Từ trước đến nay, việc điều trị loét đường tiêu hoá thường tập trung trên vấn đề kìm hãm tác nhân gây bệnh trong khi cơ chế bệnh sinh của bệnh loét dạ dày là sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công và yếu tố bảo vệ. Những tác nhân ức chế này không những ức chế sự giải phóng axit dạ dày mà còn ức chế cả sự tiết chất nhầy, dẫn đến sự suy sụp chức năng màng nhầy và năng lực bảo vệ tổng quát của dạ dày. Bệnh dễ diễn tiến kéo dài và nguy cơ tái phát cao.
Dimexen (teprenone 50mg) được phát minh trên quan niệm điều trị mới: tăng cường chức năng bảo vệ tự nhiên của dạ dày.
I. Dược lý học:
1. Tên hoá học:
3:2(5E:5Z) geometrical mixture(hỗn hợp hình học) của (9E, 13E) –6,10,14,18 – tetramethyl –5-9,13,17 – nonadecatetraen-2-one
Công thức phân tử: C23H38O Trọng lượng phân tử: 330.55
2. Đặc tính:
Teprenone là đồng phân của Terpene, một chất hữu cơ tự nhiên được tìm thấy trong dầu, nhựa cây và thực vật. Chúng đã được biết từ lâu về khả năng giúp hồi phục mô. Teprenone kích thích sự sinh tổng hợp của các glycoprotein trọng lượng phân tử cao & phospholipids, thành phần chính của màng nhầy dạ dày. Teprenone cũng tăng nồng độ Bicarbonate trong màng nhầy dạ dày. Hơn nữa nó ngăn ngừa và hồi phục khả năng tăng sinh của tế bào nhầy bị suy giảm gây ra do tổn thương màng nhầy dạ dày. Teprenonecó những hiệu quả tuyệt vời trong những trường hợp viêm dạ dày cấp, cơn kịch phát cấp của viêm dạ dày mạn và loét dạ dày.
3. Dược lý học
Hiệu quả chống loét và cải thiện tổn thương màng nhầy dạ dày ở động vật, Teprenone đã cho thấy có hiệu quả kháng loét mạnh chống lại nhiều loại loét thực nghiệm (gây ra bởi stress gây lạnh, Indomethacine, Aspirin, Reserpine, acid Acetic và đốt điện) và cải thiện rõ rệt những tổn thương màng nhầy dạ dày thực nghiệm (gây ra do HCl + Aspirin, Ethanol và phóng xạ). Thuốc có những hiệu quả hữu ích này nhưng không ảnh hưởng đến chức năng sinh lý bình thường của dạ dày như khả năng tiết dịch vị và nhu động dạ dày.
Kích thích sinh tổng hợp glycoprotein trọng lượng phân tử cao và phospholidids: Teprenone có khả năng bảo vệ dạ dày chống lại sự giảm glycoprotein trong niêm dịch cũng như bảo vệ dạ dày chống lại những thương tổn loét gây ra do Aspirrin ở dạ dày trên thực nghiệm.
Teprenone còn thúc đẩy đáng kể sự tăng sinh của niêm mạc dạ dày bị khiếm khuyết trong suốt quá trình làm lành ổ loét, gây ra bởi acid Acetic ở trên thực nghiệm. Người ta đã báo cáo rằng có một sự giảm đáng kể lượng glycoprotein trọng lượng phân tử cao và sự tăng lượng glycoprotein trọng lượng phân tử thấp trong niêm mạc dạ dày trong suốt quá trình phục hồi ở đối tượng loét dạ dày mạn tính. Nó không chỉ xảy ra ở phần dạ dày bị loét mà còn cả phần không bị loét với giả thuyết là glycoprotein bị mất đi đặc tính tạo dính và tạo keo (đặc tính polymer) của một glyprotein tự nhiên. Điều này có thể là hậu quả của việc làm suy yếu hệ thống bảo vệ niêm mạc dạ dày chống lại HCl & pepsin
Duy trì sự ổn định nội môi của tế bào sinh sản trong màng nhầy dạ dày:
Teprenone hồi phục sự suy giảm khả năng tăng sinh gây ra do hydrocortisone của tế bào sinh sản của màng nhầy dạ dày và duy trì sự ổn định nội môi của tế bào nhầy. Do vậy Teprenone kích thích sự làm lành tổn thương của màng nhầy dạ dày.
Tăng cường sinh tổng hợp prostaglandins trong màng nhầy dạ dày:
Người ta đã chứng minhtrên thực ngiệm ở chuột rằng Teprenone tăng cường sinh tổng hợp prostaglandin (PGE2 & I2) ở màng nhầy dạ dày của môn vị và thân dạ dày.
Cải thiện dòng máu nuôi dưỡng màng nhầy dạ dày
Teprenone cải thiện sự giảm lưu lượng máu đến màng nhầy dạ dày gây ra do choáng xuất huyết hoặc stress.
II. Dược động học:
Trên người:
Trên 12 người tình nguyện khoẻ mạnh, Teprenone đã được cho uống sau bữa ăn 150mg (3 viên)
Nồng độ trong máu: đỉnh nồng độ huyết tương (max) là 1669mg/ml của Tepronone đạt được sau 5 giờ. Tuy nhiên nồng độ huyết tương lại đạt một đỉnh khác 675mg/ml sau 10 giờ. Biểu đồ 2 pha như vậy có thể quy cho sự thay đổi theo thời gian yêu cầu để đạt Cmax.
2. Nghiên cứu cận lâm sàng về sự phân phối và đào thải của thuốc:
Trong vòng 24 giờ sau liều uống 125mg/kg thể trọng teprenone gắn C14(14C- labelled teprenone) ở chuột SD-strain, khoảng 27% liều uống này được hấp thục qua hệ bạch huyết và khoảng 84,8% của số lượng này ở dạng không đổi. Nồng độ hoạt tính phóng xạ ở gan, đường tiêu hoá (dạng teprenone không đổi trong chất nhầy), tuyến tượng thận, thận và tuyến tuỵ được tìm thấy cao hơn ở trong máu.
Bài tiết trong nước tiểu và phân, tương ứng là 22,7% và 29,3% của liều sau 4 ngày điều trị. Sự bài tiết qua khí thở ra đạt tới 27,7% liều dùng sau 3 ngày điều trị
III. Độc tính:
Độc tính cấp (Liều LD50(mg/kg)):
| Động vật | Giới | P.O | IM | S.C | IP |
| Chuột (IRC) | Đực Cái | >15000>15000 | >5000>5000 | >10000>10000 | 37503750 |
| Chuột lớn | Đực | >15000 | >5000 | >10000 | >5000 |
| SD-strain | Cái | >15000 | >5000 | >10000 | 5000- |
| 3500 | |||||
| Chó | Đực | >1000 | >5000 | >10000 | – |
| (Beagles) | Cái | >1000 | >5000 | >10000 | – |
2. Độc tính bán cấp:
ở chuột chủng SD (SD-strain) được cho bằng đường uống với liều 62,5; 250; 1000 và 4000mg/kg/ngày trong 13 tuần liên tục. Gan và thận bị ảnh hưởng nhẹ ở liều 250 nhưng chúng hồi phục sau khi ngưng điều trị. ở chó Beagle, ở liều 62,5; 250 hoặc 1000mg/kg/ngày không gây ra hiệu quả mô- bệnh học nào liên quan đến thuốc. Tuy nhiên, buồn nôn, chứng lông nhờn, và gan lớn được quan sát thấy
3. Độc tính mạn:
ở chuột chủng SD (SD-strain) người ta cho uống teprenone với liều 31,3; 62,5; 250 & 1000mg/kg/ngày trong 52 tuần liên tục. Sự tổn thương gan nhẹ được thấy ở liều 250mg/kg/ngày.
ở chó Beagle, dùng liều uống 10,100,1000mg/kg/ngày trong 52 tuần liên tục không một bất thường nào được tìm thấy ở liều < 100mg/kg/ngày, nhưng ở nhóm dùng 1000mg/kg/ngày sự tăng hoạt tính enzyme chuyển hoá thuốc ở gan được quan sát thấy. Không thấy sự thay đổi (thực thể) liên quan đến thuốc.
IV. Nghiên cứu trên hệ sinh sản:
Giai đoạn sớm của thai nghén:
ở chuột SD-strain được dùng bằng đường uống ở liều 100-1000mg/kg/ngày trước và trong giai đoạn sớm của thai nghén, không tác dụng phụ nào được ghi nhận tương ứng với khả năng sinh sản hay sự phát triển của phôi thai.
2. Trong giai đoạn hình thành cơ quan của thai
Teprenone bằng đường uống không ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nghén ở chuột SD-strain ở liều 100-4000mg/kg/ngày và cả ở thỏ JW-NIBS-strain ở liều 100- 2000mg/kg/ngày trong giai đoạn hình thành cơ quan. Trong một nghiên cứu sau khi sinh ở chuột được dùng 500mg/kg/ngày Teprenone hoặc cao hơn, sự thay đổi mô học được ghi nhận ở tuyến thượng thận nhưng sự phát triển chức năng sau sinh và giai đoạn sau bú mớm không ảnh hưởng
3. Trong giai đoạn chu sinh & thai kỳ cho bú
Liều uống 100-4000mg/kg/ngày của Tepretone được cho dùng ở chuột SD- strain trong thời kỳ chu sinh & thời kỳ cho bú không gây ảnh hưởng lên sự sinh nở hay thời kỳ săn sóc, sự phát triển chậm được ghi nhận ở chuột sơ sinh có mẹ nhận liều uống 500mg/kg/ngày hoặc cao hơn.
+ Chỉ định:
- Loét dạ dày
- Các rối loạn niêm mạc dạ dày (niêm mạc bị xói mòn, xuất huyết, đỏ phù nề) vào giai đoạn bộc phát cấp tính của viêm dạ dày cấp và mạn tính
+ Liều lượng:
- Liều thông thường ở người lớn; Uống 3 viên mỗi ngày, chia làm 3 lần sau mỗi bữa ăn
- Có thể điều chỉnh liều lượng thích hợp tuỳ theo tuổi và triệu chứng
+ Thận trọng:
- Tác dụng phụ:
Vài trường hợp có thể gặp nhưng rất hiếm như táo bón, cảm giác chướng bụng, tiêu chảy, khô miệng, buồn nôn
- Phụ nữ có thai và trẻ em:
Tính an toàn của Teprenone trên thai phụ và trẻ em vẫn chưa được công bố, chỉ nên dùng cho phụ nữ có thai hoặc nghi ngờ có thai nếu vấn đề điều trị phải được đặt trên mọi nguy cơ khác.