhận hoặc efavirenz hoặc raltegravir với liều khác nhau (Markowitz 2006). Tỷ lệ bệnh nhân đạt VL dưới 50 bản sao/ml tăng nhanh hơn ở nhóm raltegravir so với nhóm efavirenz và tỷ lệ này đều cao ở cả hai nhóm sau 24 tuần. Dung nạp raltegravir cũng rất tốt.
Các rối loạn thần kinh trung ương hoặc rối loạn mỡ máu đều hiếm gặp hơn so với efavirenz (Teppler 2006).
Dữ kiện về kháng thuốc còn ít, nhưng có 2 chủng mang gen kháng thuốc, hoặc qua đột biến N155H hoặc Q148K/R/H ở nhân xúc tác của integrase (Cooper 2007). Nồng độ huyết tương tăng lên rõ rệt nếu có thêm atazanavir (Mistry 2006) nhưng bị giảm khi có tipranavir.
Chương trình tiếp cận mở rộng đã có từ đầu 2007.
Elvitegravir (GS 9137, trước đây là JTK-303) là một thuốc ức chế integrase do Gilead sản xuất và có đặc điểm sinh hóa khá giống với kháng sinh họ quinolon (Sato 2006). Giống như raltegravir, elvitegravir ức chế vận chuyển chuỗi. Uống thuốc liều đơn độc thấy khá an toàn và dung nạp tốt (Kawaguchi 2006). Thuốc có tác dụng hợp đồng với nhiều loại thuốc khác in vitro (Matsuzaki 2006). Nghiên cứu sơ bộ trên 40 bệnh nhân HIV (cả bệnh nhân chưa từng và đã từng điều trị ARV) thấy tải lượng virus giảm đi 2 log sau 10 ngày đơn trị (DeJesus 2006). Nhược điểm là phải tăng cường bằng 100 mg ritonavir (Kearney 2006), nhưng khi đó có thể dùng với liều 1 lần mỗi ngày. Kết quả từ một nghiên cứu pha II trong đó 278 bệnh nhân được dùng thuốc elvitegravir (có tăng cường) liều 1 lần mỗi ngày (20, 50 và 125 mg) hoặc một PI (tăng cường) cũng cho đáp ứng tốt (Zolopa 2007). Mặc dù nhóm điều trị 20 mg phải ngừng sớm do tỷ lệ thất bại cao, các nhóm điều trị liều cao hơn đều có nhiều bệnh nhân đạt VL dưới 50 bản sao/ml (40% so với 30%) sau 16 tuần. Tuy nhiên cần lưu ý là nghiên cứu này so sánh elvitegravir với PI chứ không phải với giả dược như nghiên cứu của raltegravir. Tương tự như raltegravir, khả năng dung nạp là tốt.
Thậm chí với elvitegravir, đột biến kháng thuốc có thể được chọn lọc qua cấy truyền in vitro và có 2 con đường kháng thuốc qua T66I hoặc E92Q (Jones 2007). Có lẽ E29Q gây kháng thuốc ở mức cao hơn (36 lần). Kháng thuốc với elvitegravir và raltegravir trùng nhau một phần và kháng chéo giữa các nhóm là hoàn toàn có thể (Kodama 2006, Jones 2007). Hy vọng các dữ liệu lâm sàng sẽ loại bỏ các nghi ngờ đó.
GSK-364735 là một thuốc ức chế integrase của GSK, được chế tạo cùng với Shionogi. Trong một nghiên cứu pha I trên 79 người khỏe mạnh, liều trong khoảng 50 đến 400 mg/ngày đều được dung nạp tốt (Reddy 2007). Nghiên cứu pha II dang được tiến hành.