Những quan điểm mới trong điều trị đái tháo đường type 2

Trên thế giới hiện nay có khoảng gần 246 triệu người mắc bệnh đái tháo đường type 2, dự báo trong 10 năm tới con số này sẽ tăng gấp đôi, đây thật sự là một gánh nặng cho nền kinh tế xã hội toàn cầu. Nhưng cũng là một thực tế, việc điều trị bệnh còn gặp nhiều khó khăn, nhiều trường hợp điều trị thất bại. Vậy nguyên nhân là gì? Có phải chúng ta còn nhiều khiếm khuyết trong hiểu biết bệnh.

Tính chất phức tạp của đái tháo đường type 2

Rất nhiều vấn đề đã và sẽ là đề tài gây tranh cãi về đái tháo đường type 2, đó là các vấn đề về cơ chế bệnh sinh, về các biến chứng của bệnh như tại sao ở người này thì xuất hiện bệnh mạch máu nhỏ, còn ở người kia lại là mạch máu lớn v.v. Ngày nay, nhờ những hiểu biết mới về sinh lý bệnh học, một số câu hỏi đã được giải đáp. Song còn những câu hỏi lớn khác như vấn đề gen, như trong đái tháo đường type 2 kháng insulin hay suy giảm chức năng tế bào beta quan trọng hơn, vẫn đang được tranh cãi và nghiên cứu tích cực.

Đái tháo đường type 2 có đặc tính là vừa có kháng insulin, vừa có suy giảm khả năng bài tiết insulin

• Kháng insulin

Có ở cả gan và cơ vân, mô mỡ. Nhiều giả thuyết cho rằng đây là điểm quan trọng nhất.

Kháng insulin có thể được khởi phát bởi rất nhiều điều kiện khác nhau như: béo phì, thai nghén, nhiễm trùng và tuổi tác. Béo bụng – béo tạng, được xem như một yếu tố trung tâm do chỗ nó làm tăng lượng acid béo tự do vào tuần hoàn, tăng lượng acid béo tự do vào gan. Nếu nồng độ insulin trong máu cao gan sẽ tăng cường sản xuất ra các VLDL (very low density lipoprotein — lipoprotein tỷ trọng rất thấp) và triglycerid. Các VLDL và triglycerid có thể lắng đọng ở gan gây thoái hoá mỡ; lắng đọng ở cơ gây kháng insulin, lắng đọng ở tế bào beta của tuyến tuy, là nguyên nhân làm giảm khả năng bài tiết insulin. Đây cũng là cơ sở để sử dụng các Thiazolidinediones vào điều trị; vì thiazolidinediones có tác dụng làm giảm thoái hoá mỡ ở gan, giảm tích tụ triglycerid ở cơ vân và tế bào beta thông qua các PPAR-gamma (peroxisone proliferator- activated receptor).

Khi lượng glucose sản xuất ra ở gan bị ức chế, độ nhạy của insulin cũng tăng lên (Km ~ 20 mU/l), độ nhạy của insulin ở cơ cũng tăng lên gấp nhiều lần (Km ~ 60 mU/l). Lúc này chỉ cần một liều nhỏ insulin cũng có tác dụng rất tốt.

• Suy giảm khả năng bài tiêi insulin

Đặc điểm quan trọng nữa của đái tháo đường type 2 là mất hoặc giảm khả năng bài tiết insulin ở pha sớm, do đó không điều chỉnh được glucose máu sau ăn như ở người khoẻ mạnh. Hiện tượng này rất hiếm thấy ở người có yếu tố nguy cơ hoặc ở người có rối loạn glucose máu lúc đói. Nhưng người có rối loạn dung nạp glucose, người mới xuất hiện đái tháo đường lâm sàng thì hiện tượng suy giảm khả năng bài tiểt insulin thường biểu hiện ở những mức độ khác nhau. Nếu tính về tổng số thì lượng insulin có thể bình thường hoặc tăng, nhưng điểm quan trọng là sự điều hoà bài tiết insulin đã bị rối loạn. Nhiều thực nghiệm cho thấy ở người đái tháo đường nếu độ nhạy của insulin giảm đi 40%, thì sự bài tiết unsulin giảm xuống 5 lần, so với người bình thường.

Một số người bệnh đái tháo đường type 2 có suy giảm insulin hơn những người đái tháo đường type 2 thông thường. Khoảng 10% người đái tháo đường được chẩn đoán ở lứa tuổi trên 40 có ICA (islet cell antibodies) hoặc anti-GAD (glutamic acid decarboxylase) dương tính hoặc cả hai. Hiện nay người .ta xếp những người này vào một tiểu nhóm của đái tháo đường typ 1, gọi là đái tháo đường tự miễn dịch xuất hiện muộn ở người trưởng thành, hơn là để ở type 2 vì sớm muộn những người này sẽ phải điều trị insulin. Mặc dù phân loại này được WHO thừa nhận nhưng không phải đã hết tranh cãi.

Cũng còn một số hình thái đơn nhất khác của đái tháo đường với sự suy giảm chức năng tế bào beta đã được mô tả trong vài năm qua. Đó là đái tháo đường thể MODY và đái tháo đường do ty lạp thể:

Đái tháo đường thể MODY được di truyền theo các nhiễm sắc thể. Thường xuất hiện ở lứa tuổi trước 25. Tới nay đã có các thể MODY từ 1 đến 5.

Đái tháo đường ở người trưởng thành di truyền theo DNA của ty lạp thể thường kèm theo điếc. Vị trí thường gặp là 3243 – acid amin leucin của RNA thông tin.

Hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường type 2

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng, người mắc hội chứng chuyển hóa thường tiến đến đái tháo đường type 2 sau 3 đến 4 năm. Vì thế để phòng bệnh đái tháo đường type 2 buộc phải điều trị ngay từ khi có các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng chứng tỏ đã mắc Hội chứng chuyển hoá.

Hệ thống thần kinh (thần kinh trung ương và thần kinh thực vật) tham gia vào quá trình bệnh sinh chủ yếu bằng con đường tăng thu nhập thức ăn (1), gây béo ngoài tạng dẫn đến kháng insulin ngoại vi, tăng thu nhập thức ăn gây béo tạng (4). Các stress hệ thần kinh cũng

còn làm tăng tiết các hormon, gây béo tạng. Yếu tố gen gây kháng insulin bằng hai con đường trực tiếp và gián tiếp qua béo tạng (3). Gen cũng là yếu tố tham gia vào quá trình bệnh lý suy giảm chức năng của tế bào beta (5), giảm tiết insulin (6), hậu quả là gây bệnh đái tháo đường.

Như vậy bằng nhiều con đường khác nhau đã gây ra hiện tượng kháng insulin; sau đó chính kháng insulin lại gây ra hàng loạt các rối loạn chuyển hóa khác(2) như đái tháo đường, tăng huyết áp, tăng acid uric, rối loạn chuyển hóa lipid v.v. Tuy nhiên, kháng insulin chưa đủ đế gây ra bệnh đái tháo đường, bệnh còn là hậu quả của việc giảm tiết insulin của tế bào beta.

THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG type 2

Xét về cả hai khía cạnh phòng bệnh và chữa bệnh, khi người bệnh được chẩn đoán thường là đã quá muộn, dù tiêu chuẩn chẩn đoán đã được hạ thấp, theo tiêu chuẩn của WHO và ADA. Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh thời gian thực sự mắc bệnh đái tháo đường đã bắt đầu trước khi được chẩn đoán thường từ 5 – 15 năm. Một thống kê cho thấy ở thời điểm chẩn đoán 50% người bệnh có tăng huyết áp hoặc tổn thương mạch máu lớn. Điều này cũng đồng nghĩa với một tiên lượng không mấy tốt lành.

GỢI Ý CHO ĐIỀU TRỊ

Mọi phương pháp điều trị người bệnh đái tháo đường type 2 đều nhằm phục hồi 3 mục đích cơ bản:

• Phục hồi đỉnh tiết insulin sớm.
• Khắc phục tình trạng kháng insulin ngoại vi.
• Khắc phục tình trạng kháng insulin ở

Cải thiện độ nhạy của insulin ở gan và cơ bằng cách dùng một liều nhỏ insulin trước khi đi ngủ có tác dụng ức chế các sản phẩm tạo glucse ở gan, làm giảm nồng độ glucose máu lúc đói buổi sáng.

Nhưng để kích thích tăng tiếp nhận glucose ngoại vi, làm giảm glucose máu sau ăn, thì lại là một việc khó khăn, đặc biệt là vào buổi tối.

Mục đích thay thế đỉnh tiết sớm của insulin là một quan niệm mới trong điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Người ta đã sử dụng cả những chất có tác dụng kích thích bài tiết insulin hoặc insulin có tác dụng nhanh để đạt được mục đích này. Thực tế đã chứng minh đây là một nhiệm vụ quá nặng nề. Rất nhiều công trình nghiên cứu đã được tiến hành trong thời gian vừa qua, những cũng chỉ mới đạt được những kết quả khiêm tốn. Tiên lượng bệnh đái tháo đường type 2 vẫn rất phức tạp. Ngày nay xu hướng là kết hợp giữa những thuốc kích thích tiết insulin với những tác nhân làm tăng độ nhạy của insulin như metformin hay thiazolidinedion (còn gọi là glitazon). Metformin hình như có tác dụng trên gan nhiều hơn, còn thiazolidinedion được xem như một nhóm mới của chất chủ vận PPAR-gamma, có tác dụng hạ glucose máu bằng cách tăng độ nhạy của insulin ngoại vi. Ngoài ra glitazon còn có tác dụng làm giảm lượng acid béo tự do, phân bố lại mỡ dự trữ ở bụng ra vùng dưới da, giảm nhiễm mỡ ở gan, giảm bài tiết albumin niệu, giảm lượng triglycerid tích luỹ trong cơ vân. Còn có sự tranh luận về vai trò của thuốc lên chuyển hóa lipid máu, thuốc được chỉ định khi có cholesterol máu cao, nhưng hình như nó đồng thời cũng có tác dụng chuyển các mẩu LDL từ các chuỗi nhỏ, nặng (dễ gây xơ vữa mạch thành các mảnh lớn hơn (ít có tác dụng gây xơ vữa hơn ).

Điều trị khi dùng thuốc viên hạ glucose máu thất bại:

Nghiên cứu UKPDS đã chứng minh, đơn liệu pháp kinh điển thường hiếm khi đạt được mục đích điều trị. Vậy người ta làm gì ?

Có nhiều quan điểm khác nhau về vẫn đề này. Sau đây xin trích dẫn một số ý kiến:

• Thêm metformin hoặc glitazon, với những người đang điều trị sulíbnylure.
• Chỉ dùng insulin đơn độc, khi các thuốc uống đã thất bại.
• Kết hợp thuốc viên hạ glucose máu với insulin.
• Kết hợp 3 loại thuốc với nhóm ức chế enzym alpha-glucosidase.

Trở ngại lớn nhất gây tranh luận nhiều nhất ở người bệnh đái tháo đường type 2 sử dụng insulin và/hoặc sulfonylurea là tăng cân trở lại.

Kết hợp insulin với các thuốc hạ glucose máu bằng đường uống:

Vào những năm tám mươi của thế kỷ hai mươi người ta hy vọng việc kết hợp các sulfonylurea với insulin sẽ làm tăng độ nhạy của các mô với insulin. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy giả thuyết trên là sai lầm, bởi các lý do sau:

• Sulfonylurea không có tác dụng trực tiếp lên quá trình tiếp nhận, tiêu thụ glucose ở cơ.
• Việc quản lý glucose máu được cải thiện chủ yếu là nhờ ức chế được quá trình tăng sản xuất ra các sản phẩm tạo glucose ở gan, còn việc tiếp nhận glucose ở cơ không đáng kể.

Để tăng cường khả năng ức chế gan tạo ra các sản phẩm glucose, người ta chỉ định dùng metformin với insulin, bởi vì ở liều cao metformin có tác dụng lên gan. Chỉ định này đặc biệt tốt với những người bệnh đái tháo đường type 2 thể béo.

Việc phối hợp nhóm thiazolidinedion với insulin đạt được nhiều kêt quả trong kiểm soát glucose máu, nhưng lại có quá nhiều tác dụng phụ nguy hiểm. Tác dụng phụ nguy hiểm nhất là gây giữ nước và suy tim, gặp trong khoảng 15% trường hợp có phối hợp thuốc. Vì vậy ở các nước châu Âu người ta thường chống chỉ định phốĩ hợp hai thuốc này, riêng ở Mỹ việc kết hợp insulin và glitazon vẫn được sử dụng.

Nghiên cứu UKPDS cũng đã cho chúng ta một thông tin quan trọng, đó là việc phối hợp điều trị vừa quản lý tốt glucose máu, chống rối loạn chuyển hóa lipid, quản lý tốt số huyết áp, chống các rối loạn đông máu, sẽ cải thiện đáng kể tiên lượng bệnh và các biến chứng của bệnh (xem thêm bảng 15.1 và 15.2).

Bảng 15.1: Điều trị kết hợp kết hợp – ước lượng mức cải thiện kiểm soát đường huyết.

* Phối hợp insulin với glitazon chỉ được áp dụng ở Mỹ, không được phép áp dụng ở châu Âu và Việt Nam.

Bảng 15.2: Các thuốc điều trị đái tháo đường hiện tại và trong tương lai.

GLUCOSE MÁU SAU ĂN

Đại cương

Nồng độ glucose máu sau ăn được đánh giá là yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của các biến chứng do đái tháo đường. Levital(2004)

đã chứng minh tăng glucose máu sau ăn là yếu tố nguy cơ cho bệnh mạch máu lớn; Shiraiwa(2005) thấy tăng glucose máu sau ăn có liên quan đến tăng nguy cơ bệnh lý võng mạc. Tăng glucose máu sau ăn còn là nguyên nhân gây các stress oxy hóa, gây tăng viêm, gây rối loạn chức năng tế bào nội mô (Monnier, 2006); là một trong các nguyên nhân gián tiếp làm dầy lớp nội – trung mạc động mạch cảnh (Hanefed, 2004). Các công trình nghiên cứu về các khía cạnh khác nhau của tăng glucosse máu sau ăn còn gợi mở nhiều vấn đề cần quan tâm khác; ví dụ như của Gapstur (2000) cho thấy tăng glucose máu sau ăn làm tăng nguy cơ gây ung thư tụy, Abbtecola (2006) đã chứng minh tăng glucose máu sau ăn có khả năng làm suy giảm khả năng nhận thức ở người cao tuổi…

• Cơ sở sinh lý

Ở người khỏe mạnh – dung nạp glucose máu bình thường, mức glucose sau ăn không vượt quá 7,8 mmol/l(140mg/dl) và trở lại mức bình thường sau ăn từ 1 đến 2 giờ. Theo Hiệp hội đái tháo đường Mỹ (ADA) và Tổ chức Y tế thế giới (WHO) thì tiêu chuẩn đánh giá có tăng glucose máu sau ăn khi lượng glucose huyết tương sau 2 giờ là trên 7,8 mmol/l (tương đương 140 mg/dl).

• Với người đái tháo đường type 2

Theo Weyer ( 1999), Pratley(2001) thuộc tính đặc trưng của quá trình phát triển bệnh đái tháo đường typ2 luôn bao gồm 2 quá trình; đó là; giảm khả năng hoạt động của insulin và mất khả năng bài tiết insulin của tế bào beta một cách tịnh tiến. Những chứng cứ đầu tiên được ghi nhận là mất khả năng đáp ứng sớm của tế bào beta tiết insulin với tăng glucose sau ăn. Nhưng cũng ở thời điểm này mức nhạy cảm của insulin ở mô ngoại vi đã bị giảm sút; khả năng ức chế tạo glucose của gan cũng bị suy giảm do khả năng bài tiết insulin của tế bào beta. Ngoài những thay đổi này còn có vai trò của Amylin, glucogon- like peptide-l( GLP-1)- một hormon bài tiết ở ruột non cũng tham gia vào các nguyên nhân làm tăng glucose máu( Tof-Nielsen, 2001).

Trong thực tế thì tăng glucose máu sau ăn là hiện tượng thường gặp ở người đái tháo đường, cả typ 1 và typ2. Akbar( 2003) nghiên cứu thấy có tới 71% người bệnh đái tháo đường typ2 có glucose máu ở thời điểm 2 giờ sau ăn cao trên 14,0 mmol/l( trên 252 mg/dl). Điều gặp gỡ rất đáng quan tâm là ở những đối tượng này tỷ lệ tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid, thiếu máu cục bộ cơ tim, đặc biệt là tỷ lệ tử vong đều cao hơn hẳn so với nhóm có mức glucose máu sau ăn 2 giờ dưới 9,0 mmol/l (dưới 162mg/dl). Năm 2006, Bonora khi nghiên cứu ở 3.284 người bệnh đái tháo đường typ2 không điều trị insulin có tối 84% có mức glucose máu sau ăn 2 giờ trên 8,9 mmol/l. Tỷ lệ này sẽ còn cao hơn nếu đối tượng nghiên cứu được lấy ở lứa tuổi cao hơn. Câu hỏi được đặt ra ở đây là liệu có phải những hiện tượng trên chỉ xảy ra ở người bệnh thừa cân, béo phì, người có hội chứng chuyển hóa?.

Mức glucose máu cao ở thời điểm 2 giờ sau ăn với các biến chứng của bệnh đái tháo đường

Với bệnh lý mạch máu lớn

• Sinh lý bệnh

Henefeld(1996), Niskanen(1998), Coutinho(1999), đã lần lượt đưa ra các tỷ lệ, các bằng chứng về mối liên quan giữa bệnh đái tháo đường và biến chứng bệnh lý mạch máu lớn. Những nghiên cứu này sau đó được khẳng định thêm bởi kết quả nghiên cứu của Brohall(2006) thấy độ dày của lớp nội -trung mạc động mạch cảnh tăng 0,13mm ở 24.111 người được chẩn đoán là có rối loạn dung nạp glucose(1.110 người) hoặc có đái tháo đường type 2(4.019 người). Tác giả thấy mối liên quan đặc biệt chặt chẽ của tổn thương này với các biến chứng lâm sàng như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và các bệnh mạch máu ngoại vi- tăng 40%, khi so với nhóm chứng.

Ceriello(1998), Cominacini(1997), Eposito(2002) rồi Khatri(2004) đã chứng minh vai trò của các stress oxy hóa trong sinh bệnh học của bệnh mạch máu lớn và nhỏ. Gerich( 2003) đã đưa ra giả thuyết nguyên nhân của các stress oxy hóa là do tăng glucose máu, tăng các acid béo tự do, do kháng insulin, do tăng hoạt tính của các protein kinase- C( PKC), các RAGE( advanced glycated endproduct receptor). Các yếu tố trên là nguyên nhân gây ra tăng co mạch, tăng viêm và tăng tạo huyết khối.

Một nghiên cứu khác cũng cần được nhắc đến, đó là công trình của Rissio và cộng sự( 2001), tác giả đã nghiên cứu đáp ứng của tế bào nội mô tĩnh mạch rốn bằng cách nuôi cấy ở nhũng môi trường có nồng độ glucose khác nhau là hằng định ở 5,0 mmol/l; hằng định ở 20 mmol/l và thay đổi giữa 5 và 20 mmol/l. Kết quả cho thấy, tổn thương của lớp nội mô của các tế bào nuôi cấy ở môi trường có nồng độ glucose hằng định- thậm chí ở mức cao, ít bị tổn thương so với môi trường có mức glucosse luôn bị thay đôi.

Piconi (2004) thấy trong môi trường có nồng độ glucose cao hằng định hoặc dao động, đã hình thành các nitrotyrosin(một marker nitrosative stress) và các phân tử có khả năng bám dính cao ở mức độ

khác nhau. Các phân tử hay gặp nhất là E-selectin, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1); VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1); IL-6 (interleukin-6).

Monnier(2006), đã chứng minh chính sự thay đổi của nồng độ glucose máu( dưới cả hai hình thức cấp và dao động thất thường, mạn tính) đều là nguyên nhân gây ra các stress oxy hóa ở người bệnh đái tháo đường typ2.

Trong nghiên cứu này tác giả đánh giá mức độ stress oxy hóa qua chất 8-iso prostaglandinF2alpha tự do trong nước tiểu 24 giờ và sử dụng monitoring tự động để theo dõi, đánh giá sự dao động của lượng glucose máu. Kết quả sự dao động của glucose máu sau ăn có liên quan đến các stress oxy hóa, thay đổi đặc hiệu hơn so với glucose máu lúc đói. Sự khác biệt này cũng thấy rõ ở người đái tháo đường type 2 so với người không bị đái tháo đường. Kết quả nghiên cứu này còn cho thấy không chỉ HbA1c, nồng độ glucose máu trung bình mà cả những dao động gây thay đổi cấp tính mức glucose máu cũng tham gia vào chu trình sinh bệnh học này.

Ross (1993), Ceriello (1998) thấy tăng glucose kèm theo tăng triglycerid máu sau ăn ở người đái tháo đường type 2có liên quan đến tăng các phân tử gây kết dính trong tuần hoàn. Nghiên cứu được thiết kế với 3 chế độ ăn khác nhau (chế độ giàu mỡ, chế độ chỉ có 75 gam glucose và chế độ hỗn hợp cả 2 nhóm trên). Nghiên cứu được tiến hành trên 30 người bệnh đái tháo đường typ2. Các chỉ số được thu thập là glucose máu, triglycerid, nitrotyrosin huyết tương, ICAM-1, VCAM-1, E- selectin.

Kawano (1999) nghiên cứu ảnh hưởng của tăng glucose máu cấp ở các đôi tượng khác nhau (người bình thường, người được chẩn đoán IGT, người mắc bệnh đái tháo đường typ2). Kết quả cho thấy tăng glucose máu cấp gây ức chế bài tiết chất co mạch đồng thời gây suy giảm khả năng bài tiết nitric oxid của tế bào nội mô. Kết quả nghiên cứu này đã củng cố nhận xét của Williams công bố năm 1998

• Tăng glucose máu sau ăn- yếu tố nguy cơ bệnh mạch máu lớn

Trong nghiên cứu DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis Of Dianostic Criteria in Europe), khi tổng kết giá trị của mức glucose máu ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp của 15.388 nam và 7.216 nữ thuộc 10 địa điểm khác nhau trên toàn châu Âu, Kuizon D (2001) đã có nhận xét kết luận “mức glucose máu ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp có giá trị tiên lượng bệnh lý tim mạch và tử vong tin cậy hơn chỉ số glucose máu lúc đói”. Levital (2004) đã nghiên cứu ở người

bệnh tim mạch không bị đái tháo đường (glucose máu xung quanh 5,5 mmol/l) đều thấy có mức glucose máu sau ăn 2 giờ tăng cao hơn bình thường. Tương tự Sorkin (2005), trong nghiên cứu Baltimore Longitudinal Study of Aging, nghiên cứu về tất cả các nguyên nhân gây tử vong trong 13,4 năm ở 1.236 người để tìm mối liên quan giữa có mức gluccose máu lúc đói và sau ăn 2 giờ. Kết quả tỷ lệ tử vong tăng có ý nghĩa khi lượng glucose máu lúc đói trên 6,1 mmol/l, nhưng đặc biệt có ý nghĩa khi lượng glucose sau ăn 2 giờ trên 7,8 mmol/l. Nhận xét này của Sorkin đã nhận được sự ủng hộ của Cavalot (2006) khi nghiên cứu thấy ở người bệnh đái tháo đường type 2 “Mức glucose máu sau ăn có giá trị tiên lượng bệnh lý tim mạch tốt hơn mức glucose lúc đói”.

Haneíel (1999) thấy có mối liên quan giữa tăng độ dày lớp nội- trung mạc động mạch cảnh với tình trạng tăng glucose máu sau ăn ở 403 người không mắc bệnh đái tháo đường.

Năm 2005, Scognamino đã nghiên cứu MFV(thay đổi vận tốc dòng chảy- myocardial flow velocity), MBV (thể tích cơ tim được tưới máu- myocardial blood volum) và MBF(myocardial blood flow) của 20 người mắc bệnh đái tháo đường, 20 người khỏe mạnh. Tất cả 40 người trong hai nhóm đều không có bệnh lý mạch máu lớn hoặc nhỏ. Kết quả không có sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu ở nồng độ glucose máu lúc đói, nhưng khi nghiên cứu ở thời điểm 2 giờ sau ăn, MBV và MBF đều giảm có ý nghĩa ở người mắc bệnh đái tháo đường.

Với bệnh lý mạch máu nhỏ

Trong khi chúng ta có rất nhiều bằng chứng về mối liên quan giữa bệnh lý mạch máu lớn với bệnh đái tháo đường thì mối liên quan giữa tình trạng glucose máu sau ăn với các bệnh lý mạch máu nhỏ lại chưa đủ sức thuyết phục. Tuy nhiên nếu xét về từng loại bệnh mạch máu nhỏ thì có khác; ví dụ, Shiraiwa, 2005, khi nghiên cứu ở 151 người Nhật Bản mắc bệnh đái tháo đường type 2, có thời gian mắc bệnh trung bình là 7,4 ±6,7 năm, đã chứng minh giữa tổn thương bệnh lý võng mạc đáy mắt và mức glucose máu sau ăn có mối liên quan chặt chẽ, thậm chí còn hơn cả chỉ số HbA1c. Để tiến hành nghiên cứu này tác giả yêu cầu người bệnh nhập viện, thu thập các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng cơ bản, mức HbA1c, mức glucose máu sau ăn, tất cả được khám đáy mắt. Sau khi ra viện các đối tượng tham gia nghiên cứu còn được tiếp tục theo dõi trung bình là 5,0 ± 1,5 năm. Tóm lại, đây là một nghiên cứu công phu và rất đáng tin cậy.

Tăng glucose máu sau ăn với các bệnh khác

• Tăng glucose máu sau ăn và độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh

Hanefeld( 1999)đã tìm thấy mối liên quan chặt chẽ giữa tăng mức glucose máu sau ăn và độ dày của lớp nội- trung mạc động mạch cảnh ở 403 người không bị mắc bệnh đái tháo đường. Tác giả cũng đã chứng minh đây là yếu tố nguy cơ độc lập, ngang bằng với các yếu tố khác như tuổi, cholestẻol toàn phần, HDL-C.

• Tăng glucose máu sau ăn là yếu tố nguy cơ gây ung thư.

Gapstur (2000), Larsson (2006) khi thống kê ở 35.658 người trưởng thành thấy có mối liên quan giữa ung thư tụy và mức glucose máu sau ăn. Tỷ lệ ung thư tụy cao hơn, có ý nghĩa thống kê, giữa nhóm có mức glucose máu sau ăn trên 11,1 mmol/l và nhóm có mức glucose máu sau ăn dưới 6,7 mmol/l. Nghiên cứu này cũng còn cho thấy ung thư tụy của nhóm người có mức glucose máu sau ăn cao, thường gặp ở nam nhiều hơn nữ.

Michaud (2005) lại thấy mức glucose máu sau ăn cao có liên quan đên tăng tỷ lệ ung thư trực tràng- ở nam giới; trong khi Lajous lại chứng minh chính sự hấp thu nhanh một lượng carbohydrat vào máu, có vai trò như một yêu tố nguy cơ gây ung thư vú ở phụ nữ Mehico.

ích lợi của việc quản lý mức glucose máu sau ăn

Monnier (2003) đã nghiên cứu ích lợi của mối liên quan mức glucose máu lúc đói và sau ăn với HbA1c ở người bệnh đái tháo đường typ2. Tác giả thấy rằng mức glucose máu sau ăn có quan hệ đặc biệt với HbA1c; ví dụ khi đánh giá tình trạng quản lý glucose máu nếu mức HbA1c là 7,3% thì glucose máu sau ăn có vai trò đóng góp tối 70%, nhưng khi mức HbA1c trên 9,3%) thì vai trò của mức glucose máu sau ăn chỉ còn 40%. Suy luận ra là, để điều chỉnh cho một người bệnh có mức HbA1c 7,5% liệu pháp điều trị tới là phải tập trung vào làm giảm mức glucose máu sau ăn, chứ không phải tìm cách để can thiệp làm giảm mức glucose máu lúc đói. Năm 2007, Monnier còn phát hiện ra rằng mức glucose máu lúc đói vào ban đêm luôn không đổi nếu HbA1c được duy trì ở mức dưới 8.0%, nhưng mức glucose máu sau ăn thì đã thay đổi từ rất sớm, lúc mà HbA1c tăng trên 6,5%. Tuyên bố của Monnier được Yki-Jarvinen (2006) ủng hộ khi thấy những người đái tháo đường mặc dù được quản lý tốt mức glucose máu lúc đói nhưng chỉ số A1c lại luôn trên 7,0%.

Tiếp tục những nghiên cứu của mình Monnier (2007) còn chứng minh mức glucose máu sau ăn của bữa sáng, bữa trưa, bữa tôi sẽ gây những tác hại khác nhau lên thành mạch.

Đây là những kết quả rất đáng ghi nhận, nó đã làm thay đổi quan điểm về điều trị mục tiêu. Những kết quả này cũng là nền tăng giải thích tại sao người ta khuyên chỉ nên xem chỉ số glucose máu lúc đói( sau ăn 8,0 giờ) như một yếu tố tham khảo khi chỉ định và lựa chọn phương pháp điều trị. Tuy vậy người ta có thể đặt ra một câu hỏi “Chỉ số nào phản ánh tình trạng thực của mức glucose máu sau ăn?” khi mà mức glucose máu sau ăn- tuy có quan hệ mật thiết với các biến chứng mạch máu lớn, nhưng lại độc lập ( dù là tương đối) với chỉ số HbA1c. Câu hỏi này đặt ra để đáp ứng một thực tế là, nếu duy trì mức HbA1c dưới 7,0% hoặc dưới 6,5%- tức là đạt mục tiêu điều trị tối ưu, có tác dụng dự phòng biến chứng đái tháo đường, nhưng lại có nguy cơ cao gây hạ glucose máu- đặc biệt là glucose máu ban đêm.

Điều trị quản lý tốt mức glucose máu sau ăn cải thiện tiên lượng bệnh mạch máu lớn?

Cho đến nay có rất ít số liệu để bàn về tiên lượng bệnh đái tháo đường với tình trạng glucose máu sau ăn. Hanefeld (2004) đã công bố kết quả nghiên cứu dùng acarbose quản lý tốt lượng glucose máu sau ăn đã làm giảm đáng kể nguy cơ bệnh lý tim mạch; mà cụ thể là ở những đối tượng IGT, sẽ làm chậm đáng kể quá trình làm dầy lớp nội trung mạc động mạch cảnh.

Esposito (2004) tiến hành nghiên cứu ở một quần thể gồm 88 người mới mắc bệnh đái tháo đường, được chia ra làm 2 nhóm: 1/ nhóm sử dụng Repaglinid; 2/ nhóm sử dụng glyburid. Hai nhóm này có các đặc điểm về nhân trắc và bệnh học giống nhau tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu. Trong quá trình nghiên cứu, chỉ số HbA1c ở hai nhóm luôn được giữ ở cùng một mức. Kết quả sau 12 tháng, độ dày lớp nội-trung mạc (IMT) động mạch cảnh giảm trên 0,02 mm thấy ở nhóm sử dụng Repaglinid là 52%, trong khi ở nhóm glyburid chỉ có 18%. Đặc biệt mức interlukin- 6(IL-6) và C-reactive protein (CRP) giảm mạnh- có ý nghĩa thống kê, ở nhóm sử dụng Repaglinid so với nhóm dùng glyburid. Repaglinid là thuốc phục hồi đỉnh tiết sớm của insulin, có tác dụng điều hòa glucose máu sau ăn.

Abbatecola (2006) đã có thiết kế nghiên cứu tương tự, nhưng là ở nhóm người đái tháo đường typ2 cao tuổi. Kết quả cho thấy, mặc dù cả hai nhóm đều giảm có ý nghĩa mức HbA1c và glucose máu lúc đói, nhưng chỉ có nhóm sử dụng Repaglinid mới có tác dụng cải thiện mức glucose máu sau ăn.

Cerielo (2002) đã chứng minh kiểm soát tốt lượng glucose máu sau ăn đã làm giảm nguy cơ tổn thương tim mạch thông qua quá trình giáng

hóa nitrotyrosin- một marker của các stress oxy hóa. Cơ sở của nghiên cứu này là tác giả nhận thấy ở người mắc bệnh đái tháo đường nồng độ nitrotyrosin luôn tăng cao không chỉ lúc đói, mà còn tăng nhanh khi ăn so với người không bị mắc bệnh đái tháo đường. Các nghiên cứu này đều cho thấy các chỉ số trên đều giảm đáng kể theo mức độ quản lý của glucose máu sau ăn nhờ dùng insulin aspart. Nhóm chứng dùng insulin regular tuy có giảm lượng glucose máu lúc đói, duy trì tốt chỉ số HbA1c nhưng không cải thiện được các chỉ số tham gia vào quá trình gây tổn thương nội mô.

Nhất trí với nhận định của Cerielo, một tác giả khác-Beisswenger, 2001 đã bổ các yếu tố khác, đều tăng cùng với lượng glucose máu sau ăn, như methylglyoxal (MG), 3-Deoxyglucosone (3-DG)- các yếu tố này cùng với nitrotyrosin làm rối loạn chức năng nội mô- giai đoạn khởi phát sớm nhất của quá trình xơ vữa mạch máu lớn. Nghiên cứu can thiệp cũng đã được tiến hành trong 4 tháng với sự tham gia của 21 người bệnh đái tháo đường type 2, được điều trị bằng insulin lispro và regula. Kết quả ở nhóm sử dụng lispro nồng độ MG và 3-DG giảm xuống rõ rệt- có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu Kumamoto, Ohkubo (1995) còn cho kết quả cụ thể là nếu duy trì mức glucose máu lúc đói dưới 6,1 mmol/l và sau ăn dưới 10mmol/l thì sẽ giảm được tỷ lệ bệnh lý thần kinh và thận.

Scognamiglio (2006) công bố những kết quả tương tự. Ngoài ra tác giả còn cho biết khi dùng insulin có tác dụng nhanh- aspart, còn có tác dụng làm tăng dòng chảy, tăng tưới máu cơ tim ở thời điểm ngay sau ăn- ở người đái tháo đường thường có hiện tượng giảm tưới máu cơ tim ngay sau ăn.

Các phương pháp quản lý glucose máu sau ăn

Chế độ ăn và luyện tập

Lợi ích của chế độ ăn và luyện tập đã được chứng minh nhiều trong phòng chống bệnh đái tháo đường nói chung, nhưng ích lợi với quản lý glucose máu sau ăn chỉ có một số tác giả quan tâm nghiên cứu.

Salmeron (1997) đã chứng minh những thức ăn có chỉ số GI cao có nguy cơ với bệnh tim mạch; Lui (2000) cho thấy chế độ ăn này có ảnh hưởng trực tiếp lên bệnh mạch vành. Các nghiên cứu của Slabber (1994), Franceschi, Augustin (2001)- trong nghiên cứu EURODIAB- cho thấy những thức ăn có chỉ số GI cao đều làm tăng vòng eo. Đặc biệt Sheard (2004) đã chứng minh các thức ăn có GI cao luôn có ảnh hưởng làm tăng mức glucose máu sau ăn 2 giò.

Các thuốc có tác dụng quản lý mức glucose máu sau ăn.

• ức chế Alpha-glucosidase (AGIs)

Men alpha-glucosedase có ở các tế bào biểu mô của ruột non có tác dụng bẻ gãy các đường đôi và/hoặc đường phức thành các đường đơn để thuận tiện hấp thu. Thuốc làm giảm mức glucose máu sau ăn bằng cách cạnh tranh ức chế enzym này, từ đó làm giảm khả năng hấp thu glucose ở đường tiêu hóa. Theo Hanefeld các thuốc ức chế men alpha-glucosidase có thể làm giảm mức HbA1c từ 0,5 đến 1,0%. Liệu pháp điều trị này có thể làm giảm các yếu tố nguy cơ với bệnh lý mạch vành. Nghiên cứu của Rosenstock (1998) các thuốc ức chế alpha-glucosidase có thể kết hợp với các thuốc hạ glucose máu khác. Tác dụng không mong muốn thường xảy ra ở đường tiêu hóa.

• Các dẫn xuất của Amylin

Amylin người là một peptid điều hòa chuyển hóa glucose, gồm 37 acid amin. Bởi vì amylin cũng được bài tiết bởi tế bào beta, nên ở người đái tháo đường lượng amylin cũng bị giảm như lượng insulin-Koda (1992). (Xem thêm mục âmylin)

Pramlintide

Là một chất tổng hợp của amylin người, thuốc thường được chỉ định tiêm trước bữa ăn.

Thuốc có cơ chế tác dụng như của amylin. Ceriello (2005) còn chứng minh pramlintide còn có tác dụng làm giảm các stress oxy hóa ở những người bệnh đái tháo đường typ 1. Pramlinide không gây hạ glucose máu, nhưng nó không có chỉ định phối hợp với insulin vì sẽ làm tăng khả năng gây hạ glucose máu.

• ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

Theo Mest (2005), đây là liệu pháp điều trị mới cho người bệnh đái tháo đường typ2. Theo Ahren,2004, thuốc ức chế DDP-4, enzym ức chế sự giáng hóa của GLP-1, do vậy kéo dài hoạt động của hormon này.

Như vậy thuốc có khả năng ức chế bài tiết glucagon, làm chậm quá trình rỗng dạ dày (Holst, 2004). Điều trị thuốc ức chế DPP-4, người bệnh sẽ giảm lượng glucose máu sau ăn, cải thiện mức glucose máu lúc đói, giảm mức Alc, ít gây ra tác dụng không mong muôn, nhất là hạ glucose máu.

• Sitagliptin phosphate

Thuốc có thể sử dụng như một đơn trị liệu (Aschner, 2006) hoặc kết hợp với metformin (Charbonnel, 2006), với glitazone (Rosenstock, 2006).

• Gliriides

Theo Hirschberg thuốc có cơ chế tác dụng như sylíonylure, nhưng thời gian bán hủy ngắn hơn nhiều lần. Thuốc có tác dụng kích thích tế bào beta bài tiết nhanh insulin, vì thế có tác dụng điều hòa glucose máu sau ăn. Có hai thuốc thuộc nhóm này sẵn có trên thị trwòng là nateglinide và repaglinide. Thuốc được chuyển hóa ở gan và đào thải ở thận. Vì thế phải cân nhắc sử dụng khi có tổn thương gan, thận.

• Dẫn xuất của Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

GLP-1 là một hormon tiêu hóa bài tiết tại ruột non. GLP-1 làm hạ glucose máu bằng cách kích thích bài tiết insulin, ức chế bài tiết glucagon, tăng tân tạo tế bào beta, ngăn chặn quá trình chết tế bào beta theo chương trình (Flint-2001; Drucker-2003). Theo các tác giả như Holst (2004), Toft-Nielsen (2001), bài tiết GLP-1 ở người bệnh đái tháo đường type 2 bị giảm, mà nguyên nhân chính là có liên quan đến suy giảm chức năng của tế bào beta.

Exenative:

Exenative là một agonist của receptor GLP-1, chiếm khoảng 53%. Tác dụng của exenative rất giống với GLP-1, như kích thích sản xuất và bài tiết insulin khi có tăng glucose máu, ức chế bài tiết glucogon sau ăn… Các nghiên cứu sử dụng exenative điều trị cho người đái tháo đường typ2 thấy làm giảm rõ rệt mức Alc, giảm mức glucose máu sau ăn, làm giảm cân (Buse-2004; DeFronzo-2005; Kendall-2005). Bản thân thuốc không gây hạ glucose máu- khi dùng đơn trị liệu, nhưng được khuyến cáo không phối hợp với sulffonylure vì dễ gây hạ glucose máu.

• Insulin

Các insulin tổng hợp có tác dụng nhanh đã sản xuất ngày nay có tác dụng gần giống như các insulin được bài tiết sinh lý. Đó là các insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisin. DeWitt (2003) đã chứng minh rằng, tất cả các insulin này đều bắt đầu tác dụng nhanh, thời gian tác dụng ngắn, đỉnh tác dụng gần như sinh lý; khác với insulin regular phải tiêm trước ăn từ 35 đến 40 phút, gây bất tiện cho người bệnh.

Insulin hai pha (biphasic insulin):

Thường đây là những insulin được pha trộn sẵn.

Insulin dạng hít:

Thường chỉ định cho người đái tháo đường typ 1 và 2. Chống chỉ định cho người có bệnh lý về phổi, người hút thuốc lá…

Mục tiêu quản lý mức glucose máu sau ăn

Cơ sở để đưa ra tiêu chuẩn glucose máu sau ăn 2 giờ

Có lẽ đây là điều gây tranh cãi không kém gì tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường và theo dõi điều trị bệnh đái tháo đường. Như đã nêu trên cơ sở của tiêu chuẩn này là dựa trên nhận xét “Người bình thường, khỏe mạnh mức glucose máu sau ăn là 7,8 mmol/l và sẽ trở lại mức nền sau 2 hoặc 3 giờ”. Nhận xét này đã được công nhận từ 1998( Polonsky) và được nhắc lại bởi ADA (2001), IDF (2006), ADA (2007), Hiệp hội các nhà Nội tiết học lâm sàng Mỹ (American Association of Clinical Endocrinologist – 2003), Hiệp hội các trường đại học về Nội tiết của Mỹ (American College of Endocrinology, ACE- 2003). Năm 2005, El- Kebbi, đã thiết kế một nghiên cứu đánh giá mức glucose máu sau ăn từ 1 cho đến 4 giờ. kết quả của nghiên cứu cho thấy mức glucose máu sau 2 giờ là chỉ số quan trọng, tin cập nhật.

Gần đây nhất ADA (2007) vẫn chấp nhận tiêu chuẩn sau ăn 2 giờ và còn ra khuyến cáo mỗi cá nhân nê kiểm tra ít nhất 3 lần/ngày bằng máy thử glucose máu cá nhân.

Tự kiểm tra glucose máu là phương pháp tốt nhất để quản lý mức glucose máu sau ăn

Đây là kết luận của rất nhiều nghiên cứu vì chỉ có chính người bệnh mới có thể làm được việc này. về mặt tâm lý sau khi đã có kết quả tự kiểm tra họ cũng sẽ tự điều chỉnh có hiệu quả. Các khuyến cáo của ADA (2007), IDF (2006), ACE92002) đều có kết luận như vậy.

Về mối liên quan giữa HbA1c và mức glucose máu sau ăn đã có nhiều tác giả đặt vấn đề nghiên cứu- như đã nêu trên song cho đến nay chưa có được tiếng nói chung. Người ta đã không thể phủ nhận được vai trò của HbA1c cũng như vai trò của glucose máu sau ăn 2 giờ. Tuy nhiên chúng ta cũng nên lưu ý và ghi nhận công trình của Monnier (2003) về đóng góp của mức glucose máu sau ăn trên 50% (nếu HbA1c vào khoảng từ 7,3 đến 8,4) và khuyến cáo của ADA với những trường hợp không có điều kiện để đo HbA1c máu

Các kỹ thuật

• Theo dõi glucose máu liên tục

Kỹ thuật theo dõi glucose máu liên tục( continuous glucose monitoring, CGM) được khuyến cáo bởi Chase (2001), Garg (2006), Guerci (2003). Người ta có thể đánh gia sự thay đổi của mức glucose máu từ 1 đến 10 phút để đánh giá ảnh hưởng của thuốc, thực phẩm, các stress, hoạt động thể lực và các yếu tố khác đến nồng độ glucose máu.

• 1,5- Anhydroglucitol

1,5- Anhydroglucitol huyết tương thường xuất hiện sau ăn, được xem là một marker đánh giá mức độ tăng glucose máu sau ăn. Có điều cần lưu ý là 1,5- Anhydroglucitol đáp ứng nhanh với sự thay đổi của mức glucose huyết tương nên trung thực hơn HbA1c và fructosamin.

Mục tiêu của quản lý lâm sàng về mức glucose máu

Có rất nhiều tiêu chuẩn để phấn đấu, nhưng gần đây nhất nhóm chuyên gia của IDF đã chính thức khuyến cáo tiêu chuẩn về quản lý mức glucose của người mắc bệnh đái tháo đường như sau:

• HbA1c < 6,5%.
• Glucose huyết tương lúc đói < 5,5 mmoHK100 mgldl).
• Glucose huyết tương 2 giờ sau ăn < 7,8 mmol/l (140 mg/dl).

CÁC GEN GÂY RỐI LOẠN CHUYÊN HÓA LIPOPROTEIN SAU ĂN VÀ NGUY CƠ BỆNH LÝ TIM MẠCH

Đại cương

Nhiều số trong kiến thức của chúng ta về mối liên quan giữa lipid, chuyển hóa lipoprotein, sự phát triển của xơ vữa động mạch với bệnh mạch vành được dựa trên các số đo được thực hiện trong tình trạng đói. Cho đến nay các số đo này vẫn còn được xem là nền tảng để đánh giá lâm sàng và là cơ sở quan trọng cho các quyết định về các can thiệp làm cân bằng các rối loạn lipid máu. Song một thực tế là phần lớn thời gian sống của chúng ta lại ở trạng thái không đói, đặc biệt giai đoạn sau ăn với sự dao động phức tạp về mức lipid máu trong suốt cả ngày. Việc xác định đáp ứng sau ăn của cơ thể với lipid (với glucose…) là một nhiệm vụ phức tạp- thực tế là một thách thức, nhất là khi đánh giá nguy cơ tim mạch liên quan đến lipid máu sau ăn.

Bằng chứng thực nghiệm về mối liên quan của lipid máu sau ăn với xơ vữa động mạch

Trên 50 năm trước, Gofman và Lindgren đã nêu mối liên quan giữa các lớp lipoprotein đặc hiệu và bệnh mạch vành. Tiếc rằng khả năng gây xơ vữa tiềm tàng của mức triglycerid và các lipoprotein giàu triglycerid (TRLs, triglycerid- rích lipoprotein) đã không được các nhà chuyên môn thực hành-lâm sàng chú ý rộng rãi. Phải đến năm 1979, Zilversn nghiên cứu cơ chế về các tác động trực tiếp và gián tiếp của lipoprotein giàu triglycerid bằng sử dụng các mô hình động vật và tế bào nuôi cấy đã đưa ra kết luận rằng xơ vữa động mạch luôn gắn với hiện tượng rối loạn chuyển hóa lipid máu sau ăn.

• Các thử nghiệm lâm sàng

Một số thử nghiệm lớn đã cho thấy rằng tốc độ thải trừ chậm trễ TRLs sau ăn luôn kết hợp với tăng tỷ lệ các xơ vữa động mạch. Cũng có những kết quả nghiên cứu về sự kết hợp giữa đáp ứng lipid sau ăn và sự tiến triển sau đó của xơ vữa động mạch ở những người bệnh mạch vành. Ở nam giới mắc bệnh mạch vành thường có nồng độ trglycerid sau ăn cao trong huyết tương so với những người đối chứng khỏe mạnh. Trong một số nghiên cứu, người ta đã kiến nghị lấy số đo độ dày của lớp nội trung mạc (IMT)- sử dụng như một marker thay thế của xơ vữa động mạch và một vài số đo sau ăn tương quan với IMT. Hasten và cs đã chứng minh rằng hàm lượng apolipoprotein c (APOC) I của các lipoprotein giàu triglycerid vào 6 giờ và nồng độ triglycerid huyết tương 2 giờ dự báo một cách độc lập về IMT.

Có bằng chứng rằng mức các lipoprotein giàu triglycerid hoặc tàn dư của chúng trong thực tế còn có giá trị dự báo sự tiến triển của bệnh mạch vành nhiều hơn những gì người ta đang biết. Trong một tóm tắt các nghiên cứu lâm sàng về tương quan của lipid máu sau ăn và xơ vữa động mạch, Karpe đã khẳng định tăng triglycerid sau ăn được đo ở thời điểm muộn sau thu nhập chất béo có thể phát hiện một trạng thái không dung nạp chất béo liên kết với tăng nguy cơ bệnh mạch vành, nằm dưới sự kiểm soát của gen. Hiện tại chúng ta chưa có đủ khả năng để đánh giá giá trị tiên lượng bệnh dựa trên sự thay đổi của lipid máu sau ăn; cũng như không thể chỉ đơn giản bằng định lượng triglycerid huyết tương lúc đói.

• Bằng chứng cơ chế

Những nghiên cứu được thiết kế để đánh giá khả năng gây xơ vữa trực tiếp của các lipoprotein giàu triglycerid sau ăn hầu như tập trung

vào việc xác định đặc điểm của sự tương tác của chúng với lớp nội mạc động mạch, đặc điểm của bạch cầu đơn nhân-đại thực bào và các thành phần khác của tổn thương xơ vữa.

Một loạt các nghiên cứu in-vitro và lâm sàng khác nhau đã gợi ý rằng các tác động bất lợi đối với nội mạc động mạch luôn gắn kết với sự thay đổi nồng độ các chylomicron và VLDL sau ăn. Trong các nghiên cứu trên tế bào nuôi cấy, nồng độ các lipoprotein giàu triglycerid luôn gây độc cho các tế bào, trực tiếp nhất là đối với các tế bào nội mạc. Có thể nói chính các sản phẩm thuỷ phân của lipoprotein giàu triglycerid là yếu tố tiềm tàng thúc đẩy quá trình rối loạn chức năng nội mạc, đây cũng là yếu tố quan trọng khởi phát quá trình xơ vữa động mạch.

Các lipoprotein giàu triglycerid tác động bất lợi vào nội mạc bằng cách hoạt hóa các yếu tố làm thay đổi trương lực thành mạch máu. Bằng thực nghiệm người ta đã thấy sau những bữa ăn giàu chất béo, độ giãn động mạch cánh tay và sự đàn hồi mạch máu giảm tương quan với mức tăng nồng độ triglycerid huyết tương sau ăn. Giả thiết về cơ chế còn đang có nhiều tranh cãi nhưng người ta thiên về ý kiến cho rằng những tác động của các lipoprotein giàu triglycerid đã làm giảm sản xuất NO, chất trung gian tác dụng lên trương lực nội mạc. Bằng chứng nguy hiểm của các triglycerid càng được khẳng định hơn khi người ta thấy chức năng nội mạc bị rối loạn rõ rệt sau những bữa ăn giàu chất béo làm tăng triglycerid máu cấp tính, nhưng hiện tượng này lại không xảy ra ở những đối chứng có mức triglycerid máu bình thường- dù có rối loạn chuyển hóa lipid chung. Các nghiên cứu còn cho thấy vi hạt nội mạc có thể là một marker gián tiếp của rối loạn chức năng nội mạc bị gây ra bởi các lipoprotein giàu triglycerid sau ăn. Ferreira và cs đã nghiên cứu mối liên quan có thể có giữa mức vi hạt nội mạc và những thay đổi về mức lipid sau ăn ở những người tình nguyện khỏe mạnh sau bữa ăn ít hoặc nhiều chất béo. Kết quả cho thấy, sau bữa ăn nhiều chất béo luôn kèm theo sự tăng có ý nghĩa mức các vi hạt nội mạc và luôn có tương quan chặt chẽ với tăng triglycerid huyết thanh sau ăn.

Thực nghiệm còn cho thấy ở môi trường lipoprotein giàu triglycerid- không phải với VLDL hoặc LDL, có hiện tượng tăng lượng phân tử kết dính nội bào -1, phân tử kết gắn tế bào mạch máu-1, yếu tố mô ở các tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn ở người. Rối loạn chức năng nội mạc được gây ra bởi một bữa ăn nhiều chất béo còn kết hợp với sự tăng (nhưng chỉ thoáng qua) nồng độ các cytokin tiền viêm và các phân tử kết dính hòa tan, tăng khả năng hoạt hóa bạch cầu, tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính.

Những tổn thương đa hình thái gen thường gặp và những thay đổi đáp ứng lipid máu sau ăn

Thay đổi đáp ứng của lipid sau ăn được quy định trong phạm vi những gen đa hình thái. Những gen này người ta vẫn chưa biêt hết; các gen được biết cho đến nay là apolipoprotein A (APOA)-I, apolipoprotein E (APOE), apolipoprotein B, APOC-I, APOC-II, APOA-IV, APOA-V, lipoprotein lipase, lipase gan, protein gắn acid béo-2, các protein vận chuyển acid béo, protein chuyển triglycerid microsom và thụ thế thu dọn lớp B týp I.

• Apolipoprotein A-I:

Apolipoprotein A (APOA)-I là protein chính của HDL, có vai trò quan trọng trong chuyển hóa lipid. Calabresi(1983) có nhận xét rằng những người mang đột biến APOA-I, có mức lipid máu sau ăn cao hơn ở nhóm chứng. Trong một nghiên cứu khác, những người mang allel A trong vùng kiểm soát gen của APOA-I (kiểu gen -76 các cặp bazơ G/A) cũng có hàm lượng cao hơn về các lipoprotein giàu triglycerid và giảm ít hơn về LDL-C sau ăn bữa ăn nhiều chất béo so với những người có kiểu gen G/G. Những đáp ứng này đi kèm với sự giảm mạnh nồng độ APOA- IV sau ăn trên các lipoprotein giàu triglycerid.

• Apolipoprotein A-II:

APOA-II đã được chứng minh có hên quan với mức triglycerid huyết tương; nó được xem như kết quả tích tụ của các VLDL giống chylomicron kích thước lớn, do ức chế lipoprotein lipase (LPL) và lipase gan bởi APOA- II có mặt ở VLDL của người. Ngày nay người ta mới chỉ biết rằng, có mối liên kết đa hình thái thường gặp ở vùng kiểm soát gen, sự thay thế c bằng T ở vị trí -265 ở thành tố D, thường gặp ở nam giới khỏe mạnh với giảm nồng độ APOA-II huyết tương và tăng chuyển hóa sau ăn của VLDL kích thước lớn sau test dung nạp chất béo bằng đường uống.

• Apolipoprotein A-IV:

APOA-IV có vai trò quyết định khả năng hâp thụ chất béo trong thức ăn và tổng hợp chylomicron, điều chỉnh hoạt hóa của LPL thông qua apolipoprotein-C (APOC)-II; hoạt hóa lecithin cholesterol acyltransíerase. Những biến thể thường gặp nhất được phát hiện là các đa hình thái Gln360His và Thr347Ser. Những đối tượng có allel His360 có đáp ứng sau ăn lớn hơn những đối tượng 360Gln/Gln. Người ta cho rằng, có thể do sự thanh thải chậm ở gan của các tàn dư chylomicron. Trong nghiên cứu xơ vữa động mạch châu Âu II, thì những người béo

nhất mang allel His360 lại có mức lipid máu giảm có ý nghĩa so với những đối tượng khác. Đa hình thái Thr347Ser cũng quy định đáp ứng lipid máu sau ăn. Ví dụ, người mang allel Ser347 thường có đáp ứng cao hơn về mức triglycerid của các hạt tàn dư chylomicron; hiện tượng này kết hợp với đáp ứng sau ăn cao hơn về mức APOA-IV huyết tương của chylomicron so với những người đồng hợp tử về allel Thr347.

• Apolipoprotein A-V:

APOA-V đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa lipid thông qua việc điều hòa tổng hợp hoặc bài tiết VLDL ở gan. Allel của đa hình thái T-1131C được tìm thấy luôn có môi kết hợp với nồng độ cao của triglycerid huyết tương và sự tăng mức chylomicron toàn phần và triacylglycerol của VLDL so với những đối tượng có kiểu gen khác sau ăn. Người ta cũng thấy, những người mang allel c luôn kèm theo nồng độ cao LDL đậm đặc, Protein phản ứng c và 8-epi-prostaglandin niệu F (2a) và có nhiều tổn thương DNA trong lympho bào.

• Apolipoprotein B:

Apolipoprotein B là yếu tới không thể thiếu trong chuỗi bài tiết và chuyển hóa các chylomicron ở ruột và VLDL ở gan, nó cũng là chất kết nối cho sự nhận biết LDL ở các thụ thể LDL. Đột biến không biểu hiện, đa hình thái Xbal (ACC-»CT) ở exon 26 có liên quan đến tính biến thiên giữa các cá thể, thường gặp ở những cá thể có rối loạn chuyển hóa lipid máu sau ăn.

Người ta đặt tên allel luôn kết hợp với đáp ứng tăng lipid sau ăn là X. Những đối tượng có kiểu gen x+ thường liên quan đến nguy cơ cao của bệnh mạch vành so với những đối tượng X: Nghiên cứu cũng cho thấy allel D- allel đa hình thái đoạn mã hóa 3 (leu-ala-leu) I/D, trong phạm vi peptid tín hiệu của apolipoprotein B thường thấy ở những đối tượng giảm đáp ứng lipid sau ăn so với những người đồng hợp tử về allel I. Những nghiên cứu lý thuyết này gợi ý rằng, nếu gây đột biến các peptid tín hiệu có thể tác động vào phản ứng bài tiết apolipoprotein B trong trạng thái sau ăn. Người ta cũng thấy nồng độ acid béo tự do sau ăn và các lipoprotein giàu triglycerid cũng bị ảnh hưởng bởi mất đoạn đa hình thái liên quan đến đáp ứng sau ăn.

• Apolipoprotein C-I:

APOC-I là một thành phần cấu tạo của các lipoprotein giàu triglycerid. APOC-I thường xuất hiện trong quá trình di chuyển APOE từ nhũ tương giàu triglycerid. In vitro, sự có mặt của allel APOC-I 137- 321 ins, đã làm tăng 50% sự biểu lộ của APOC-I.

• Apolipoprotein C-III:

APOC-III huyết tương ức chế LPL và sự gắn các lipoprotein mang APOE vào thụ thể của nó. Có 5 đa hĩnh thái (-641C/A, -630G/A, – 625T7mất đoạn, -482C/T và -445T/C) đã được nhận diện ở vùng kiểm soát gen của gen này và tất cả chúng đều ở trong sự cân bằng kết nối với đa hình thái Sstl. Gần đây, tác động của biến thể -482C/T làm tăng các hạt tàn dư huyết tương đã được giới hạn ở những người mang đồng hợp tử allel -482T hơn là vị trí đa hình thái Sstl. cần phải nhận thấy rằng biến thể thứ 2, -455T/C, (không được đánh giá trong nghiên cứu này) cũng có mặt trong nhóm các yếu tố( của phức hợp) đáp ứng insulin và cũng có khả năng cho thấy sự kết hợp với triglycerid của các lipoprotein giàu triglycerid, như trong trạng thái cân bằng kết nổi mạnh với biến thể -482C/T. Cả hai biến thể thành tố đáp ứng insulin đã được cho thấy là rất quan trọng trong việc tạo ra đáp ứng với insulin in vitro. về mặt giả thiết, trong tình trạng sau ăn khi insulin điều hoà giảm APOC-III để giải phóng hiệu ứng ức chế của nó đối với LDL, những người mang allel – 482T có thể duy trì mức APOC-III cao bất thường. Trong một nghiên cứu khác, những đối tượng đồng hợp tử về allel G trong đa hình thái APOC-III T2854G đã có kết hợp với tăng triglycerid sau ăn.

• Apolipoprotein E:

APOE là thành phần của một số lipoprotein có vai trò như chất kết nối thụ thể LDL và/hoặc protein liên quan đến thụ thể LDL. Các đồng phân APOE thường là những yếu tố quyết định tình trạng chuyển hóa lipid máu sau ăn. Những đối tượng mang đồng hợp tử APOE-2 có ái lực thấp nhất với các thụ thể của tàn dư lipoprotein giàu triglycerid- kiểu gen này thường kết hợp với hiện tượng thanh thải chậm các lipoprotein giàu triglycerid sau ăn. So với những bệnh nhân đồng hợp tử APOE-3, những người mang APOE-4 có xu hướng thể hiện tăng thanh thải các tàn dư. Người ta cũng còn thấy người mắc hội chứng chuyển hóa, không có kiểu gen E3/3 thường có nguy cơ tăng acid uric máu, tăng triglycerid máu sau những bữa ăn quá nhiều chất béo. Allel -219T có vai trò giảm hoạt tính sao mã, giảm nồng độ APOE huyết tương, cả trong tình trạng sau ăn và lúc đói; đặc biệt nó gây đáp ứng tăng lipid máu sau ăn kéo dài.

• Protein gắn acid béo ở ruột:

Protein gắn acid béo (fatty acid-binding protein, FABP2) thường gặp ở ruột. Chúng tham gia vào quá trình vận chuyển, chuyển hóa acid béo chuỗi dài. Các FABP2 thường gặp ở người thừa cân, béo phì, có tăng

triglycerid máu sau ăn, tăng acid uric máu và đề kháng insulin. Khi nghiên cứu bệnh ở mức phân tử thường thấy có sự thay thế alanin cho threonin ở codon 54 của FABP2 (đa hình thái A54T). Người có Allel T54 cũng thường gặp tăng lipid máu sau ăn. Tuy nhiên mức độ thay đổi này còn phụ thuộc vào loại chất béo được thu nhập.

• Các protein vận chuyển acid, béo:

Các protein vận chuyển acid béo (fatty acid transport protein, FATPs) có liên quan đến quá trình thu nhận các acid béo không ester hóa vào tế bào. Người ta thấy có sự thay thế G/A ở vị trí 48 trên intron 8 gen của chất vận chuyển acid béo-l(FATPl). Một số nghiên cứu trên đối tượng là nam giới , thấy ở vị trí này-vị trí 48, nếu là A/A thì luôn có nồng độ triglycerid, tỷ số VLDL1/VLDL2 sau ăn cao hơn có ý nghĩa so với những nam giới G/A hoặc G/G.

• Lipoprotein lipase( LPL):

Khi nghiên cứu về những thay đổi của lipid máu sau ăn, gen LPL được quan tâm khá “chu đáo”. Trong số các nghiên cứu về bệnh lý mức phân tử phải kể đến nghiên cứu của Talmud về sự tương tác giữa các biến thể chức năng liên quan đến đa hình thái của yếu tố kiểm soát gen LPL-93T/G và sự thay thế D9N của LPL. Những người mang haplotyp từ biến thế hiếm gặp LPL-93G và biến thể thường gặp LPL9N, thường có mức triglycerid huyết tương sau ăn cao hơn so với những người mang các haplotyp khác. Hai nghiên cứu khác cũng phát hiện thấy những người mang biến thể phần còn lại của LPL là A291S có mức triglycerid huyết tương cao hơn có ý nghĩa so với những đối tượng khác. Gần đây người ta còn tìm hiểu về sự kết hợp của các đa hình thái của LPL HindlII (H1/H2) và Serine447-Stop (S447X) đối với lipid máu sau ăn. Kết quả là, những người mang allel Hl (các kiểu gen H1S447 và H1X447) thể hiện đáp ứng lipid máu sau ăn thấp hơn những đối tượng có kiêu gen H2S447. Những thay đổi trong chuyển hóa lipoprotein sau ăn có thể liên quan đến nguy cơ thấp hơn bệnh mạch vành ở những đối tượng kết hợp kiểu gen H1X477.

• Lipase gan:

Lipase gan đã được chứng minh có liên quan đến khả năng đào thải các lipoprotein tàn dư. Jansen và cs thấy đa hình thái -514C/T dường như không tác động đến triglycerid máu toàn phần sau ăn nhưng có tác động đến khả năng giữ lại một phần dưới hình thái của lipoprotein đặc hiệu; ví dụ như các hạt LpCIILB- các hạt này có thể xem như các lipoprotein tàn dư. Trong một nghiên cứu mới đây người ta thấy, những

đối tượng đồng hợp tử về allel T có đáp ứng sau ăn thấp hơn của các hạt lipoprotein giàu triglycerid, tuy các đối tượng này có giảm cả mức triglycerid toàn phần và triglycerid của các lipoprotein giàu triglycerid kích thước nhỏ và lớn.

• Protein chuyển triglycerid microsom:

Protein chuyển triglycerid microsom đóng vai trò quan trọng trong quá trình tạo thành VLDL ở gan và các chylomicron ở ruột. Nghiên cứu ở những người đồng hợp tử mang biến thể hiếm MTP-493T, thường có kết hợp với hoạt tính sao mã cao hơn của gen này in vitro, đã cho thấy có hiện tượng tích tụ tăng lên rõ rệt của các lipoprotein B-48 kích thước nhỏ trong trạng thái sau ăn.

• Thụ thể thu dọn (scavenger receptor):

Thụ thể thu dọn lớp B týp I có vai trò trung gian trong quá trình hấp thụ cholesterol, được lấy từ thức ăn ở ruột. Từ thực tế này, có thể thể suy ra rằng nó cũng có vai trò trong các đáp ứng sau ăn. Sự có mặt của 2 allel ở đa hình thái của thụ thể thu dọn lớp B týp I trên exon 1 thường nhận thấy với quá trình thanh thải nhanh hơn của các lipoprotein giàu triglycerid kích thước nhỏ. Hình như có hên quan đến sự thu nhận nhanh hơn ở gan.

• Các gen khác liên quan đến chuyển hóa lipoprotein:

Nhóm các chất vận chuyển gắn ATP được điều hoà bởi lipid (ATP- binding cassette, ABCA) mới được nhận diện gần đây có vai trò quan trọng trong duy trì sự hằng định nội môi của tổng lipid toàn cơ thế. Để tìm hiểu ảnh hưởng của điều hoà giảm ABCAl đối với lipid máu sau ăn, người ta đã cho động vật thực nghiệm ăn dầu ôliu chứa trioleate đánh dấu phóng xạ. Kết quả là, nếu làm phá huỷ ABCAl ở gan bằng can thiệp vào RNA sẽ làm giảm lượng chylomicron sau ăn và tăng lượng apolipoprotein B và E kết hợp với chylomicron.

CD36 có vai trò trung gian cho chất chuyển acid béo qua các màng bào tương của các tế bào cơ và mỡ. Drover và cs đã nghiên cứu chức năng này trong điều kiện bài tiết lipoprotein ở chuột bình thường và chuột không có CD36, trong quá trình đáp ứng với điều kiện ăn chất béo kéo dài. Kết quả là ở những con chuột thiếu CD36 sẽ dẫn đến hậu quả tăng triglycerid máu ở cả trong trạng thái đói và sau ăn. Thú vị hơn, mức triglycerid huyết tương tăng lên được quan sát thấy ở chuột cd36 -/- không phải do tăng sản xuất triglycerid của VLDL ở gan hoặc tăng hấp thụ lipid ở ruột, mà bởi giảm thuỷ phân các lipoprotein giàu triglycerid qua trung gian LPL do ức chế sản phẩm LPL bởi acid béo tự do.

Thụ thể VLDL, thụ thể LDL và protein liên quan đến thụ thể LDL là các thụ thể nội bào chính để nhận diện apolipoprotein E, tham gia vào thanh thải các lipoprotein giàu triglycerid từ huyết tương. Những con chuột thiếu 3 thụ thể này đều giảm mạnh khả năng thanh thải triglycerid sau ăn – điển hình là ở những con chuột thiếu thụ thể VLDL (VLDLR-/-).

Bằng chứng thực nghiệm đã ủng hộ giả thuyết về sự kết hợp giữa lipid máu sau ăn và xơ vữa động mạch được rút ra từ các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, trên tất cả các phương diện tác động trực tiếp và gián tiếp của các lipoprotein giàu triglycerid- trên các mô hình động vật và tế bào nuôi cấy. Đáp ứng lipid sau ăn là một quá trình rất phức tạp bao gồm nhiều biến hên quan đến tổn thương đa hình thái ở nhiều gen. Qúa trình này còn có thể bị tác động bởi một số yếu tố môi trường khác -đặc biệt là chế độ ăn. Qua nhiều nghiên cứu có thể thấy các phản ứng quyết định đáp sau ăn là phức tạp. Qúa trình này đã và đang được nghiên cứu ở mức phân tử. Những kết quả nghiên cứu ban đầu đã gợi mở những hướng nghiên cứu mới. Tuy nhiên, những kiến thức hạn hẹp hiện tại về quá trình này đã gây ra không ít khó khăn trong khi đánh giá nguy cơ tim mạch liên quan với tình trạng chuyển hóa lipid máu sau ăn – mà hiện tại người ta đang tin rằng sẽ có vai trò quan trọng hơn là trong tình trạng đói. Câu hỏi được đặt ra cho những người thực hành lâm sàng là, nếu như chỉ số glucose máu lúc đói và sau ăn đã được tạm thời thống nhất, thì những chỉ số chuẩn này của lipid là bao nhiêu?