Đại cương về hệ thống miễn dịch thần kinh

ĐẠI CƯƠNG

Một số khái niệm cơ bản về miễn dịch

• Miễn dịch (immunity): là trạng thái đề kháng với bệnh tật, đặc biệt là các bệnh nhiễm trùng.
• Hệ thống miễn dịch: là tập hợp các tế bào, mô và các phân tử tham gia vào quá trình đề kháng chống nhiễm trùng.
• Đáp ứng miễn dịch: là phản ứng có sự phối hợp của các tế bào và phân tử thành phần của hệ thống miễn dịch.
• Miễn dịch học: là môn học nghiên cứu về hệ thống miễn dịch và các đáp ứng của hệ thống này trước các tác nhân gây bẹnh xâm nhập vào cơ thể. Chức năng sinh lý của hệ thống miên dịch là ngăn ngừa những nhiễm trùng mới và loại bỏ các nhiễm trùng đã xảy ra.

Có thể dễ dàng nhận ra tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch đối với sức khoẻ con người bằng cách theo dõi những người bị suy giảm miễn dịch. Những người này dễ mắc phải các loại nhiễm trùng nguy hiểm có thể đe dọa tính mạng (bảng 1.3); ngược lại, sử dụng vaccin để kích thích các đáp ứng miễn dịch chống lại các vi sinh vật là phương pháp hiệu quả nhất giúp cơ thể đề kháng chống lại các loại nhiễm trùng.

Từ khi đại dịch AIDS (acquired immuno – detticiency syndrome – hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) xuất hiện vào những năm 1980 (thế kỷ XX) lại càng cho chúng ta thấy rõ tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch trong việc bảo vệ cơ thể trước các loại nhiễm trùng.

Tuy nhiên, miễn dịch học không dừng lại ở chỗ chỉ nghiên cứu về các bệnh nhiễm trùng (bảng 1.3). Nhờ cỏ các nghiên cứu miễn dịch ghép chúng ta mới hiểu được đáp ứng miễn dịch còn là rào cản chủ yếu đối với sự thành công của khoa học ghép tạng, một phương pháp điều trị ngày càng được sử dụng rộng rãi để thay thế các cơ quan bị mất chức năng.

Nhờ kết quả của các nghiên cứu miễn dịch trong ung thư, người ta cũng đang cố gắng điều trị ung thư bằng cách kích thích các đáp ứng miễn dịch chống lại các tế bào ung thư trong nhiều loại bệnh lý ác tính ở người.

Ngoài ra, các đáp ứng miễn dịch bất thường cũng là nguyên nhân của nhiều loại bệnh lý có tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao là đối tượng nghiên cứu của miễn dịch bệnh lý.

Bảng 1.3. Tầm quan trọng của hệ thống miễn dịch

Các cơ chế đề kháng của cơ thể

Miễn dịch bẩm sinh (innate immunity): có vai trò bảo vệ cơ thể ngay lập tức (ngay khi mới sinh ra cũng như ngay khi nhiễm trùng mới xảy ra) để chống lại nhiễm trùng. Miễn dịch bẩm sinh còn được gọi là miễn dịch tự nhiên (natural immunity hay native immunity).

Các loại miễn dịch thích ứng

Có hai loại miễn dịch thích ứng là

Miễn dịch thích ứng (adaptive immunity): là trạng thái miễn dịch xuất hiện chậm hơn và tham gia vào bảo vệ cơ thể chống nhiễm trùng ở giai đoạn muộn hơn nhưng hiệu quả hơn. Miễn dịch thích ứng còn được gọi là miễn dịch đặc hiệu (specific immunity) hay miễn dịch thu được (aquired immunity).

+ Miễn dịch dịch thể (humoral immunity): được thực hiện bởi các tế bào và phân tử khác nhau để chống lại các vi sinh vật sống bên ngoài.

+ Miễn dịch qua trung gian tế bào (cell – mediated immunity) (gọi tắt là miễn dịch tế bào); là dạng đáp ứng đề kháng chống lại các vi sinh vật sống bên trong tế bào của túc chủ.

• Miễn dịch chủ động (active immunity): trạng thái miễn dịch ở một cơ thể nào đó được tạo ra sau khi bị nhiễm trùng hoặc dùng
• Miễn dịch thụ động (passive immunity): trạng thái miễn dịch có được nhờ chuyển các kháng thể hoặc các tế bào lympho từ một cơ thể khác đã có miễn dịch chủ động sang.

Định nghĩa hệ thống miễn dịch thần kinh

Hệ thống miễn dịch thần kinh là thống miễn dịch và những thành phần của hệ thần kinh điều hòa đáp ứng miễn dịch. Ngoài ra, hệ thống miễn dịch thần kinh còn bao gồm những hormon tín hiệu và cytokin tham gia làm tín hiệu giữa hệ thần kinh và miễn dịch.

NHỮNG VẤN ĐỀ CƠ BẢN VỀ MIỄN DỊCH THẦN KINH

Cơ chế bảo vệ não – tủy

Có rất nhiều thành phần tham gia vào cơ chế bảo vệ não – tủy như:

Tế bào hình sao

Các tế bào hình sao của hệ thần kinh trung ương có nguồn gốc từ lớp ngoại bì của tế bào mầm, chức năng duy trì cân bằng nội môi trong hệ thần kinh trung ương. Tế bào hình sao là một phần của hàng rào máu – não, sản xuất một loạt các yếu tố tăng trưởng và là trung gian tương tác giữa tế bào thần kinh với môi trường.

Tế bào lympho B

Đây là loại tế bào duy nhất có khả năng sản xuất các kháng thể và do đó nó là thành phần tế bào trung tâm của các phản ứng miễn dịch dịch thể. Tế bào lympho B hoặc tế bào B, phát triển trong tủy xương và tế bào B trưởng thành chủ yếu được tìm thấy trong các mô bạch huyết, trong tủy xương, và số lượng ít lưu thông trong tuần hoàn. Trong não, các tế bào lympho B được tìm thấy ở gian quanh mạch trong các phản ứng viêm và số lượng ít trong các mô.

Hàng rào máu – não (olood brain barrier: BBB)

Hàng rào máu – não thực chất là một cái “chắn sinh học” giữa máu và dịch não tuỷ, giữa dịch não tuỷ và mô não. Có những chất dễ dàng đi qua, lại có những chất không vượt qua được hàng rào máu – não. Điều này chứng tỏ hàng rào máu – não có tính thâm chọn lọc rất cao với mục đích bảo vệ và dinh dưỡng cho tế bào não, tế bào quan trọng vào bậc nhất của con người. Hàng rào máu – não là trung tâm chuẩn hóa của chức năng miễn dịch thần kinh trong hệ thần kinh trung ương.

Hàng rào máu não có hai chức năng chính: chức năng bảo vệ và chức năng điều hoà dinh dưỡng. Hàng rào máu não ngăn cản không cho các chất độc lạ từ máu vào mô thần kinh.

Dịch não tuỷ (CSF)

Dịch não tủy chứa trong các não thất, các bể chứa quanh não, các khoang dưới nhện. Các khoang được nối thông với nhau và có áp lực dịch não tuỷ hằng định. Ngoài ra dịch não tuỷ còn được sản xuất từ màng ống nội tuỷ, màng nhện và một phần do tế bào não bài tiết qua các khoang quanh mạch đi vào trong não.

Tế bào não được máu nuôi trực tiếp, vì vậy, vai trò trao đổi chất dinh dưỡng của hệ thần kinh đối với dịch não tuỷ là thứ yếu. CSF có thể chứa các tế bào (ví dụ: như tế bào lympho, bạch cầu đơn nhân) và các protein bao gồm các cytokin hoặc chemokin. Dịch não tủy có tác dụng bảo vệ tổ chức thần kinh thông qua 2 cơ chế:

• Ngăn cản không cho các chất độc lọt vào tổ chức thần kinh.
• Đóng vai trò như một hệ thống đệm để bảo vệ não và tùy khỏi bị tổn thương mỗi khi bị chấn thương.

Đám rối màng mạch

Đây là nơi sản xuất dịch não tủy, nó bao phủ toàn bộ mặt ngoài và lách sâu vào các khe của bán cầu đại não, dày lên ở quanh các não thất.

Cytokin

Là các polipeptid được sản xuất khi có kích thích của vi sinh vật hay các kháng nguyên khác, các protein này hoạt động với vai trò là các chất trung gian điều hòa các phản ứng miễn dịch và viêm. Cytokin khác với các hormon kinh điển vì chúng được sản xuất bởi nhiều loại tổ chức khác nhau chứ không phải bời các tuyến biệt hóa nào. Cytokin tham gia vào rất nhiều quá trình sinh học trong cơ thể như tạo phôi, sinh sản, tạo máu, đáp ứng miễn dịch, viêm. Tuy nhiên, các phân tử này cũng đóng vai trò khá quan trọng trong các bệnh lý như: bệnh tự miễn, nhiễm trùng huyết, ung thư, các bệnh lý viêm mạn tính (viêm đại tràng mạn, bệnh Crohn, viêm đa khớp dạng thấp, bệnh vẩy nến…), viêm gan virus, nhiễm HIV.

Tế bào vi đệm (microglia)

Tế bào vi đệm là đại thực bào cư trú trong vòng các sợi trục thần kinh và đại diện cho các tế bào miễn dịch đối phó với tổn thương mô, loại bỏ các mảnh vỡ tế bào và các tác nhân lây nhiễm. Tế bào vi đệm là thành phần tế bào trung tâm của hệ thống miễn dịch bẩm sinh ở hệ thần kinh trung ương, chiếm 10 – 20% tổng số tế bào thần kinh đệm trong não.

T lymphocyt

Lymphocyt là loại tế bào trung gian phản ứng miễn dịch trong hệ thống miễn dịch thích ứng. T lympho trưởng thành trong tuyến ức, lưu thông trong máu, cư trú trong mô bạch huyết. Trong hệ thần kinh trung ương, các tế bào lympho T đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng miễn dịch trong các nhiễm trùng (ví dụ như viêm não và viêm màng não), bệnh tự miễn dịch (ví dụ như xơ não tủy rải rác).

Các cấu trúc thần kinh tham gia hệ thống miễn dịch thần kinh

Vùng dưới đồi (hypothalamus)

Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất III và nằm chính giữa hệ thống viền (limbic). Vùng dưới đồi có đường liên hệ trực tiếp theo hai hướng:

Vùng dưới đồi là một tổ chức thần kinh có chức năng quan trọng, về mặt giải phẫu, nó liên quan chặt chẽ với các phần khác của hệ thần kinh và đặc biệt có mối liên hệ mật thiết với tuyến yên (một tuyến nội tiết rất quan trọng). Vì vậy, vùng dưới đồi đóng vai trò như một cầu nối trung gian giữạ 2 hệ thốn^ thần kinh và nội tiết để thống nhất chúng thành một hệ thống điều hòa chung đối với cơ thê. Các neuron của vùng dưới đồi ngoài chức năng dẫn truyền xung động thần kinh như các neuron của các cấu trúc thần kinh khác, còn có chức năng tổng hợp và bài tiết các hormon. Vùng dưới đồi có mối liên hệ mật thiết qua đường mạch mau và đường thần kinh với tuyến yên. Các hormon do vùng dưới đồi bài tiết sẽ theo những con đường này đến dự trữ hoặc tác động (kích thích hoặc ức chế) đến chức năng của tuyến yen.

Tuyến yên

• Tuyến yên là một tuyến tương đối nhỏ, nặng khoảng 0,5g ở người. Chúng gắn vào vùng dưới đồi (hypothalamus) ở đáy não bằng một cuống. Tuyến này có hai phần chính: thùy trước và thùy sau. Ngoài ra còn có một thùy trung gian.

Thùy sau tiết ra hai hormon: vasopressin và oxytocin.

Thùy trước tiết ra ít nhất 7 hormon:

Hormon tăng trưởng (GH = grovvth hormon).

Hormon kích thích vỏ thượng thận (ACTH = adrenocorticotropin).

Hormon kích thích tuyến giáp (TSH = thyroid – stimulating hormon).

Hormon kích thích tế bào hắc tố (MSH = melanocyte – stimulating hormon).

Hormon lutein (LH = luteinizing hormon).

Hormon kích thích bao noãn (FSH = follicle – stimulating hormon)

• Tất cả các hormon của tuyến yên đều là các peptid.

Chín hormon của tuyến yên có thể được chia thành hai nhóm chính, tùy thuộc vào tuyến hoặc mô mà chúng tác động.

+ Nhóm thứ nhất bao gồm các hormon ACTH, TSH, FSH, LH: tất cả đềụ là sản phẩm của thùy trước. Các hormon này tác động lên các tuyến nội tiết khác như tuyến giáp, tuyến thượng thận và tuyến sinh dục để điều phối chức năng của những tuyến này.

+ Nhóm thứ hai bao gồm GH, MSH, prolactin, oxytoxin và vasopressin: tác động trực tiếp trên các mô đích không phải là mô nội tiết.

Dây thần kinh số X

Dây thần kinh số X là một trong những dây thần kinh chính điều khiển hoạt động của tim, phổi, dạ dày, gan, tụy, thận và các cơ quan khác giúp cho các cơ quan này hoạt động chậm lại cho các cơ quan có thể thực hiện chức năng tốt hơn. Dây thần kinh số X bắt đầu từ cuống não, xuống sừng trước tủy sống rồi chia nhánh đến các cơ quan nội tạng.

Người ta đã phát hiện ra mối liên quan trực tiếp giữa hệ thần kinh và miễn dịch, phản xạ đặc hiệu được gọi là phản xạ kích thích. Nó cho thấy rằng khi thoát ra khỏi sự kích động, giảm các tín hiệu đến hệ thần kinh… phản xạ kích thích bên trong sẽ giảm.

Các tín hiệu và tương tác miễn dịch – thần kinh

Các tín hiệu

Các tín hiệu giữa hệ thần kinh và hệ miễn dịch bao gồm:

• Tín hiệu hormon: tín hiệu nội tiết giữa hệ thần kinh và hệ miễn dịch được cung cấp bởi

Corticosteroid là chất hóa học gồm các hormon steroid tự nhiên sản xuất ở vỏ thượng thận và các chất tương tự được tổng hợp trong phòng thí nghiệm. Corticosteroid được tham gia vào một loạt các quá trình sinh lý, bao gồm cả phản ứng stress, phản ứng miễn dịch, tình trạng viêm, quá trình chuyển hóa carbohydrat, dị hỏa protein, nồng độ các chất điện giải trong máu, hành vi.

+ Glucocorticoid (như cortisol): kiểm soát chất béo, carbohydrat và chuyển hóa protein, kháng viêm.

+ Mineralcorticoids (như aldosteron): kiểm soát các chất điện giải và nước, chủ yếu là bằng cách thúc đẩy lưu giữ natri trong thận.

• Tín hiệu cytokin giữa hệ thần kinh và hệ miễn dịch được cung cấp bởi opioid

+ Opioid là loại hóa chất hướng thần, tác dụng lên hệ thần kinh trung ương và ngoại biên bằng cách gắn vào các receptor chuyên biệt và cả ở ống tiêu hóa. Những receptor này làm trung gian quyết định tác dụng có lợi và tác dụng phụ của opioid.

+ Opioids là một trong những loại thuốc được thế giới sử dụng từ rất lâu, tác dụng hữu ích của cây thuốc phiện trong điều trị đã được ghi nhận từ trước. Tác dụng giảm đau của opioid là do giảm cảm nhận đau, giảm các đáp ứng phản xạ với đau, tăng ngưỡng chịu đựng với đau.

Các tương tác

• Trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (hypothalamic – pituitary – adrenal axis or HPA axis).

Thùy sau của tuyến yên xuất phát từ một phần của não phôi, duy trì mối liên hệ chặc chẽ và chịu sự kiểm soát của vùng dưới đồi, một phần của não có rất nhiều tế bào thần kinh tiết. Một chức năng của vùng dưới đồi là sản xuất ra các tiền chất (precursors) của oxytocin và vasopressin, những chất này sau đó được hoạt hóa trong thùy sau tuyến yên. Vùng dưới đồi cũng sản xuất ra nhiều chuỗi polypeptid ngắn gọi là các yếu tố kích thích tuyến yên (hypophysiotropic factor). Các yếu tố này là những hormon kích thích hoặc ức chế sự phóng thích các hormon của thùy trước tuyến yên. Chúng bao gồm TRH (TSH releasing hormone), GnRH (gonadotropin releasing hormon), CRH (corticotropic releasing hormon), somatostatin và PIF (prolactin release inhibiting factor).

Ngoài việc chịu ảnh hưởng của vùng dưới đồi, sự phóng thích hormone của thùy trước tuyến yên để kích thích một tuyến nội tiết khác (chẳng hạn như tuyến giáp) còn bị ức chế bởi sự tiết của tuyến đích khi chúng đạt đến một nồng độ nhất định trong dòng máu. Đây là một thí dụ kinh điển về mối liên hệ ngược âm tính sẽ được đề cập chi tiết ở phần sau. Những mối liên hệ khác nhau được tóm tắt trong hình 1.11.

Tuyến thượng thận là tuyến nội tiết nằm ngay trên thận, đóng vai trò quan trọng trong việc giải phóng các hormon đáp ứng với tình trạng stress thông qua tổng hợp corticosteroid (như cortisol), catecholamin (như là epinephrin) và norepinephrin, tuyến thượng thận cũng sản xuất ra androgen. Tuyến thượng thận ảnh hưởng đến chức năng của thận thông qua bài tiết aldosterone (là hormon liên quan đến việc cân bằng áp lực thẩm thấu trong huyết tương).

Cytokin điều hòa đáp ứng miễn dịch, kích hoạt thông qua hoạt hóa trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận (HPA).

– Vai trò của tế bào tự miễn T và vi đệm (microglia) trong quá trình sinh thần kinh (neurogenesis).

+ Tế bào vi đệm (microglia): là đại thực bào cư trú trong vòng các sợi trục thần kinh và đại diện cho các tế bào miễn dịch đối phó với tổn thương mô, loại bỏ các mảnh vỡ tế bào và các tác nhân lây nhiễm. Tế bào vi đệm là thành phần tế bào trung tâm của hệ thống miễn dịch bẩm sinh ở hệ thần kinh trung ương, chiếm 10 – 20% tổng số tế bào thần kinh đệm trong não.

+ T lymphocyt: loại tế bào trung gian phản ứng miễn dịch trong hệ thống miễn dịch thích ứng. T lympho trưởng thành trong tuỵến ức, lưu thông trong máu, cư trú tại mô bạch huyết. Trong hệ thần kinh trung ương, các tế bào lympho T đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng miễn dịch viêm trong các nhiễm trùng (ví dụ như viêm não và viêm màng não), bệnh tự miễn dịch (ví dụ như xơ não tủy rải rác).

Ngày càng có nhiều bằng chứng chứng tỏ tế bào tự miễn T có liên quan đến mô thần kinh đệm. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng trong thời gian đáp ứng miễn dịch thích ứng, tế bào tự miễn T và tế bào vi đệm rất quan trọng cho mô thần kinh ở người trưởng thành khỏe mạnh.

Các tế bào thần kinh đệm từ lâu đã được xem là đóng vai trò không mấy quan trọng như vai trò của các neuron. Chúng cung cấp cho các neuron các chất dinh dưỡng, hướng dẫn các neuron và tiền neuron di chuyển trong suốt quá trình phát triển và thay thế tổ chức não bị tổn thương. Tuy vậy, bằng chứng mới đây gợi ý rằng các tế bào thần kinh đệm đóng vai trò phức tạp hơn vai trò giống như neuron. Chúng hợp nhất với với các neuron, điều chỉnh hoạt động các si – náp và xử lý các tín hiệu liên quan đến việc học tập và trí nhớ. Những kêt quả này có liên quan mật thiết với những người bị bệnh thoái hỏa hệ thân kinh. Thêm vào với hoạt hoá hệ thống thần kinh tổn thương và trong suốt quá trình thoái hoá neuron, tê bào thàn kinh đệm cũng thoái hoá trong nhiều bệnh thoái hoá thần kinh. Vì thế, mất tế bào thân kinh đệm cỏ thể góp phần làm suy giảm trí nhớ và khả năng học tập. Theo đó các khuynh hướng điêu trị đôi vợi các bệnh thoái hoá thần kinh ở người cần phục hồi chức năng của cả các neuron và các tê bào thần kinh đệm.

Tự miễn và các bệnh thần kinh

• Hệ thống miễn dịch của cơ thể bảo vệ cơ thể khỏi bệnh tật và nhiễm trùng.
• Bệnh tự miễn là bệnh xảy ra do rối loạn hoạt động của hệ thống miễn dịch tấn công nhầm và phá hủy mô cơ thể khỏe mạnh. Bệnh tự miễn dịch có thể ảnh hưởng đến nhiều bộ phận của cơ thể.
• Nguyên nhân gây bệnh chưa được biết đầy đủ và bệnh khác nhau liên quan với các tự kháng thể đặc hiệu khác nhau.
• Có 2 dạng bệnh tự miễn dịch:

+ Đặc hiệu cơ quan: viêm gan tự miễn, viêm tuyến giáp tự miễn…

+ Hệ thống: lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì…

• Các bệnh thần kinh – miễn dịch gồm:

+ Nhược cơ.

+ Xơ não tủy rải rác.

+ Xơ cột bên teo cơ.

+ Loạn dưỡng cơ tiến triển…