Việc thay đổi ARV là rất thường gặp. Việc đó xảy ra ở khoảng 50% bệnh nhân trong năm đầu điều trị (Mocroft 2001, Fätkenheuer 2001). Các lý do chính khiến phải thay đổi HAART là:
- Tác dụng phụ cấp
- Độc tính lâu dài (hoặc e ngại vấn đề này)
- Thất bại điều trị về virus
Thay đổi do tác dụng phụ cấp tính
Không phải mọi tác dụng phụ cấp đều khiến thay đổi hoặc dừng ngay HAART. Buồn nôn hoặc ỉa chảy nhẹ lúc đầu có thể được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ đường tiêu hóa xảy ra trong những tuần đầu thường không nguy hiểm, dễ xử trí (xem “Tác dụng phụ”), và thường tự cải thiện. Một số phản ứng dị ứng và các rối loạn thần kinh trung ương mức độ nhẹ do EFV cũng vậy. Tuy nhiên, một số tác dụng phụ (xem dưới) luôn dẫn tới phải ngừng hoặc thay đổi HAART ngay lập tức, vì chúng có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân.
| Các tác dụng phụ khiến phải thay đổi HAART
· Ỉa chảy nặng cho dù đã uống loperamide sau vài tuần (thường do nelfinavir, lopinavir, fosamprenavir) · Nôn nhiều cho dù đã uống metoclopramide, dẫn tới phải điều trị liên tục hoặc dẫn tới sút cân (thường do AZT, ddI) · Bệnh lý đa dây thần kinh (d4T, ddI, có thể cả 3TC – thường cải thiện rất chậm nên phải thay đổi sớm!) · Thiếu máu nặng (AZT) · Yếu cơ mức độ nặng và tiến triển (d4T!, ddI!) · Viêm tụy (ddI, ddI+TDF!, d4T+ddI+HU! Hiếm khi lopinavir/r) · Toan lactic (thường là d4T+ddI, có thể cả các NRTI khác) · Dị ứng nặng với biểu hiện niêm mạc, sốt (điển hình là abacavir, NNRTI, hiếm khi fosamprenavir) · Suy thận (tenofovir, indinavir) |
| · Sỏi thận (indinavir) · Độc tính gan với transaminase tăng trên 5 lần bình thường (nevirapine, tipranavir) · Vàng da (nevirapine, atazanavir, indinavir, tipranavir) · Viêm móng nặng tái diễn (indinavir, có thể cả 3TC) · Loạn thần (efavirenz, có thể cả AZT) |
Thay đổi thuốc do độc tính lâu dài
Trong những năm vừa qua, nhiều bác sỹ đã bắt đầu thay đổi các phác đồ đang thành công về mặt virus do các lo ngại về độc tính lâu dài tích lũy (đặc biệt là rối loạn phân bố mỡ và rối loạn mỡ máu). Đặc biệt là các phác đồ chứa PI và d4T đôi khi được thay bằng NNRTI và các NRTI khác. Các nghiên cứu quan trọng nhất được mô tả dưới đây.
Thay đổi PI
Thay đổi PI bằng NNRTI hoặc NRTI là an toàn về mặt virus nếu VL đang được ức chế tốt (xem bảng 7.1). Chiến lược này có vẻ hiệu quả với nồng độ lipid nhưng tác động lên tình trạng rối loạn phân bố mỡ yếu hơn. Nồng độ lipid có nhiều khả năng nhất được cải thiện sau khi chuyển sang abacavir, và ít khả năng nhất nếu chuyển sang EFV. Chất lượng cuộc sống được cải thiện đáng kể ở nhánh chuyển phác đồ trong phần lớn nghiên cứu, có lẽ là do giảm số viên thuốc. Chuyển từ PI sang abacavir có nguy cơ thất bại về virus, đặc biệt nếu có tiền sử điều trị NRTI từ trước. Các tác dụng phụ cũng cần được tính đến khi thay phác đồ: phát ban và độc tính gan do NVP, tác dụng phụ thần kinh trung ương do EFV. Cũng có nguy cơ phản ứng quá mẫn abacavir, lên tới 10% trong nghiên cứu TRIZAL (Katlama 2003). Tuy nhiên, một phân tích meta cho thấy chuyển sang phác đồ không có PI có thể khiến lượng CD4 tăng ít hơn (Owen 2004).
Cũng có thể không phải thay PI bằng một nhóm thuốc khác. Với rối loạn mỡ máu, có thể xem xét chuyển sang atazanavir (Wood 2004, Gatell 2006), mặc dù theo kinh nghiệm của chúng tôi, chuyển sang thuốc này không có tác dụng nhiều trên rối loạn phân bố mỡ.
| Bảng 7.1: Randomized studies on switching from PIs to other drugs Các nghiên cứu ngẫu nhiên về chuyển từ PI sang thuốc khác | ||||
| Nguồn | N | Tuần | Hiệu quả lên VL | Hiệu quả lên lipid (L) và rối loạn phân bố mỡ (LD) |
| PI → NVP | ||||
| Barreiro 2000 | 138 | 24 | Ưu thế | L không đổi, LD tốt hơn |
| Ruiz 2001 | 106 | 48 | n.s. | L tốt hơn, LD không đổi |
| Arranz-Caso 2005 | 160 | 48 | n.s. | L tốt hơn, LD tốt hơn |
| PI → EFV | ||||
| Becker 2001 | 346 | 48 | Ưu thế | L không đổi |
| Molina 2005 | 355 | 48 | Ưu thế | L/LD n.a., tác dụng phụ tương tự |
| PI → ABC | ||||
| Clumeck 2001 | 211 | 24 | Ưu thế | L tốt hơn, LD tốt hơn (về chủ quan) |
| Keiser 2005 | 104 | 28 | n.s. | L tốt hơn |
| Opravil 2002 | 163 | 84 | Kém hơn (xu hướng) | L tốt hơn, LD không đổi |
| Katlama 2003 | 209* | 48 | n.s. | L tốt hơn, LD tốt hơn |
| PI → EFV v NVP | ||||
| Negredo 2002 | 77 | 48 | n.s. | L chỉ tốt hơn khi điều trị NVP, LD không đổi |
| Calza 2005 | 130 | 48 | n.s. | L thực tế tồi hơn, nếu nhánh PI chứa thuốc giảm lipid |
| PI → EFV v NVP v ABC | ||||
| Martinez 2003 | 460 | 48 | Trend against ABC | L only tốt hơn on ABC. LD probably không đổi |
Mọi nghiên cứu (trừ Martinez 2003), đều chia ngẫu nhiên mở so sánh vớii việc tiếp tục PI. Mọi bệnh nhân đều đã điều trị PI một vài tháng với VL dưới ngưỡng phát hiện. VL = tải lượng virus ở nhánh chuyển phác đồ so với nhánh không chuyển. LD = rối loạn phân bố mỡ, L = lipids, n.a. = không có thông tin, n.s. = không rõ rệt.
* ở đây chỉ có 62% bệnh nhân đang uống PI, còn lại uống NNRTI hoặc 3 nuke.
Thay thế d4T
Dẫn chất thymidine d4T vốn có vai trò chính gây độc tính ty thể (xem chương tương ứng) và cũng thường được thay thế bằng các NRTI khác. Các nghiên cứu thay đổi d4T thường nhỏ hơn và – đôi khi PI cũng được thay cùng thời điểm (xem Bảng 7.2).
| Bảng 7.2: Các nghiên cứu ngẫu nhiên về chuyển từ d4T sang thuốc khác | ||||
| Nguồn | N | Chuyển | Tuần | Tác động của chuyển thuốc |
| Carr 2002 Martin 2004 | 106 | ABC thay cho d4T hoặc AZT | 104 | LA tốt hơn, lipd không thay đổi |
| John 2003 | 37 | AZT thay cho d4T và ABC thay cho PI | 48 | LA ở chi khá hơn chút ít, lipid và mỡ bụng không thay đổi |
| Moyle 2003 | 30 | ABC thay cho d4T hoặc PI/NNRTI, hoặc AZT+ABC thay cho d4T+PI | 48 | LA tốt hơn (khi thay d4T) Lipids tốt hơn (khi thay PI) |
| McComsey 2004* | 118 | AZT hoặc ABC thay cho d4T | 48 | LA tốt hơn, lactate tốt hơn |
| Milinkovic 2005 | 56 | TDF hoặc giảm d4T- xuống 30 mg | 24 | LA, lipids tốt hơn (TDF tác dụng tốt hơn so với giảm liều d4T) |
| Moyle 2006 | 105 | TDF hoặc ABC thay cho d4T hoặc AZT | 48 | LA tốt hơn, lipids tốt hơn khi uống TDF |
| Murphy 2006 | 101 | ABC hoặc không NRTI thay cho d4T hoặc AZT | 48 | LA tốt hơn |
Không nghiên cứu nào cho thấy có sự khác biệt về thất bại virus học. LA = teo mỡ. Trong McComsey 2004 và Moyle 2005: chỉ nghiên cứu các bệnh nhân có teo mỡ.
- Nghiên cứu này không chia ngẫu nhiên.
Mặc dù có những điểm không đồng nhất, phần lớn các nghiên cứu đều cho thấy teo mỡ được cải thiện đáng kể nếu d4T được thay bằng abacavir. Đặc biệt, mỡ dưới da ở chi tăng lên cho dù ban đầu các tiến bộ đó không nhận biết được trên lâm sàng mà chỉ qua DEXA scan (Martin 2004). Các nghiên cứu mô học cho thấy tỷ lệ tăng apoptosis của tế bào mỡ đã được bình thường hóa khi thay d4T (Cherry 2005, McComsey 2005).
Dựa trên những dữ kiện đang có, d4T nên được thay bằng một NRTI khác. Tuy nhiên với abacavir, phản ứng quá mẫn (HSR) vẫn là một vấn đề, nó xảy ra ở 10% bệnh nhân trong nghiên cứu Mitox (Carr 2002). Cũng cần lưu ý rằng không thể chắc chắn được về khả năng ức chế virus khi chuyển phác đồ mới. Cần lưu ý đặc biệt khi tiền sử điều trị kéo dài. Bảng 7.3 là một ví dụ về những điều có thể xảy ra khi thay phác đồ. Ca này cho thấy việc thay đổi phác đồ phải được tiến hành rất cẩn thận nếu có tiền sử điều trị hai thuốc trong quá khứ.
Bảng 7.3: Ví dụ về những gì có thể xảy ra khi thay đổi thuốc. (n.k. = không rõ)
| Ngày | (HA)ART | CD4 | VL |
| 1996-98 | AZT+ddC | n.k. | n.k. |
| Since 1998 | AZT+3TC+NFV (luôn dưới ngưỡng phát hiện) | n.k. | n.k. |
| Nov. 2002 | Teo mỡ rõ. Quyết định chuyển phác đồ | 688 | < 50 |
| Feb. 2003 | ABC+3TC+NFV | 788 | < 50 |
| Apr. 2003 | ABC+TDF+NVP (= phác đồ có chủ đích, xem ghi chú) | 871 | < 50 |
| May 2003 | Phát ban nặng, ALT/AST > 500 U/l | n.k. | < 50 |
| Jun. 2003 | ABC+TDF+3TC | ||
| Aug. 2003 | Kháng: M41L+D67N+M184V+L210W+T215Y | 679 | 37,400 |
| Sep. 2003 | AZT+3TC+NFV | n.k. | 59,100 |
| Oct. 2004 | 743 | < 50 |
Ghi chú: do lo ngại rối loạn phân bố mỡ, phác đồ ABC+TDF+NVP được dự kiến vào 2/2003, nhưng do khả năng dị ứng với cả ABC và NVP, HAART đã được thay đổi theo 2 bước. Phát ban và độc gan thực sự đã xảy ra với NVP vào 4/2003, do đó NVP đã được thay bằng 3TC – phác đồ 3 nuke! Kháng thuốc đã được phát hiện và gần như là do áp lực của phác đồ AZT+ddC trước đây, nhưng được ức chế tốt bằng PI. Điều đáng ngạc nhiên là đáp ứng tốt sau khi dùng lại 1 phác đồ cũ.
Chuyển sang tenofovir
Các nghiên cứu trên bệnh nhân chưa từng điều trị cho thấy độc tính ty thể của TDF ít hơn so với d4T hoặc AZT. Trong nghiên cứu 903, TDF được dung nạp tốt hơn so với d4T (Gallant 2004, 2006). Chuyển sang TDF đã giảm được tác dụng phụ (Domingo 2004). Trong nghiên cứu 903, lipid được cải thiện ở bệnh nhân chuyển từ d4T sang TDF (Suleiman 2004). Trong một nghiên cứu hồi cứu, cả lipid và men gan đều được cải thiện (Schewe 2006). Ngay cả DNA ty thể vốn bị giảm do d4T cũng có vẻ được cải thiện (Ribera 2003).
Tuy nhiên mới chỉ có một vài nghiên cứu ngẫu nhiên được tiến hành đánh giá việc chuyển từ dẫn chất thymidine sang TDF. Một nghiên cứu trên 105 bệnh nhân có teo mỡ được thay dẫn chất thymidine bằng TDF hoặc ABC đã cho kết quả sau 48 tuần, những thay đổi lâm sàng ở 2 nhánh đều rõ như nhau, nhưng các thay đổi về lipid thì cải thiện tốt hơn ở nhánh TDF (Moyle 2006).
Tuy vậy, do các dữ kiện không khả quan về phác đồ 3 NRTI chứa TDF (xem phần tương ứng), nên tránh phối hợp đó (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Một ví dụ được thể hiện trong bảng 7.3.
Trong thực hành, các thay đổi thuốc thường xuyên xảy ra, không chỉ bó hẹp ở PI và d4T/AZT, đơn giản chỉ do các độc tính lâu dài. Các thay đổi đó (ví dụ ABC hay TDF thay cho ddI) dựa trên các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy một chuỗi các bước biến đổi gây độc tính ty thể (xem phần về độc tính ty thể). Ngoài ra, còn có nhiều các báo cáo về đơn giản hóa phác đồ trong đó các chiến lược đơn trị hoặc không nuke đã được sử dụng (xem dưới). Cho tới nay vẫn chưa có các bằng chứng rõ về lợi ích lâm sàng. Do vậy, hiện vẫn nên chờ kết quả của các nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành.
Chuyển sang phác đồ không NRTI
Một số nghiên cứu đã thử tránh dùng tất cả các NRTI. Các phác đồ không NRTI cũng đã được thử nghiệm ở bệnh nhân chưa từng điều trị (xem chương trước) và sau nghiên cứu ACTG 5142, phác đồ kiểu này có thể được áp dụng trong tương lai (Riddler 2006). Trong nghiên cứu ACTG 5142, phác đồ không NRTI cũng hiệu quả về mặt virus học và tốt đối với biểu hiện teo mỡ, nhưng tính dung nạp không hề cao hơn so với phác đồ truyền thống. Trên thực tế, rối loạn mỡ máu lại gặp nhiều hơn (Riddler 2006). Trong nghiên cứu lớn nhất cho tới nay ACTG 5116 (Fischl 2007) tiến hành trên 236 bệnh nhân đang được điều trị HAART hiệu quả, khi so sánh sự thay đổi phác đồ sang lopinavir/r + efavirenz với efavirenz + 2 NRTI thì thấy tỷ lệ bỏ trị tăng lên, do cả thất bại về virus cũng như tác dụng phụ. Kết quả của nghiên cứu này lại ngược với một số nghiên cứu khác (Bảng 7.4) cũng như kết quả phối hợp lopinavir/r+efavirenz cho bệnh nhân chưa từng điều trị (Riddler 2006). Cho tới nay, vẫn còn quá sớm để đưa ra khuyến cáo về chuyển đổi sang phác đồ không NRTI. Điều này cũng áp dụng cho phác đồ PI/r đơn trị.
| Bảng 7.4: Các nghiên cứu về chuyển sang phác đồ không NRTI với PI+NNRTI | ||||
| Nguồn | n | Chuyển sang | Tuần | Hiệu quả của chuyển phác đồ |
| Lopez-Corles 2003 | 42* | SQV/r + EFV | 48 | Đáp ứng virus tốt |
| Tebas 2005 (ACTG 5125) | 62 | LPV/r + EFV | 48 | Các rối loạn chuyển hoá khác nhau, teo mỡ được cải thiện |
| Negredo 2005 (NEKA) | 16* | LPV/r + NVP | 48 | Đáp ứng virus tốt, lipid và DNA ty thể có tiến bộ |
| Boyd 2005 (HIVNAT 009) | 26* | IDV/r + EFV | 48 | Đáp ứng virus tốt, nhưng có nhiều tác dụng phụ của IDV, teo mỡ có cải thiện chút ít |
| Fischl 2007 (ACTG 5116) | 118* | LPV/r + EFV | 110 | Xu hướng đáp ứng virus tốt, nhiều tác dụng phụ hơn |
| Murphy 2006 (ACTG 5110) | 101 | LPV/r + NVP | 48 | An toàn về virus, rối loạn phân bố mỡ cải thiện |
Thay đổi phác đồ do thất bại điều trị về virus
Mọi thay đổi điều trị do thất bại về virus cần một sự tinh tế nhất định và cả quyết đoán. Có rất nhiều khả năng mắc lỗi ở đây. Cần phải giải thích kỹ cho bệnh nhân về khi nào và tại sao phải thay đổi.
HAART cần được thay đổi nhanh chóng khi không đủ ức chế virus và/hoặc khi virus trong huyết tương tăng lên, bởi nếu không sẽ có nguy cơ xuất hiện các đột biến mới khiến các lựa chọn phác đồ cho tương lai bị loại bỏ. Phác đồ bậc 1 dùng AZT+3TC+indinavir là một ví dụ. Nếu phác đồ này đã thất bại mà vẫn dùng thì virus có thể mang các đột biến điển hình như 41L, 67N, 210W, 215F, 184V, 82T, 84V, 46L, 90M và các đột biến này sẽ loại toàn bộ các thuốc hiện hành trừ NNRTI và ddI (và T-20). Nếu thêm vào 1 NNRTI, thì có thể sẽ không còn lựa chọn nào nữa. Thậm chí các đột biến đơn lẻ cũng có thể gây ra vấn đề nghiêm trọng: K65R (thường xuất hiện do thất bại phác đồ 3 NRTI chứa TDF) làm mất hiệu lực của ABC, 3TC, FTC và có thể cả ddI.
Virus nhân bản khi nồng độ thuốc không đủ là điều kiện lý tưởng cho sự hình thành đột biến kháng thuốc.
Khi đã có bằng chứng rõ ràng về thất bại virus, cần phải hành động ngay – chờ càng lâu, càng khó xử lý! Không ức chế được virus nghĩa là VL trên ngưỡng phát hiện 50 bản sao/ml. Một số bác sỹ có thể chấp nhận giá trị tới 500 hoặc 1000 bản sao/ml. Ở những bệnh nhân tuân thủ tốt và còn nhiều lựa chọn thuốc để thay thế, chúng tôi cho rằng việc trì hoãn như vậy là không nên (trừ một vài ngoại lệ).
Hiện nay có một vài thử nghiệm đang tiến hành điều tra hai chiến lược chia ngẫu nhiên ở bệnh nhân đã thất bại một số phác đồ HAART: hoặc là thay đổi ngay lập tức, hoặc đợi đến khi VL đạt một mức nhất định (“chuyển sớm hoặc chuyển chậm”). Kết quả sơ bộ cho thấy ở những ca đó, có thể chờ một thời gian ngắn (Nasta 2006, Riddler 2006).
| Lý luận ủng hộ việc xử trí nhanh khi có thất bại về virus | Lý luận ủng hộ việc tạm chờ khi có thất bại về virus |
| Virus sẽ tranh thủ tạo ra đột biến mới nếu không xử trí ngay | Phác đồ mới luôn có nguy cơ gây độc tính khiến phải ngừng điều trị |
| Bảo tồn được thêm các lựa chọn điều trị | Khi VL thấp, đa số bệnh nhân đều ổn định về miễn dịch trong thời gian dài (ít nhất cũng ổn định về lâm sàng) |
| Đột biến càng ít thì thành công càng cao | Khả năng nhân bản thường giảm đi và duy trì như vậy khi vẫn điều trị |
| VL càng thấp lúc chuyển phác đồ, hiệu quả của phác đồ mới càng cao | Khi VL thấp, xét nghiệm kháng thuốc thường không thể thực hiện được; mặc dù đột biến là có, vẫn phải thay đổi phác đồ “mù” |
| Phác đồ mới thường không phức tạp hơn so với phác đồ hiện tại –đôi khi còn có thể đơn giản hóa (ngày 1 lần, bỏ d4T/ddI…) | Thường khó thuyết phục bệnh nhân thay đổi một phác đồ đang được dung nạp tốt |
Trong trường hợp thất bại điều trị về lâm sàng (AIDS) hoặc miễn dịch (CD4 giảm hoặc không tăng), mà VL vẫn dưới 50 bản sao/ml, việc thay đổi có giá trị đến đâu vẫn chưa rõ.
Một số phác đồ như TDF+ddI không tốt về mặt phục hồi miễn dịch; và cần thay đổi. Nếu chỉ thay đổi HAART đơn thuần thì khó có thể tiến bộ được.
Cần nhớ rằng trong trường hợp thất bại về virus, phải phân tích kỹ tình trạng bệnh nhân. Một số câu hỏi sau cần lưu ý:
Lý do gì gây ra VL tăng?
VL trên 50 bản sao/ml không có nghĩa đột biến kháng thuốc đã xuất hiện. Nó có thể chỉ nồng độ thuốc không đủ trong huyết tương (đo nồng độ nếu được!). Điều này có thể do: hấp thu kém, tương tác thuốc hoặc không đủ liều (ví dụ bệnh nhân quá nặng cân). Tuân thủ cũng rất quan trọng. Cần phải giải quyết những khó khăn có liên quan đến phác đồ đang uống: có phải số viên nhiều quá? Có phải những yêu cầu nghiêm ngặt về bữa ăn gây ra vấn đề? Liệu phác đồ ngày 1 lần có tốt hơn? Liệu có các căn nguyên khác như trầm cảm? Nguy cơ kháng thuốc do tuân thủ kém cần được nhắc lại. Nếu nồng độ thuốc trong huyết tương là đủ và VL vẫn ở mức phát hiện được (theo dõi các “blip” xảy ra trong vòng vài tuần), cần thay đổi phác đồ càng sớm càng tốt.
Yếu điểm của phác đồ hiện tại đến đâu?
Các phác đồ chứa NNRTI rất nhạy cảm với kháng thuốc, do kháng chéo có thể xuất hiện rất nhanh và kháng với cả nhóm thuốc. Việc thay đổi kịp thời là quan trọng hơn nhiều so với các nhóm thuốc khác. Chậm trễ một vài ngày hoặc vài tuần là quá nhiều. Kháng thuốc xuất hiện nhanh cũng là trường hợp của 3TC (và có thể cả FTC). Một phác đồ chứa PI mà không có NNRTI có thể cho thêm một chút thời gian, nhưng quan điểm thì vẫn vậy: VL lúc thay phác đồ càng cao thì khả năng thành công càng thấp. Không nên chờ quá lâu.
Bệnh nhân còn những lựa chọn nào và hậu quả của việc thay đổi phác đồ ra sao?
Còn càng nhiều lựa chọn còn lại, càng nên sử dụng sớm. Có thể dễ dàng tăng cường phác đồ (ví dụ thêm ABC và một NNRTI). Trong trường hợp đó, quyết định thay hay tăng cường phác đồ sẽ không quá khó.
Ngoài ra, cũng nên cân nhắc tiếp tục duy trì phác đồ ở bệnh nhân đang điều trị 3 NRTI thậm chí khi virus không được ức chế hoàn toàn. Thường thì VL không vượt quá giá trị ban đầu, và CD4 vẫn duy trì hoặc có khi còn tăng. Một số chuyên gia khuyên chờ đợi trong trường hợp này. Kháng các NRTI có thể dự tính trước, và do đó NNRTI và PI có thể được bảo tồn từ đầu. Ngay cả khi có nhiều đột biến, vẫn có thể chờ một thời gian (xem trên)
Trong mọi trường hợp cần phải làm rõ liệu bệnh nhân có thể phù hợp với việc tăng cường phác đồ. Một bệnh nhân đang uống phác đồ 3 nhóm thuốc cũng như đã có tiền sử uống nhiều thuốc khác thường không có nhiều lựa chọn còn lại. Các lựa chọn đó còn bị hạn chế hơn nữa bởi các tác dụng phụ. Khi đó, không thể đặt ra mục tiêu ức chế VL dưới ngưỡng phát hiện nữa (xem chương “Phác đồ cứu cánh”).