ddC – Zalcitabine (HIVID™) là thuốc NRTI thứ 3, có mặt trên thị trường từ 1992. Hiệu lực yếu và các vấn đề về dược động học và tác dụng phụ khiến thuốc bị rút khỏi thị trường từ năm 2006.
ddI – Didanosine (Videx™) là thuốc thứ 2 được cấp phép từ 1991. Dạng bào chế viên bọc kháng acid ra đời năm 2000 thay thế cho dạng viên nhai đã được dùng nhiều năm trước đó đã giúp bệnh nhân dung nạp tốt hơn và dễ chấp nhận thuốc hơn. Các nghiên cứu sớm đã cho thấy có cải thiện về tỷ lệ sống khi phối hợp ddI với AZT so với việc dùng AZT đơn trị ở bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó. Tác động này của ddI ít rõ rệt hơn ở nhóm bệnh nhân đã dùng đơn trị AZT trước đó. Tuy rằng ở nghiên cứu Delta 2 cho thấy việc thêm ddI có giá trị làm tăng tỷ lệ sống thì nghiên cứu CPCRA007 lại không thấy như vậy (Saravolatz 1996).
Nghiên cứu ACTG 175 cho thấy dùng ddI đơn trị có hiệu lực hơn hẳn AZT ngay cả khi tính đến tiến triển của bệnh (Hammer 1996). Tuy vậy ưu thế này không được thể hiện trong các nghiên cứu khác (Dolin 1995, Floridia 1997). Sau khi thất bại với AZT, ddI có hiệu lực hơn hẳn d4T (Havlir 2000).
Trong các nghiên cứu gần đây, ddI ít khi được sử dụng. Các triệu chứng về dạ dày ruột và bệnh lý thần kinh ngoại biên là những tác dụng phụ chủ yếu của ddI. Viêm tụy là biến chứng đặc hiệu hơn, có thể xảy ra tới 10% số ca và một số ca đặc biệt có thể tử vong. Độc tính này có lẽ phụ thuộc vào liều dùng (Jablonowski 1995). Nguyên nhân của chúng có lẽ liên quan đến bất thường chuyển hóa purin (Moyle 2004). Cần hết sức thận trọng khi phối hợp ddI với ribavirin, hydroxyure hay tenofovir (Havlir 2001, Martinez 2004). Nên tránh sử dụng phối hợp các thuốc đó. Phối hợp d4T với ddI cũng không còn được khuyến cáo nữa, đặc biệt cho phác đồ bậc 1 (xem thêm chương “Các phác đồ bậc 1 có vấn đề”). Bệnh nhân có tiền sử viêm tụy cần tránh điều trị bằng ddI. Nếu thể trọng bệnh nhân dưới 60kg, liều dùng cần giảm từ 400 xuống 250 mg. ddI phải được uống khi đói. Trong vài năm gần đây thuốc đã dần mất đi tính hấp dẫn vì những độc tính của nó nhưng vẫn được dùng trong những tình huống nhất định khi có kháng thuốc (Molina 2005).
d4T – Stavudine (Zerit™) là thuốc dạng thymidine thứ 2 được giới thiệu sau AZT. Ban đầu thuốc thường dung nạp tốt hơn so với AZT (do ít tác dụng phụ về dạ dày ruột và ít gây độc tủy xương), và tác dụng tương đương (Spruance 1997, Squires 2000), và đã là thuốc kháng virus được kê đơn nhiều nhất so với các thuốc khác. Tuy nhiên một số nghiên cứu đã đặt thuốc này trước nhiều áp lực. Trong nghiên cứu Gilead 903, d4T đã được so sánh với tenofovir trong thử nghiệm mù kép trên những bệnh nhân chưa từng được điều trị. Cả hai thuốc có hiệu lực tương đương nhưng d4T gây ngộ độc ty thể rất rõ (Gallant 2004). Thực tế, trong nghiên cứu FTC-301, d4T so sánh với FTC đã phải kết thúc sớm hơn dự định vì d4T không chỉ có độc tính cao hơn mà còn có tác dụng yếu hơn rõ rệt so với FTC (Saag 2004)
Bây giờ người ta không còn nghi ngờ gì nữa rằng độc tính lâu dài của d4T xảy ra nhiều hơn so với các NRTI khác. Các dữ liệu không chỉ có trên xét nghiệm (Martin 2004, McComsey 2005) mà cả những bằng chứng lâm sàng. d4T là một yếu tố nguy cơ gây toan lactic, tăng lactate máu và hội chứng dạng Guillain-Barré (Mokrzycki 2000, John 2001, Shah 2003).
Trong các nghiên cứu thuần tập, nguy cơ teo mỡ khi dùng d4T tăng lên gấp đôi sau một năm (Mauss 2002); tăng lên gấp 3 sau 2 năm (Bernasconi 2002). Các nghiên cứu khác đều đưa ra cùng một kết quả (Mallal 2000, Chene 2002, Mallon 2003, Podcamzer 2006). Ngoài ra đã có rất nhiều nghiên cứu được công bố, trong đó đã thay thế d4T bằng những thuốc nucleosid khác, (đặc biệt là acabavir và tenofovir) đã đem lại tác dụng tích cực lên teo mỡ và các rối loạn chuyển hóa khác (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, Martin 2004, McComsey 2004, Libre 2006). Dựa trên các số liệu hiện có, nên tránh dùng d4T nếu có thể và lý tưởng nhất là thay thế bằng tenofovir hay acabavir nếu đặc điểm kháng thuốc cho phép (Moyle 2006).
Tuy nhiên ở các nước đang phát triển, tình huống xảy ra hoàn toàn khác, d4T vẫn là một thành tố quan trọng của phác đồ điều trị, đặc biệt là do không gây độc tủy xương.