Amprenavir (Agenerase™) là thuốc PI thứ 5 xâm nhập thị trường châu Âu vào tháng 6 năm 2000. Sau khi fosamprenavir được cấp phép (Telzir™, xem mục tiếp) thì amprenavir đã bị thay thế năm 2004 (Rodriguez 2004). Chỉ còn dạng huyền dịch và dạng viên 50mg cho trẻ em là vẫn còn sẵn có trên thị trường.
Atazanavir (Reyataz ™) là loại thuốc PI dùng ngày một lần đầu tiên được cấp phép năm 2004. Hiện nay nó chỉ được cấp phép sử dụng cho bệnh nhân đã từng điều trị ARV trước đó. Để mở rộng phạm vi cấp phép, thuốc đang được thử nghiệm so sánh với lopinavir ở bệnh nhân chưa từng điều trị ARV. Trong các nghiên cứu pha II, thuốc này dung nạp tốt hơn nelfinavir, trong khi độ mạnh kháng virus là tương đương (Murphy 2003, Sanne 2003).
Trong một nghiên cứu pha III, atazanavir đã chứng tỏ hiệu lực kháng vi rus tương đương với efavirenz (Squires 2004). Khi không được tăng cường, atazanavir hơi kém tác dụng so với lopinavir trên các bệnh nhân đã từng được điều trị ARV (Cohen 2005). Có vẻ điều này không xảy ra nếu ritonavir được dùng để tăng cường thêm, ít nhất khi không có nhiều đột biến kháng PI (Johnson 2006).
Đột biến gây kháng nguyên phát của thuốc này là đột biến I50L. Đột biến này không làm suy giảm độ nhạy của các thuốc PI khác, thậm chí có thể còn làm tăng chúng (Colonno 2003). Mặt khác, có rất nhiều các đột biến gây kháng chéo cũng như độ nhạy cảm của nhiều chủng virus kháng PI mức độ vừa cũng giảm (Schnell 2003).
Ngược lại với các PI khác, atazanavir không có hại với lipid (Sanne 2003, Squires 2004, Johnson 2006), và đây là một ưu thế nữa ngoài liều dùng ngày 1 lần. Các dữ liệu chứng tỏ có sự cải thiện về lipid ở những bệnh nhân đang dùng các PI khác được chuyển sang dùng atazanavir (Wood 2004, Gatell 2006). Nó cũng không gây kháng insulin (Noor 2004). Trái với những báo cáo trước đây, tăng cường atazanavir bằng ritonavir thực ra vẫn gây bất lợi cho lipid máu (Malan 2006). Việc tăng cường cho atazanavir bằng ritonavir được khuyến cáo khi phối hợp với NNRTI hay tenofovir do các thuốc này gây giảm nồng độ atazanavir (Le Tiec 2005). Các tương tác thuốc bất lợi đặc biệt xảy ra khi phối hợp với thuốc ức chế bơm proton (xem chương “tương tác thuốc”).
Có một vấn đề với atazanavir, đó là trên một nửa số bệnh nhân từng có tăng bilirubin, có thể tới độ 3-4 ở khoảng 1/3 số trường hợp (xảy ra thường xuyên hơn khi boosting). Một số bệnh nhân thậm chí còn tới mức hoàng đảm. Cơ chế của nó gần giống như cơ chế của hội chứng Gilbert (và do có sự tăng nồng độ khi dùng với indinavir nên không được kết hợp hai thuốc này); Có sự giảm kết hợp bilirubin tại gan. Gần đây một yếu tố di truyền đã được mô tả (Rotger 2005). Mặc dù tăng bilirubin máu được cho là vô hại và chỉ có một vài ca có bệnh lý gan nghiêm trọng đã được mô tả (Eholie 2004), vẫn cần theo dõi chức năng gan khi dùng atazanavir và nên ngừng điều trị thuốc này trong trường hợp vàng da hoặc tăng bilirrubin rõ rệt (5-6 lần ngưỡng trên của giá trị bình thường). Cho dù vậy, hiện nay atazanavir vẫn đang cạnh tranh với lopinavir để dành vị trí PI được kê đơn nhiều nhất.
Darunavir (Prezista, trước đây là TMC-114) là một PI được tạo ra bởi công ty Virco/Tibotec của Bỉ (đã được Johnson & Johnson mua lại). Do có hiệu lực rất tốt đối với các virus kháng PI (Koh 2003, King 2004), darunavir hiện nay là thuốc được chú ý nhiều nhất trong điều trị HIV. Hai nghiên cứu pha IIb, POWER 1 (USA) và 2 (châu Âu) đã đẩy nhanh quá trình cấp phép cho darunavir vào tháng 6/2006 ở Mỹ để dùng cho những bệnh nhân đã từng điều trị. Thuốc được cấp phép vào đầu 2007 ở châu Âu và chương trình tiếp cận mở rộng đang được thực hiện.
Nghiên cứu POWER thực hiện trên 600 bệnh nhân. Tiền sử điều trị rất phức tạp, với đủ 3 nhóm thuốc (trung vị 11 thuốc) và có nhiều đột biến kháng thuốc. Các liều darunavir khác nhau (có tăng cường bằng ritonavir) đã được so sánh với một PI khác (cũng được tăng cường ritonavir). Ở nhóm bệnh nhân dùng liều 600 mg (600/100 bid), tải lượng virus vẫn dưới mức 50 bản sao/ml ở 46% thậm chí sau 48 tuần (Lazzarin 2006) – tốt hơn rõ rệt so với nhóm chứng (10%), ở một nhóm bệnh nhân vốn trước đó còn rất ít lựa chọn điều trị và chưa thấy thành công. Nghiên cứu POWER 3, một nghiên cứu không ngẫu nhiên đánh giá tính dung nạp lâu dài ở 458 bệnh nhân đã từng điều trị nhiều thuốc, đã khẳng định điều này (Saag 2006).
Tất nhiên hiệu quả của darunavir không phải là không giới hạn. Đã có 11 đột biến kháng thuốc được xác định trong nghiên cứu POWER, chủ yếu là ở các vị trí 32, 47, 50 và 87 (DeMeyer 2006), chỉ cần từ 3 đột biến trở nên là đã làm giảm hiệu quả của darunavir.
Darunavir thường được dung nạp tốt và ỉa chảy thường nhẹ hơn so với các PI khác (Lazzarin 2006). Rối loạn mỡ máu và tăng men gan (vốn xảy ra với đối thủ cạnh tranh tipranavir) ít gặp. Tương tác với lopinavir làm giảm nồng độ darunavir và do đó nên tránh phối hợp này. Điều tương tự áp dụng với sildenafil và một số dạng estrogen.
Hiện nay có nhiều nghiên cứu đang tiến hành với darunavir. Sẽ rất thú vị nếu biết kết quả so sánh với lopinavir ở bệnh nhân chưa từng điều trị (C211, ARTEMIS) và bệnh nhân đã từng điều trị (C214). Darunavir cũng đang được thử nghiệm kết hợp với etravirine (nghiên cứu DUET) và thử nghiệm dùng đơn độc. Kết quả các nghiên cứu này có lẽ sẽ được công bố trong 2-3 năm tới.